閉花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、制備方法及其在制備抗肝纖維化藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并公開了其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone衍生物具有抗肝纖維化的作用，具有開發(fā)抗肝纖維化藥物的價值。
【專利說明】閉花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物在制備抗肝纖維化 藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、 制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝纖維化是慢性肝損傷向肝硬化發(fā)展的動態(tài)過程，表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)大量 合成、分泌，而降解絕對或相對不足，使ECM在肝臟內(nèi)彌漫沉積。其起始于肝細(xì)胞（HC)壞死， 隨之是炎癥反應(yīng)、纖維生成介質(zhì)釋放，肝星狀細(xì)胞（FSC)激活，最終以肝臟結(jié)締組織成分的 合成與降解明顯失去平衡。肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理過程，是影響預(yù)后的重要 因素。
[0003] 過去的20年間，肝纖維化的研究取得了長足進(jìn)展，證實(shí)肝纖維化與一定程度的肝 硬化都是可逆的。近年來陸續(xù)出現(xiàn)了一些抗肝纖維化治療方法，包括化學(xué)藥、生物制劑、中 藥與基因療法等，但是理想的臨床治療手段仍然缺乏（劉平.加強(qiáng)抗肝纖維化作用機(jī)制的 研究.中華肝病雜志，2005, 8(13) :561)。目前防治肝纖維的關(guān)鍵是針對與肝星狀細(xì)胞激活 相關(guān)的環(huán)節(jié)，主要是：減輕肝損傷；抑制星狀細(xì)胞激活，減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生；調(diào)節(jié)細(xì)胞因 子紊亂，促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞凋亡；抑制肝臟成纖維細(xì)胞的增殖以及星狀細(xì)胞激活大量分 泌誘導(dǎo)肝臟成纖維細(xì)胞的增殖。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個2011年發(fā)表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume2011,Issue22,paRes4108 - 4111,AuRUst2011)的 化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個新的閉花木酮 Cleistanone衍生物，并對其抗肝纖維化活性進(jìn)行了評價，其具有抗肝纖維化活性。
[0006] 由于肝臟星狀細(xì)胞的激活，從而引起了多種生長因子的大量分泌，這些生長因子 會誘導(dǎo)肝臟成纖維細(xì)胞的快速增殖，從而加速纖維化，其中最重要的生長因子之一就是 TGF。因此，篩選抗肝纖維化藥物的一個重要思路就是篩選能夠抑制肝臟成纖維細(xì)胞增殖的 藥物或者篩選能夠抑制TGF等生長因子誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的增殖，篩選常常在成纖維細(xì)胞 上進(jìn)行，NIH/3T3細(xì)胞是最常用的細(xì)胞株。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明公開了一個閉花木酮Cleistanone衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0008]
【權(quán)利要求】
1. 一種具有式ΠΙ所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受 的鹽在治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用：
2. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為抑制成纖維細(xì)胞增殖。
3. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為抑制生長因子誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖。
4. 如權(quán)利要求3所述的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為所述生長因子為TGF-β 1。
【文檔編號】C07J63/00GK104095857SQ201410304395
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】皋林, 黃蓉, 吳俊藝, 吳俊華 申請人:南京大學(xué)