喹唑啉類化合物及其制備方法和在制備酪氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的喹唑啉化合物及采用其制備用于治療或預(yù)防各種與EGFR和HER2激酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥的喹唑啉巴豆基化合物的方法，該方法首先使帶有氨基的原料與二乙基磷乙酸、N，N'-羰基二咪唑在溶劑中，溫度25~50℃下反應(yīng)，使原料中的氨基轉(zhuǎn)化為二乙基磷乙酰胺基，然后使該中間體與N，N'-二取代乙醛在溶劑中，堿性物質(zhì)存在下，以及溫度-30℃~-20℃下反應(yīng)生成目標(biāo)化合物。本發(fā)明采用的路線通過簡單的后處理即可得到純度大于98%的目標(biāo)產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物總收率高達(dá)74%；此外，本發(fā)明方法已成功實現(xiàn)公斤級目標(biāo)產(chǎn)物的制備，易批量生產(chǎn)。
【專利說明】喹唑啉類化合物及其制備方法和在制備酪氨酸激酶抑制劑 中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及喹唑啉類化合物，其制備方法和其在制 備絡(luò)氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] CN102838550A公開了具有通式（I)的喹唑啉巴豆基化合物，
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 具有式（IV)所示結(jié)構(gòu)的喹唑啉類化合物，
其中，札為CH2F，CHF2, c2?c12氟代烴基或c2?c12氯代烴基。
2. -種如權(quán)利要求1所述的喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于，使式（III)化 合物、二乙基磷乙酸、Ν，Ν'-羰基二咪唑在溶劑中，溫度25?50°C下反應(yīng)生成式（IV)化合 物，反應(yīng)方程式如下：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述溶劑為選自四氫呋喃、甲苯、二 氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一種或多種的混合溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，式（III)化合物、二乙基磷乙酸、N， Ν' -羰基二咪唑三者的投料摩爾比為1:2. 05?2. 2:2. 05?2. 2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3或4所述的制備方法，其特征在于，該方法具體實施如下：將式 (III)化合物和二乙基磷乙酸分別溶于所述溶劑中，升溫至25?50°C，將二乙基磷乙酸的 溶液滴加至式（III)化合物的溶液中，保溫攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)控至式（III)化合物反應(yīng)完全， 結(jié)束反應(yīng)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，結(jié)束反應(yīng)后，加入甲基叔丁基醚攪拌 反應(yīng)1?2小時，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚和所述溶劑的混合液洗滌，再水洗，再用甲基叔 丁基醚和所述溶劑的混合液洗滌，洗滌后，真空干燥，得到所述式（IV)化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括使式（II)化合 物和氫氣在催化劑存在下，在混合溶劑中發(fā)生反應(yīng)生成所述式（III)化合物的步驟，該步 驟中，所述的混合溶劑由四氫呋喃和甲醇按重量比3?8:1組成，反應(yīng)方程式如下：
8. 權(quán)利要求1所述的喹唑啉類化合物用于制備具有通式（I)的喹唑啉巴豆基化合物的 用途，
其中：&為CH2F，CHF2, C2?C12氟代烴基，C2?C12氯代烴基；R 2、R3獨立地為氫，Q? C12煙基。
9. 一種具有通式（I)的喹唑啉巴豆基化合物的制備方法，
(I ) ， 其中：&為CH2F，CHF2, C2?C12氟代烴基，C2?C12氯代烴基；R 2、R3獨立地為氫，Q? C12煙基， 其特征在于，使式（IV)化合物與N，N'_二取代乙醛在溶劑中，堿性物質(zhì)存在下，以及溫 度-30°C?-20°C下反應(yīng)生成所述式（I)化合物，反應(yīng)方程式如下：
上式中，r4、r5獨立地為氫或烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：所述溶劑為水和選自四氫呋喃、甲 苯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一種或多種的混合溶劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的堿性物質(zhì)為醇鈉、醇鉀中的 一種或多種的組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9或10或11所述的制備方法，其特征在于，該方法具體實施如下： 將二取代氨基乙醛縮二乙醇滴加至鹽酸中，于20?35°C下攪拌反應(yīng)生成Ν，Ν' -二取代乙 醛，反應(yīng)完畢后，加入堿中和至體系呈中性，過濾除去鹽，得到Ν，Ν' -二取代乙醛的溶液， 備用；將式（IV)化合物溶于溶劑中，降溫至-30°C?-20°C，加入所述堿性物質(zhì)，保持溫度 在-30°C?_20°C之間，攪拌下，滴加所述Ν，Ν' -二取代乙醛的溶液，滴加過程中控制溫度 在-30°C?_20°C之間，滴加完畢，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控至式（IV)化合物反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，充分?jǐn)嚢?，過 濾，濾餅用水洗滌至中性，再用庚烷漿洗，真空干燥，得到所述式（I)化合物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述方法還包括采取權(quán)利要求2至 7中任一項權(quán)利要求所述的方法來制備式（IV)化合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的通式（I)化合物中，札為 CH2F，CHF2, C2?C6氟代烴基，C2?C6氯代烴基；R 2、R3獨立地為Q?C6烴基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于，所述通式（I)化合物中，RiSCHFy R2、R3均為甲基。
【文檔編號】C07F9/6512GK104151359SQ201410337267
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月15日
【發(fā)明者】殷建明, 呂裕斌, 李邦良 申請人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司