專利名稱：2－羥甲基－3－取代苯基丙酸化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成以及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種2-羥甲基-3-取代苯基丙酸化合物的合成及其在化學(xué)合成中作為中間體的用途。
背景技術(shù)：
法西多曲(fasidotril)是alatrioprilat的口服前藥，由Bioprojet公司開發(fā)，2001年許可給Lilly公司，用于治療高血壓和充血性心力衰竭，其結(jié)構(gòu)如下式(3)所示 法西多曲為血管肽酶抑制劑(Vasopeptidase inhibitor，VPI)，它能同時(shí)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)和中性肽鏈內(nèi)切酶(neutral endopeptidase，NEP)的活性，研究表明ACE/NEP雙重抑制劑對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)和腎臟的作用比同時(shí)應(yīng)用NEP抑制劑和ACE抑制劑更強(qiáng)，在降壓方面優(yōu)于目前任何一種抗高血壓藥物；在治療心力衰竭方面，優(yōu)于卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)。
已有報(bào)道的法西多曲合成方法在操作上一般步驟較為煩瑣，并且所采用的原料以及催化劑等代價(jià)較高，使產(chǎn)品的成本相對(duì)升高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
2-羥甲基-3-取代苯基丙酸化合物及其光學(xué)異構(gòu)體是合成多種藥物的重要中間體。如2-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙酸可用于法西多曲(3)的合成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種可以應(yīng)用于法西多曲合成的新型取代苯基丙酸化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供該化合物作為中間體在法西多曲合成中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式(1)所示的化合物2-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙酸 本發(fā)明還提供上述式(1)所示的化合物2-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙酸的制備方法根據(jù)本發(fā)明，用(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸二乙酯(4)作為起始原料，經(jīng)堿水解、硼氫化物還原、酸化得到式(1)所示的2-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙酸。
其中堿可以選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鋇；M1＝H，Li，K，Na，Ba；M2＝K，Li，Na，Zn；M3＝Li，Al，Znn＝1，2，3，可用或不用M3Cln。
本發(fā)明還提供該化合物作為中間體在法西多曲合成中的應(yīng)用，該化合物可用于合成治療高血壓和充血性心力衰竭藥物法西多曲(3)。
根據(jù)本發(fā)明，從(R)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-羥基丙酸出發(fā)，可以經(jīng)雙鹵化、成酰胺、取代合成法西多曲 整條合成路線只需3步反應(yīng)，步驟較短，而且操作簡(jiǎn)便，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，所采用的原料及其他試劑均價(jià)廉易得，三廢較少，而且操作簡(jiǎn)單，收率較高，成本低，因此作為新化合物的1具有工業(yè)應(yīng)用的價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測(cè)定，溫度計(jì)未校正；Varian Inova型核磁共振儀(內(nèi)標(biāo)TMS，溶劑CDCl3)；Finnign-MAT212型質(zhì)譜儀；Polarimeter341型旋光儀。
實(shí)施例一500ml單口茄形瓶中加入26.5gα-(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸二乙酯和150ml無水乙醇。室溫?cái)嚢柘?，緩慢滴?50ml溶有13.2g氫氧化鉀的乙醇溶液，待滴加完畢后再反應(yīng)30小時(shí)。減壓蒸去溶劑，加入200ml乙二醇二甲醚攪拌10分鐘。
在配有溫度計(jì)和氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置的500ml四口反應(yīng)瓶中加入27.2g硼氫化鉀，150ml乙二醇二甲醚，室溫?cái)嚢?0分鐘再加入32.7g氯化鋅，待溫度降至室溫后再攪拌0.5小時(shí)。緩慢滴加α-(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸單乙酯的鉀鹽，0.5小時(shí)滴完后室溫?cái)嚢?0小時(shí)后停止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑后，緩慢倒入200ml冰水中，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH2，然后分別用200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相用200ml飽和食鹽水洗滌1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮至干，得無色油狀物，加入200ml異丙醚和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶，過濾、干燥得3-(3，4-亞甲二氧基)苯基-2-羥甲基丙酸12.2g(收率60.6％)。mp120-122℃圖譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(400MHz，CDCl3)7.25-6.64(3H，m)，5.92(2H，s)，5-4(2H，br)，3.81-3.7(2H，m)，3.0-2.95(1H，m)，2.84-2.78(2H，m)MS(EI)224(M+)實(shí)施例二500ml單口茄形瓶中加入84.5gα-(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸二乙酯和150ml無水乙醇。室溫?cái)嚢柘?，緩慢滴?00ml11.5g氫氧化鈉的乙醇溶液，待滴加完畢后再反應(yīng)30小時(shí)停止。減壓蒸去溶劑，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH2，200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相用200ml飽和食鹽水洗滌1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮至干，得到α-(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸單乙酯。
在配有溫度計(jì)和氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置的500ml四口反應(yīng)瓶中加入38.0g硼氫化鉀，150ml乙二醇二甲醚，室溫?cái)嚢?0分鐘再加入28.4g氯化鋰，待溫度降至室溫后再攪拌0.5小時(shí)。緩慢滴加α-(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸單乙酯，0.5小時(shí)滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)后停止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑后，緩慢倒入200ml冰水中，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH2，然后分別用200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相用200ml飽和食鹽水洗滌1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮至干，得無色油狀物，加入200ml異丙醚和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶，過濾、干燥得白色固體53.2g(收率85％)。
實(shí)施例三500ml單口茄形瓶中加入84.5gα-(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸二乙酯和150ml無水乙醇。室溫?cái)嚢柘?，緩慢滴?00ml11.5g氫氧化鈉的乙醇溶液，待滴加完畢后再反應(yīng)30小時(shí)停止。減壓蒸去溶劑，加入200ml乙二醇二甲醚攪拌10分鐘。
在配有溫度計(jì)和氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置的500ml四口反應(yīng)瓶中加入38.0g硼氫化鉀，150ml乙二醇二甲醚，室溫?cái)嚢?0分鐘再加入29.8g三氯化鋁，待溫度降至室溫后再攪拌0.5小時(shí)。緩慢滴加α-(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸單乙酯的鉀鹽，0.5小時(shí)滴完后室溫?cái)嚢?0小時(shí)后停止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑后，緩慢倒入200ml冰水中，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH2，然后分別用200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相用200ml飽和食鹽水洗滌1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮至干，得無色油狀物，加入200ml異丙醚和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶，過濾、干燥得白色固體49.2g(收率78.6％)。
實(shí)施例四干燥的500ml四口反應(yīng)瓶中加入2.72g(0.028mol)硼氫化鋅，350ml無水THF，室溫?cái)嚢柘戮徛渭?5g(0.095mol)α-(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸單乙酯，0.5小時(shí)滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)后停止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑后，緩慢倒入200ml冰水中，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH2，然后分別用200ml、100ml乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相用200ml飽和食鹽水洗滌1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮至干，得無色油狀物，加入80ml異丙醚和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶，過濾、干燥得白色固體18.5g(收率86.9％)。
實(shí)施例五將4.0g(17.9mmol)2-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙酸、2.16g(17.9mmol)(+)-α-苯乙胺加入100ml單口瓶中，加入50ml乙醇，回流10分鐘后自然冷卻至室溫，靜置2天，過濾得固體3.67g。再用30ml乙醇重結(jié)晶2次，得固體3.2g。
固體加入50ml水，攪拌下用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，用80ml乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，濃縮。用100ml石油醚攪拌結(jié)晶，得白色固體1.35g(收率33.8％)，mp90℃。[α]D20＝+29.4(c＝1，甲醇)實(shí)施例六制備(R)-2-氯甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯丙酰氯
25ml三口反應(yīng)瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-(3，4-亞甲二氧基)苯甲基-3-羥基丙酸，加入10ml二氯乙烷，攪拌溶解。冰浴冷卻至-10℃后加入2.8gPCl5，維持該溫度反應(yīng)30分鐘，升溫至60℃反應(yīng)20分鐘，TLC判斷反應(yīng)完全，溶液減壓蒸干，得無色油狀物2.2g。MS(EI)260(M+)實(shí)施例七制備N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亞甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯100ml三口瓶中加入33.6g(192.2mmol)L-丙氨酸苯甲酯和100ml丙酮、100ml水，冰浴冷卻至0℃后加入40.0g(290mmol)碳酸鉀，攪拌10分鐘，滴加50ml溶有25g(96.1mmol)(R)-2-氯甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯丙酰氯的丙酮溶液。反應(yīng)2小時(shí)后反應(yīng)完全，水洗2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，用200ml石油醚攪拌結(jié)晶，得固體34.0g(收率90.2％)，mp 106℃。
1HNMR2.74-2.9(2H，m)，2.63-2.69(1H，m)，3.51-3.75(2H，m)，6.58-6.69(3H，m)，5.89(1H，s)，6.01(1H，br)，4.5(1H，m)，1.4(3H，d)，5.15(2H，m)，7.31-7.38(5H，m)MS(EI)403(M+)[α]D23(c1，甲醇)＝+43.8°實(shí)施例八制備法西多曲50ml單口瓶中加入N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亞甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯500mg(1.2mmol)，30ml乙酸乙酯，1％Aliquat336，再加入170mg(1.5mmol)硫代乙酸鉀，室溫反應(yīng)10小時(shí)，TLC判斷反應(yīng)完全，蒸干溶劑，剩余物中加入30ml乙酸乙酯，水洗3次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用30ml乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結(jié)晶，得白色固體474mg(收率86.5％)，mp 104℃。
1HNMR2.31(3H，s)，3.06(2H，m)，2.52-2.56(1H，m)，2.73-2.9(2H，m)，6.58-6.68(3H，s)，7.25-7.38(5H，m)，4.5(1H，m)，5.88(2H，s)，5.9(1H，d)，4.5(1H，m)，1.3(3H，d)，5.13(2H，m)
MS(EI)443(M+)[α]D23(c1，甲醇)＝-51.8°以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
權(quán)利要求
1.如下式(1)所示結(jié)構(gòu)的化合物2-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙酸
2.權(quán)利要求1所述化合物2-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟a.以(3，4-亞甲二氧基)芐基丙二酸二乙酯作為起始原料，經(jīng)堿水解成如下式(2)所示結(jié)構(gòu)的化合物， 其中M1＝H，Li，K，Na，Ba，b.將式(2)所示的化合物用硼氫化物還原、酸化得到2-羥甲基-3-3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙酸(1)。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中步驟a中水解所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鋇。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中步驟b中所用的還原劑為硼氫化物或硼氫化物與路易士酸形成的復(fù)合物。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中路易士酸為L(zhǎng)iCl、ZnCl2、AlCl3。
7.權(quán)利要求1所述化合物2-羥甲基-3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙酸作為中間體在法西多曲合成中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供式(1)所示結(jié)構(gòu)的化合物2－羥甲基－3－(3，4－亞甲二氧基)苯基丙酸，本發(fā)明還提供該化合物的制備方法和該化合物作為中間體在法西多曲合成中的應(yīng)用。本發(fā)明中所采用的原料及其他試劑均價(jià)廉易得，三廢較少，而且操作簡(jiǎn)單，收率較高，成本低。
文檔編號(hào)C07D317/48GK1931853SQ20051002973
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者侯建, 趙惠清, 王國(guó)平, 何康永, 陳旭東 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院