專利名稱：手性4－取代－2－惡唑烷酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉一種手性4-取代-2-惡唑烷酮制備方法。
背景技術(shù)：
自上世紀(jì)60年代沙利度胺(thalidomide)事件發(fā)生之后，關(guān)于藥物的手性及對(duì)手性藥物的研究引起世界各國的重視。傳統(tǒng)的消旋拆分技術(shù)已極大阻礙了手性藥物的研究和發(fā)展。
1964年，Mitsni首次使用手性輔劑獲得了不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)立體控制的結(jié)果，盡管立體選擇性還不高(僅為58％)，但引起了人們對(duì)手性輔劑研究熱潮，在八十年代出現(xiàn)了顯著改進(jìn)，當(dāng)時(shí)Evans和Madamune引入了一系列導(dǎo)致高立體選擇的手性輔劑，其中包括了4-取代-2-惡唑烷酮產(chǎn)品，誘導(dǎo)了高對(duì)映選擇性的醛醇縮合反應(yīng)，用于羰基化合物2位碳原子上不對(duì)稱烷化反應(yīng)。
4-取代-2-惡唑烷酮屬手性助劑，手性助劑是不對(duì)稱合成的新技術(shù)，均為對(duì)映體化合物，這些化合物通過共價(jià)鍵暫時(shí)與底物相連接，在以后所進(jìn)行的反應(yīng)過程中，這些手性助劑誘導(dǎo)出所希望的手性，最后再將這些手性助劑斷裂回收。
此類惡唑烷酮化合物，一般以手性氨基酸為起始原料，經(jīng)酯化、還原、光學(xué)和環(huán)合四步反應(yīng)而成。一般質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為含量97％，光學(xué)活性為99％以下。因而，現(xiàn)有方法不宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)一種降低成本，減少環(huán)境污染及提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率的方法。
本發(fā)明提供了一種4取代-2-惡唑烷酮制備方法，該方法為采用普通的金屬硼氫化物，如硼氫化鈉或硼氫化鉀，在有機(jī)酸或硼酸的存在下，使之為一種新的有效的手性還原劑，(如三氟乙酸、醋酸、硫酸、磷酸)即酸的硼烷酯與硼烷的混合還原劑，幾乎能定量還原羧基為三聚烷氧基氧化硼烷，而后在堿性條件下解聚而成醇，同時(shí)產(chǎn)生非線性立體化學(xué)效應(yīng)中的正效應(yīng)，即手性自催化現(xiàn)象。如使ee值為99％的氨基酸還原成ee值為99.9％的氨基醇。而后采用溫和的單酰氯化合物，如氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯等，在碳酸鉀存在下，進(jìn)行酰化，?；?，以8-12％的叔丁酸鉀(相對(duì)于原料w/w)，在碳酸鉀協(xié)同下實(shí)現(xiàn)環(huán)合而成4-取代]-2-惡唑烷酮。?；铜h(huán)合均以大于99％的轉(zhuǎn)化率實(shí)現(xiàn)。最終產(chǎn)物的ee值大于99.9％。
本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，還原反應(yīng)在10～40℃條件下，酰化與環(huán)合在60～100℃條件下進(jìn)行。原料普通，操作簡化，中間產(chǎn)物均無需分離，反應(yīng)幾乎均實(shí)現(xiàn)定量效應(yīng)，母液無需回收，能重復(fù)使用。同時(shí)由于手性自催化現(xiàn)象，產(chǎn)物ee值較原料提高0.6～0.8％，ee值幾乎為100％。工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)極易進(jìn)行。成本大幅下降，總收率在90～96％左右。
以L-苯甘氨酸為例，本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理如下在硫酸與硼氫化鈉作用下，即上述混合還原劑作用下，L-苯甘氨酸1先生成三酰氧基硼烷2，酰氧基中氧原子的孤電子對(duì)同缺電子的硼原子發(fā)生電子轉(zhuǎn)移生成化合物3，進(jìn)一步被還原成三聚烷氧基氧化硼烷4(trialkoxg bouoxine)其中烷氧基為
在氫氧化鈉水溶液中解聚，而成(s)-(+)-2-苯甘氨醇5，以甲苯和乙醇混合溶劑提取，分去水層，在碳酸鉀存在下，以氯甲酸乙酯?；?，酰化后，得6，共沸蒸去水份，加入8-12％(以L-苯甘氨酸計(jì)w/w)叔丁酸鉀，必須在K2CO3存在下，環(huán)合，減壓蒸去部分甲苯，冷卻結(jié)晶，過濾即得(s)-(+)-4-苯基-2-惡唑烷酮7。反應(yīng)機(jī)理如下 本發(fā)明的關(guān)鍵性突破點(diǎn)及反應(yīng)原理如下1)利用路易氏酸使鈉硼氫轉(zhuǎn)化為親電性還原劑，使缺電子的硼原子與羥基氧原子上未共用電子對(duì)結(jié)合，使羧基活化，進(jìn)一步為此親電性還原劑還原，得到相應(yīng)的醇。還原反應(yīng)處于無水及低溫狀態(tài)，不引起消旋現(xiàn)象。同時(shí)收率由原二步收率66％提高到96％以上。
2)?；捎锰妓釂熙Ｂ葐我阴?duì)氨基?；?，改變?cè)泄鈿鈼l件下酰化，轉(zhuǎn)化率由90％提高到99％。
3)環(huán)合采用極少量強(qiáng)堿環(huán)合劑與弱堿性介質(zhì)形成中等強(qiáng)率緩沖堿性溶劑中環(huán)合，高溫下環(huán)合轉(zhuǎn)化率為99％，消除了開環(huán)現(xiàn)象。
4)產(chǎn)品主要指標(biāo)①外觀白色結(jié)晶粉末②光學(xué)活性≥99.9％純度≥99.9％水分≤0.5％采用本發(fā)明方法達(dá)到了很好的效果，總收率由42％提高到92％收率，光學(xué)活性提高到99.9％以上，成本下降60％。由于技術(shù)創(chuàng)新，使原四步反應(yīng)減為三步反應(yīng)，而且革除了光氣，采用強(qiáng)堿催化劑在緩沖溶液中環(huán)合，消除了惡唑烷酮開環(huán)在生產(chǎn)周期上縮短了時(shí)間，減少了勞動(dòng)力，提高了設(shè)備利用率，由于收率的提高，使生產(chǎn)成本有很大下降，并且減少了溶劑用量和廢水排放，屬環(huán)保節(jié)約型生產(chǎn)工藝。
例1s-(+)-4-苯基-2-惡唑烷酮向2000l反應(yīng)缶中，加入1000l回氫呋喃，151kg(1kmol)L-苯甘氨酸和95kg硼氫化鈉(2.5kmol)，稍有發(fā)熱現(xiàn)象產(chǎn)生，保持10-40℃在4-6小時(shí)滴加完畢后，在此溫度保溫?cái)嚢?小時(shí)，在1小進(jìn)內(nèi)升溫至回流，在回流溫度下(約64-66℃)回流2小時(shí)，常減壓蒸去回氫呋喃，在循環(huán)水冷卻下，緩慢加入300l水，而后再加入75kg氫氧化鈉與300l的堿水溶液，升溫至98-100℃回流2小時(shí)，回流畢，加入1400l甲苯和200l乙醇進(jìn)行提取，靜止分層，在70～80℃溫度下分去水層(水層用300L甲苯再提取，合并有機(jī)層)甲苯層中加入100kg碳酸鉀，在60-80℃下滴加氯甲酸乙酯120kg(1.1kmol)，滴加時(shí)間1小時(shí)，滴加完畢，在60-80℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，常壓下加熱?；妆揭?，蒸去乙醇，利用共沸，蒸去部甲苯及殘余水份，降溫在60℃溫度下，加入7.5～10kg叔丁酸鉀，升溫至70-90℃環(huán)合，在此溫度下，攪拌1小時(shí)，環(huán)合畢，加入300-500kg水，攪拌10min，靜止，分層，分去水層，(水層用300L甲苯再提取，合并有機(jī)層)減壓蒸去部分甲苯，冷卻至10～15℃，在此溫度下保持2小時(shí)，離心過濾，即得標(biāo)題產(chǎn)物。母液直接作為甲苯套用于下批。產(chǎn)品在50-90℃真空干燥。產(chǎn)量為155kg，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析，含量99.9％以上，R型對(duì)映件小于0.1％。收率95％。成品及帕體分析如下含量分析HPLC LC-10ATVP(shimadzu)色譜柱ODS3 250×4.6mm流速1ml/min波長λ＝215nm進(jìn)樣量10nl活動(dòng)相A液12.5ml水中加入庚烷磺酸鈉9.025g，磷酸鈉2.825g三乙胺10.25ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH等于2.5，再用水稀釋至125ml。
流動(dòng)相A液125ml，H2O 1925ml，乙腈500ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH等于2.8.。
原料、各帕體，及成品出峰時(shí)間；L-苯甘氨酸4.0min，S-苯甘氨酸8min，酰化物16min，成品12min。
HPLC LC-NATVP 流速1ml/min色譜柱Astec chirobiotic V 250×4.6mm波長210nm
流動(dòng)相正己烷55％與乙酸45％混合 進(jìn)樣1min出峰時(shí)間 R型6.5min S型7.0min例2(R)-(-)-4-苯基-2-惡唑烷酮同例1，起始原料由L-苯甘氨酸改D-苯甘氨酸。收率95％含量99.9％以上，ee值99.9％。
例3(S)-(-)-4-苯基-2-惡唑烷酮同例1，起始原料由L-苯甘氨酸L-苯丙氨酸，投料量從151kg改為165kg，標(biāo)題物產(chǎn)量為160kg-168kg。收率90-95％含量99.9％，ee值99.9％。
本產(chǎn)品在還原反應(yīng)后，提取溶劑為單一甲苯溶劑。
例4(R)-(+)-4-苯基-2-惡唑烷酮同例3，起始原料由L-苯丙氨酸改為D-苯丙氨酸。收率，含量及ee值同例3。
例5(4S)-(-)-4-苯基-2-惡唑烷酮在2000反應(yīng)中，加入四氫呋喃1000，L-纈氨酸117.5kg(mol)，硼氫化鈉95kg(2.5mol)滴加濃硫酸122kg(1.25mol)，操作同例1，但水解后，降溫至40分層，分去水層，上層為L-纈氨酸，加入1400L甲苯，?；c環(huán)合操作均同例1。還原液水層冷卻后，離心分離，除去無機(jī)鹽，水層作為下批料堿液水解之水。收率達(dá)到90％，含量99.5％，ee值99.5％以上。
例6(4R)-(+)-異丙基--2-惡唑烷酮基本保持同例5，但硼氫化鈉改用硼氫化鉀，收率，含量及ee值同例5。
例7(S)-(-)-4-叔丁基-2-惡唑烷酮同例5，起始原料改為L-亮氨酸131kg。收率、含量，ee值同例5例8相應(yīng)氨基酸合成的產(chǎn)品采用相應(yīng)起始原料，按例1操作，在還原反應(yīng)后，提取或減壓濃縮后結(jié)晶，或減壓蒸餾，得相應(yīng)氨基醇產(chǎn)物，收率90-95％，產(chǎn)品見下列表


權(quán)利要求
1.一種手性4-取代-2-惡唑烷酮的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)還原在酸存在條件下，以手性氨基酸為原料，采用硼氫化物作為還原劑，以溶劑溫度進(jìn)行回流2～幾小時(shí)，反應(yīng)畢，除去溶劑，加入水及堿水溶液，回流2～幾小時(shí)，回流后用有機(jī)溶劑進(jìn)行提取，分去水，保留有機(jī)溶液提取液即得到原料相對(duì)應(yīng)的手性氨基醇；(2)?；襟E(1)得到的提取液，加入碳酸鉀，在60～80℃滴加氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，滴加畢后繼續(xù)回流1小時(shí)，得到手性氨基醇的?；?；(3)環(huán)合在60℃條件下，向步驟(2)的?；镏屑尤胧宥∷徕?，再加入碳酸鉀，于70～100℃進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)畢，向反應(yīng)物加入水并攪拌10分鐘，然后靜止，分層，水層用甲苯再提取，合并有機(jī)溶液層，減壓濃縮甲苯，冷卻至10～15℃，靜置2小時(shí)，過濾得4-取代-2-惡唑烷酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-取代-2-惡唑烷酮的制備方法，其特征在于其中步驟(1)所述手性氨基酸為L-苯甘氨酸、D-苯甘氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-脯氨酸或D-脯氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-取代-2-惡唑烷酮的制備方法，其特征在于其中所述步驟(1)的硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-取代-2-惡唑烷酮的制備方法，其特征在于其中所述步驟(1)的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸三氟乙酸、醋酸、硫酸、鹽酸或磷酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性助劑4－取代－2－惡唑烷酮的制備方法。本發(fā)明的方法是在路易氏酸的存在下，以金屬硼化合物作催化劑，使手性氨基酸一步法還原成醇，再采用單酰氯化合物?；锍斯鈿?，并采用強(qiáng)堿催化劑在緩沖溶液中環(huán)合而成，消除了惡唑烷酮的開環(huán)。本發(fā)明降低了成本，縮短反應(yīng)步驟，減少三廢，產(chǎn)品質(zhì)量提高，反應(yīng)總收率提高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D263/20GK1931847SQ20051002967
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月15日
發(fā)明者孫海全, 楊成志, 盧啟軒, 張志梅, 許清子, 周萍, 張書橋 申請(qǐng)人:上海五洲藥業(yè)股份有限公司, 孫海全