專利名稱：中性內(nèi)肽酶抑制劑中間體和其制備方法
中性內(nèi)肽酶抑制劑中間體和其制備方法新方法本發(fā)明涉及NEP抑制劑或其前藥生產(chǎn)中有用中間體的新制備方法，特定是含有
Y-氨基-S-聯(lián)苯- a-甲基烷酸或酸酯主鏈的NEP抑制劑。
內(nèi)源性心房鈉尿肽(ANP)也稱為心鈉素(ANF)，在哺乳動物中具有利尿、促尿鈉排泄和血管舒張功能。天然ANF肽是代謝性失活，特定是通過已認(rèn)定為對應(yīng)中性內(nèi)肽酶(NEP, EC 3.4.24. 11)以及作用于例如腦啡肽代謝性失活的降解酶失活。本領(lǐng)域中已知聯(lián)芳基取代的膦酸衍生物可用作中性內(nèi)肽酶(NEP )抑制劑，例如作為哺乳動物中ANF-降解酶的抑制劑，從而通過抑制ANF降解為活性較低的代謝物來延長和強(qiáng)化哺乳動物中ANF的利尿、促尿鈉排泄和血管舒張?zhí)匦?。因此，NEP抑制劑具體可用于治療響應(yīng)中性內(nèi)肽酶(EC3. 4. 24. 11)抑制的病癥和紊亂，尤其是心血管病如高血壓，腎功能不全，包括水腫、鹽潴留，肺水腫充血性心力衰竭。已知制備NEP抑制劑的方法。US 5 217 996描述了聯(lián)芳基取代的4_氨基-丁酰胺衍生物，其用作中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如作為哺乳動物中ANF-降解酶的抑制劑。US
5217 996公開了 N-(3-羧基-I-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制備。在所述化合物的制備中，N-叔丁氧羰基_(4R)_(對苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯在鈀炭催化劑存在下氫化。W02009/090251涉及制備化合物N-叔丁氧羰基-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯或其鹽的反應(yīng)路徑，其中另選的氫化步驟提供相較US 5 217 996所得改善的非對映選擇性。W02009/090251所述路徑的關(guān)鍵中間體是式(I)的化合物。
權(quán)利要求
1.一種制備式(4)化合物或其鹽的方法，
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述R4是羥基且其中式(3)的化合物首先與堿反應(yīng)并隨后與式CO2的化合物反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述R4選自烷基、芳基和芳烷基且其中式(3)的化合物首先與堿反應(yīng)并隨后與式R4C0Y的化合物反應(yīng)，其中Y是鹵素或-0R’，且其中R4和R’獨(dú)立地選自烷基、芳基和芳烷基。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述堿選自 -金屬氫化物； -喊金屬醇鹽； -胺，任選存在選自堿土金屬鹵化物的添加劑； -式MRa的堿，其中M是堿金屬且Ra是烷基或芳基； -式RcRdNM的堿，其中Re和Rd獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或甲硅烷基且M是堿金屬；和 -其混合物。
5.一種制備式(I)化合物或其鹽的方法，
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述堿選自 -金屬氫化物； -胺； -無機(jī)堿； -式MRa的堿，其中M是堿金屬且Ra是烷基或芳基； -式RcRdNM的堿，其中Re和Rd獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或甲硅烷基且M是堿金屬；和 -其混合物。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)還包括添加堿金屬鹽和任選的干燥劑。
8.一種制備式(I)化合物或其鹽的方法，
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述用于步驟i)的堿如權(quán)利要求4所定義且所述用于步驟ii)的堿基如權(quán)利要求6所定義。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述步驟i)和ii)通過一步法進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， 所述Rl選自叔丁氧羰基、苯甲?；?、苯乙烯基、I-丁烯基、芐基、對甲氧芐基和吡咯烷基甲基；和 R4選自叔丁基、甲基、異丙基、苯基和輕基。
12.—種式(4)的化合物或其鹽，
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于， Rl選自叔丁氧羰基、苯甲酰基、苯乙烯基、I-丁烯基、芐基、對甲氧芐基和吡咯烷基甲基;和 R4選自叔丁基、甲基、異丙基、苯基和輕基。
14.如權(quán)利要求12或13所述的化合物在NEP抑制劑或其前藥合成中的應(yīng)用，所述NEP抑制劑或其前藥例如是包含Y -氨基-S-聯(lián)苯- a-甲基烷酸或酸酯主鏈的NEP抑制劑或其前藥。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于，所述NEP抑制劑是N-(3-羧基-I-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其鹽或前藥。
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于，所述NEP抑制劑前藥是N-(3-羧基-I-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
17.一種制備N- (3-羧基-I-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽的方法，所述方法包括制備如權(quán)利要求12或13定義的式(4)的化合物或其鹽。
全文摘要
公開了生產(chǎn)中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑或其前藥的中間體，和其制備方法。特定地，所述NEP抑制劑包括γ-氨基-δ-聯(lián)苯-α-甲基烷酸或酸酯主鏈，如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
文檔編號C07D207/267GK102712585SQ201180006875
公開日2012年10月3日 申請日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月22日
發(fā)明者D·胡克, 周建光, 庫杰, 李云中 申請人:諾華有限公司