抗阿茨海默癥藥物L(fēng)u-AE-58054的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備Lu-AE-58054的新方法：首先將2,2,3,3-四氟-1-丙醇與對甲苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，得到2,2,3,3-四氟丙氧基-4-甲基苯磺酸酯，再將2,2,3,3-四氟丙氧基-4-甲基苯磺酸酯和間甲基苯酚反應(yīng)，生成1-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯，經(jīng)鹵化反應(yīng)得到1-(鹵甲基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯后，再與片段6-氟色胺進(jìn)行親核反應(yīng)，得到2-(6-氟-1H-吲哚基-3-基)-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐基)乙胺，即Lu-AE-58054。本發(fā)明所提供的制備方法，原料便宜易得，例如，間甲基苯酚價格僅為3-羥基苯甲醛的1/15，NBS價格是硼氫化鈉的一半，且反應(yīng)條件較溫和，安全可控，總收率較高，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】抗阿茨海默癥藥物L(fēng)u-AE-58054的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種改進(jìn)的抗阿茨海默癥藥物L(fēng)u-AE-58054 的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] Lu-AE-58054,化學(xué)名為 2- (6-氣-IH-卩引噪基基）-N- (3- (2, 2, 3, 3-四氣丙氧 基）芐基）乙胺，是一種作為5-HT6受體拮抗劑的新型抗阿茨海默癥藥。該藥由靈北制藥 (Lundbeck)和大冢制藥（Otsuka)公司共同研發(fā)，目前處于臨床III期階段，主要用于治療阿 茨海默癥（Alzheimer，s disease，AD)。
[0003] Lu-AE-58054 結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備式（I)所示化合物的方法，包括：溶劑中，式（II)所示化合物和式（III) 所示化合物發(fā)生親核反應(yīng)，得到式（I)所示化合物：
其中X為C1，化或I。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述親核反應(yīng)中式（II )和式（III)的摩爾計量 比為 1:1. 2-1:5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述親核反應(yīng)可W在堿存在下進(jìn)行，所述堿為氨 氧化軸、氨氧化鐘、碳酸軸、碳酸氨軸、碳酸鐘、碳酸氨鐘、H己胺、化巧、4-二甲氨基化巧、二 異丙基己胺，或它們的組合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述親核反應(yīng)在一定的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，所述反 應(yīng)溫度為-2〇°c到locrc。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述反應(yīng)溫度為or到5(TC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，式（II )所示化合物可W通過下述的制備方法 得到，包括；溶劑中，式（IV)所示化合物在團(tuán)化試劑作用下發(fā)生團(tuán)化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物 (II)：
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述團(tuán)化試劑為漠素、漠酸鐘、二漠海因、N-氯 代了二醜亞胺，N-漠代了二醜亞胺、N-楓代了二醜亞胺、苯基H甲基H漠化饋、二漠己比妥 酸、或1，3-二漠-1，3, 5- H嗦-2, 4, 6- H麗、賴醜氯、叔下醇氯或氯素。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述團(tuán)化反應(yīng)可W在引發(fā)劑存在下進(jìn)行，所述引 發(fā)劑為過氧苯甲醜或偶氮二異下氯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述團(tuán)化反應(yīng)的反應(yīng)時間為2小時-48小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述團(tuán)化反應(yīng)的反應(yīng)時間為2小時-24小時。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述團(tuán)化反應(yīng)在一定的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，所述 反應(yīng)溫度為-2(TC到14(TC。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述反應(yīng)溫度為or到9(TC。
13. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，式（IV)所示化合物可W通過下述的制備方法 得到，包括：溶劑中，式（V)所示化合物和式（VI)所示化合物在堿的作用下發(fā)生取代反應(yīng)， 得到式（IV )所示的化合物：

14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述堿為氨氧化軸、碳酸軸、氨氧化鐘、碳酸 鐘、H己胺、化巧、二異丙基己胺，或它們的組合。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述取代反應(yīng)在一定的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，所述 反應(yīng)溫度為2(TC到14(TC。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述取代反應(yīng)溫度為or到locrc。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1、6或13所述的方法，其中，所述溶劑各自獨立地為焼姪類溶劑、團(tuán) 代姪類溶劑、離類溶劑、醋類溶劑、醜胺類溶劑、二甲亞諷、己膳，或它們的組合。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述焼姪類溶劑為正戊焼、正己焼、環(huán)己焼、正 庚焼，或它們的組合。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述團(tuán)代姪類溶劑為二氯甲焼、氯仿、氯苯、四 氯化碳、1,2-二氯己焼，或它們的組合。
20. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述離類溶劑為四氨巧喃、己離、二氧六環(huán)、甲 基叔下基離、二甲氧己焼、二己二醇二甲離、H甘醇二甲離，或它們的組合。
21. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述醜胺類溶劑為N，N-二甲基甲醜胺、 N，N-二甲基己醜胺、N-甲基化咯焼麗，或它們的組合。
22. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述醋類溶劑為己酸甲醋、己酸己醋、己酸異 丙醋，或它們的組合。
【文檔編號】C07D209/14GK104418793SQ201410420968
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2014年8月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月24日
【發(fā)明者】張英俊, 金傳飛, 鐘文和 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司