3-[[2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制備與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學結構式Ⅰ和式Ⅱ所示的3-[[2-(芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或其鹽：，其中R、X1、X2選自：氫、氘、C1～C2烷基、C3～C4直鏈烷基或支鏈烷基；X3選自：羥基、甲氧基、乙氧基；選自：氫、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X4、X6選自：氫、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X5、X7選自：氫、氘、C1～C2烷基；3-[[2-(芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應用。
【專利說明】3-[[2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1 H)-酮
及其制備與應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一類新化合物的制備與應用；具體是3-[[2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮的制備與作為流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的應用。
【背景技術】
[0002]禽流感(avian influenza, Al)是由甲型流感病毒引起的一種以侵害呼吸道系統(tǒng)為主的疾病，不僅影響畜牧業(yè)的發(fā)展，而且對公共健康也構成嚴重威脅，并嚴重影響國家經(jīng)濟發(fā)展。自1878年在意大利首次被Perroneito報道以來，Al陸續(xù)在世界各地均有出現(xiàn)。禽流感病毒(avian influenza virus, AIV)屬于甲型流感病毒,根據(jù)禽流感病毒對雞和火雞的致病性的不同分為高、中、低/非致病性三級，進一步可以分為16個H (H1-H16)亞型和9個N (N1~N9)亞型，在甲型流感病毒眾多亞型中，H5和H7為高致病性禽流感病毒。由于禽流感病毒的血凝素結構特點，一般感染禽類，當病毒在復制過程中發(fā)生基因重配，致使結構發(fā)生改變，獲得感染人的能力。至今發(fā)現(xiàn)能直接感染人的禽流感病毒亞型有H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H10N7和H7N9亞型，2013年12月在我國江西發(fā)現(xiàn)了新禽流感H1具亞型。這些亞型的癥狀表現(xiàn)各不一樣，主要可以表現(xiàn)為呼吸道癥狀、結膜炎，甚至死亡。其中高致病性H5N1亞型和2013年3月在人體上首次發(fā)現(xiàn)的新禽流感H7N9亞型尤為引人關注。H5N1亞型于1997年在香港首次發(fā)現(xiàn)能直接感染人類。截止到2013年3月，全球共報告了人感染高致病性H5N1禽流感634例，其中死亡了 371例。病例分布于15個國家，其中，我國發(fā)現(xiàn)了 45例，死亡30例。大多數(shù)人感染H5N1禽流感病例為年輕人和兒童。2009年3月至4月，墨西哥爆發(fā)H1N1甲型豬流感疫潮，該病毒成功地適應于人類，并通過人與人傳播導致疾病流行。截止到2013年12月世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)公布的H1N1豬流感確診131萬多人，死亡14000多人。2013年3月，我國首次發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感病例，為全球首次發(fā)現(xiàn)的新禽流感病毒亞型。截止2013年12月26日，世界衛(wèi)生組織公布的H7N9禽流感確診148人，死亡43人。
[0003]目前抗禽流感化學藥物的研究主要集中在以NA抑制劑、離子通道抑制劑和RNA聚合酶為作用靶點的設計與合成上。由于NA在AIV致病過程中有著重要的作用，NA能切割宿主細胞表面的唾液酸受體，使流感病毒從細胞的結合位點上裂解釋放，促進新形成的病毒顆粒從感染的呼吸道粘膜向四周組織擴散。NA抑制劑可以抑制流感病毒裂解釋放的過程，從而阻止病毒繼續(xù)感染其他細胞。NA抑制劑是抗甲型流感病毒的第一線藥物，也是眾多藥物研究工作的熱點。到目前為止，作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑已上市的抗流感病毒藥物主要有扎那米韋(Zanamivir),奧司米韋(Oseltamivir)和帕拉米韋(Peramivir)。扎那米韋，是第一個神經(jīng)氨酸酶抑制劑類流感病毒藥物。該藥物有較好的安全性，急性毒性低，靜脈注射扎那米韋也可以有效抑制高致病性H5N1病毒的感染，但最近研究發(fā)現(xiàn)，扎那米韋能有效抑制人神經(jīng)鞘2 (NEU2)和神經(jīng)鞘3 (NEU3)唾液酸酶活性。奧司米韋，是第二個上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，它是NA的強效選擇性抑制劑，對甲型流具有良好的治療和預防效果。但AIV容易對奧司米韋產(chǎn)生耐藥性，有文獻報道其耐藥性與神經(jīng)氨酸酶蛋白的突變有關。帕拉米韋，是一個新穎的環(huán)戊烷類抗流感病毒藥物，是繼扎那米韋和奧司米韋研發(fā)成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒NA抑制劑。該藥物對包H具、H1N1在內的多種流感病毒都
有良好效果，對耐受扎那米韋和奧司米韋甲型、乙型流感病毒株也有活性。
[0004]
【權利要求】
1.化學結構式I和式II所示的3-[[2-(芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮或其鹽:
2.權利要求1所述的3-[[2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(IH)-酮，其中(E)-3-[[2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮選自:(E)-3_[[4_叔丁基-2-(2-羥基芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮、(E)-3-[ [4-叔丁基-2-(2-羥基-3-硝基芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1!1)-酮、化)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-5-硝基芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1!1)-酮、化)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-5-氯芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮、(E)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-5-溴芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮、(E)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-3，5-二氯芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、(E)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-3，5-二溴芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1!1)-酮或化)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-3，5-二碘芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮。
3.權利要求1所述的3-[[2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(IH)-酮，其中(Z)-3-[[2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮選自:(Z)-3_[[4-叔丁基-2-(2-羥基芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮、(Z)-3-[ [4-叔丁基-2-(2-羥基-3-硝基芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1!1)-酮、(2)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-5-硝基芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1!1)-酮、(2)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-5-氯芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮、(Z)-3-[ [4-叔丁基-2-(2-羥基-5-溴芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮、(Z)-3-[ [4-叔丁基-2-(2-羥基-3，5-二氯芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、(Z)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-3，5-二溴芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或(Z)-3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基-3，5-二碘芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮。
4.權利要求1~3所述的3-[[2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(IH)-酮的制備方法，其特征在于它的制備反應如下:
5.權利要求1~3所述的3-[ [2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (IH)-酮在制備神經(jīng)氣酸酶抑制劑 中的應用。
【文檔編號】C07D417/06GK103755697SQ201410016085
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月14日 優(yōu)先權日:2014年1月14日
【發(fā)明者】胡艾希, 方毅林, 林定, 陳愛羽, 劉艾林, 連雯雯 申請人:湖南大學