專利名稱：2－三氟甲基－4，5－二氫苯并[d]1－氮雜－3－氧雜及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]1-氮雜-3-氧雜及其合成方法。
背景技術(shù)：
天然存在的七員雜環(huán)化合物比六員雜環(huán)和五員雜環(huán)要少得多，但它們大多數(shù)是具有強烈的生物活性和藥用價值的分子。有的已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，如止痛藥，消炎藥和抗腫瘤藥等[1]。在我國廣東產(chǎn)的三尖杉的莖和葉子分離得到的粗榧堿，三尖杉酯堿，乙酰基粗榧堿等生物堿中都含有苯并[d]二氫氮雜的結(jié)構(gòu)，它們具有很好的抗腫瘤藥效。1，4-苯并二氮雜主要用于醫(yī)治焦慮癥，如甲胺二氮(利眠寧)，苯甲二二氮(安定)都是苯并二氮雜的典型代表物。還有近年來新合成的2-氯-二苯并[b，f]二氫硫雜是治療精神病的藥物[3]，二苯并[b，e]二氫氧雜Doxepin是具有優(yōu)良的抗抑制劑藥物

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的化合物2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]1-氮雜-3-氧雜，該化合物具有潛在的生理活性。
本發(fā)明的目的之一在于提供該新化合物的合成方法。
為達到上述目的，本發(fā)明方法采用了如下的技術(shù)方案一種2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]1-氮雜-3-氧雜，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)式為 一種制備2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]1-氮雜-3-氧雜的方法，其特征在于，該方法的具體步驟如下以四氯化碳為溶劑，在反應(yīng)容器中加入三氟醋酸、三苯基膦、三乙胺，三種反應(yīng)物的摩爾比為1∶3-3.5∶3.5-4.5；首先先在冰浴中攪拌至完全溶解，然后移開冰浴，再加入鄰氨基苯乙醇，其用量為三氟醋酸的1-1.5倍，油浴慢慢加熱至回流，反應(yīng)時間為3-10個小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁熱濾掉固體，用10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液分兩次洗滌固體，濾液濃縮掉溶劑，經(jīng)柱層析，洗脫劑為體積比10∶1的石油醚和乙酸乙酯，硅膠200-300目，得到白色固體2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]-1-氮雜-3-氧雜卓；或者后處理過程采用重結(jié)晶方法，即反應(yīng)結(jié)束后，趁熱濾掉固體，用10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗滌固體，濾液濃縮掉溶劑，用二氯甲烷二次重結(jié)晶，得白色固體2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]-1-氮雜-3-氧雜。
本發(fā)明的新化合物2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]-1-氮雜-3-氧雜卓，其化學(xué)分子式為C10H8F3NO，分子量215.17，外觀白色固體；熔點(采用WRS-1B數(shù)字熔點儀)51-52℃；質(zhì)譜(采用HP5898-A質(zhì)譜儀，EI，70ev)m/e216(M++1，17)，215(M+，100)，146(42)，128(40)，118(53)，117(22)，91(52)，77(8)，65(17)紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片)υmax(cm-1)3023，2925，1693，1599，1485，1438，1254，1205，1141，1077，765以下核磁共振譜均采用Bruker AM-300核磁共振儀核磁共振氫譜(300MHz，CDCl3)δ3.27(t，J＝8.1Hz，2H)，δ4.29(t，J＝8.1Hz，2H)，δ7.1-7.3(m，3H)，δ8.21(d，J＝8.1Hz，1H)核磁共振氟譜(282MHz，CDCl3)δ-73.00(s)核磁共振碳譜(75.5MHz，CDCl3)δ154.8(q，2JC-F＝25Hz)，143.9，131.6，129.4，128.3，125.4，124.8，116.1(q，1JC-F＝280Hz)，45.7，29.3一般而言，化合物中引入的氟原子后，由于產(chǎn)生的偽擬效應(yīng)和代謝過程中的阻斷效應(yīng)，其物理、化學(xué)性質(zhì)和生理活性等都會有很大的變化。在很多藥物分子中引入氟原子或含氟基團后，其藥效往往會發(fā)生很多意想不到的變化，如含氟紫杉醇的抗癌活性比紫杉醇高出近千倍。
目前含氟七員雜環(huán)化合物還未見報道，本發(fā)明采用“一鍋煮”的方法首次合成的含氟七員雜環(huán)化合物2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]-1-氮雜-3-氧雜，應(yīng)該是一種具有潛在生理活性的化合物。
具體實施例方式
實例一在250毫升的三頸圓底燒瓶中，加入三苯基膦26.2克(100毫摩爾)，四氯化碳32毫升(333毫摩爾)，三氟醋酸2.6毫升(33毫摩爾)，三乙胺5.5毫升(120毫摩爾)，先在冰浴中攪拌十分鐘，然后移開冰浴，加入鄰氨基苯乙醇5.48克(40毫摩爾)，油浴慢慢加熱至60℃反應(yīng)開始引發(fā)，有固體生成，再升溫回流3個小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁熱濾掉固體，用10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液200毫升分兩次洗滌固體，濾液濃縮掉溶劑，柱層析(洗脫劑為體積比10∶1的石油醚和乙酸乙酯，得到白色固體2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]-1-氮雜-3-氧雜5.89克，產(chǎn)率83％。
實例二在1升的三頸圓底燒瓶中，加入三苯基膦262克(1摩爾)，四氯化碳320毫升(3.33摩爾)，三氟醋酸26毫升(0.33摩爾)，三乙胺138毫升(1摩爾)，先在冰浴中攪拌二十分鐘，然后移開冰浴，加入鄰氨基苯乙醇54.8克(0.4摩爾)，油浴慢慢加熱至60℃反應(yīng)開始引發(fā)，有固體生成，再升溫回流6個小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)結(jié)束后，趁熱濾掉固體，用10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液500毫升分數(shù)次洗滌固體，濾液濃縮掉溶劑。加入適量的二氯甲烷，加熱溶解，敞口放置結(jié)晶得粗品56.1克，產(chǎn)率79％，粗品再用適量的二氯甲烷，加熱溶解，敞口放置重結(jié)晶，得白色固體2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]-1-氮雜-3-氧雜53.2克，產(chǎn)率75％。
實例三在2.5升的三頸圓底燒瓶中，加入三苯基膦1.31公斤(5摩爾)，四氯化碳1.6升(16.56摩爾)，三氟醋酸130毫升(1.65摩爾)，三乙胺690毫升(5摩爾)，先在冰浴中攪拌三十分鐘，然后移開冰浴，加入鄰氨基苯乙醇274克(2摩爾)，油浴慢慢加熱至60℃反應(yīng)開始引發(fā)，有固體生成，再升溫回流10個小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)結(jié)束后，趁熱濾掉固體，用10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液2升分數(shù)次洗滌固體，濾液濃縮掉溶劑。加入適量的二氯甲烷，加熱溶解，敞口放置結(jié)晶得粗品273.2克，產(chǎn)率77％，粗品再用適量的二氯甲烷，加熱溶解，敞口放置重結(jié)晶，得白色固體2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]-1-氮雜-3-氧雜255.4克，產(chǎn)率72％。
權(quán)利要求
1.一種2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]1-氮雜-3-氧雜，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)式為
2.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]1-氮雜-3-氧雜的方法，其特征在于，該方法的具體步驟如下以四氯化碳為溶劑，在反應(yīng)容器中加入三氟醋酸、三苯基膦、三乙胺，三種反應(yīng)物的摩爾比為1∶3-3.5∶3.5-4.5；首先先在冰浴中攪拌至完全溶解，然后移開冰浴，再加入鄰氨基苯乙醇，其用量為三氟醋酸的1-1.5倍，油浴慢慢加熱至回流，反應(yīng)時間為3-10個小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁熱濾掉固體，用10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液分兩次洗滌固體，濾液濃縮掉溶劑，經(jīng)柱層析，洗脫劑為體積比10∶1的石油醚和乙酸乙酯，得到白色固體2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]-1-氮雜-3-氧雜；或者后處理過程采用重結(jié)晶方法，即反應(yīng)結(jié)束后，趁熱濾掉固體，用10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗滌固體，濾液濃縮掉溶劑，用二氯甲烷二次重結(jié)晶，得白色固體2-三氟甲基-4，5-二氫苯并[d]-1-氮雜-3-氧雜。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的化合物2－三氟甲基－4，5－二氫苯并[d]1－氮雜－3－氧雜及其合成方法。該化合物的結(jié)構(gòu)式如右該化合物的制備方法為以四氯化碳為溶劑，采用“一鍋煮”的方法，將反應(yīng)物三氟醋酸、三苯基膦、三乙胺，鄰氨基苯乙醇，加熱至回流，反應(yīng)時間為3－10個小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁熱濾掉固體，用10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液分兩次洗滌固體，濾液濃縮掉溶劑，經(jīng)柱層析，或重結(jié)晶方法進行后處理，即可得到白色固體2－三氟甲基－4，5－二氫苯并[d]－1－氮雜－3－氧雜。
文檔編號C07D267/06GK1740164SQ20051002959
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月13日
發(fā)明者郝健, 劉義平 申請人:上海大學(xué)