新型苯基丙氨酸衍生物的制作方法
【專利摘要】特定的苯基丙氨酸衍生物或其類似物顯示α4整聯(lián)蛋白抑制活性，可將其用作α4整聯(lián)蛋白參與的各種疾病的治療藥。
【專利說明】新型苯基丙氨酸衍生物
[0001]本申請(qǐng)是國際申請(qǐng)日為2004年12月22日、國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT / JP2004 /019704、進(jìn)入國家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00480041967.9、發(fā)明名稱為“新型苯基丙氨酸衍生物”的PCT申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及新型苯基丙氨酸衍生物以及作為藥物的苯基丙氨酸衍生物的應(yīng)用。還涉及可用作α 4整聯(lián)蛋白依賴性的粘附過程參與病態(tài)的炎癥性疾病的治療藥或預(yù)防藥的化合物。
[0003]發(fā)生類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病(包括克羅恩病、潰瘍性腸炎)、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫綜合癥、哮喘、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥等時(shí)，顯示α 4整聯(lián)蛋白參與其中，本發(fā)明涉及顯示對(duì)該α 4整聯(lián)蛋白的抑制作用，由此可用作上述疾病的治療藥或預(yù)防藥的化合物。
[0004]另外，患有先兆子癇、缺血性腦病(包括腦梗塞)、全身性硬化、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、葡萄膜炎、纖維化肺、慢性阻塞性肺病、變形性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、脊髓損傷、外傷性腦損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎、丙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、鞏膜外層炎、虹膜炎、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、自身免疫性肝炎等時(shí)，也有α 4整聯(lián)蛋白參與病態(tài)的的可能性，本發(fā)明還涉及可用作這些疾病的治療藥或預(yù)防藥的化合物。
[0005]不限于上述疾病，本發(fā)明涉及可用作有α 4整聯(lián)蛋白參與病態(tài)的可能性的疾病的治療藥或預(yù)防藥的化合物。
[0006]本發(fā)明還涉及上述新型苯基丙氨酸衍生物的制備方法和制備中間體。
【背景技術(shù)】
[0007]人們通 常普遍認(rèn)為:炎癥反應(yīng)中，組織受到微生物的侵入或受到損傷時(shí)，白細(xì)胞對(duì)于微生物的排除或損傷組織的修復(fù)起到重要的作用。另外，人們還普遍認(rèn)為:此時(shí)，通常在血液中循環(huán)的白細(xì)胞必須穿透血管壁，新補(bǔ)充到出現(xiàn)障礙的組織中。已經(jīng)得知白細(xì)胞從血管內(nèi)向組織中的浸潤，是由在白細(xì)胞上表達(dá)的一群雜二聚體蛋白質(zhì)——整聯(lián)蛋白分子擔(dān)負(fù)的。整聯(lián)蛋白分子根據(jù)其使用的β鏈的不同，至少分為八個(gè)亞科(β1_β8亞科)，已知其代表性的有:主要作用于細(xì)胞成分與膠原、纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的粘附的β 1、β 3亞科，作用于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞-細(xì)胞間粘附的β 2亞科，以及主要涉及白細(xì)胞向粘膜系組織浸潤的β 7亞科(非專利文獻(xiàn)I)。上述α 4整聯(lián)蛋白有以下兩種:屬于其中β I亞科、含有β I鏈的VLA_4(極晚期抗原_4(very late antigen-4))分子,和屬于β 7亞科、含有α4β7鏈的LPAM-1 (淋巴細(xì)胞集合淋巴結(jié)粘附分子lymphocyte Peyer's patch HEV adhesionmolecule-1)分子。在血液中循環(huán)的大部分白細(xì)胞通常與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附親和性低，不能移動(dòng)至血管外。但是，以T細(xì)胞、B細(xì)胞為中心的淋巴細(xì)胞在生理?xiàng)l件下，可以通過血管壁從血流中移動(dòng)至淋巴組織，然后再經(jīng)過淋巴管返回血流中，即通過所謂的淋巴細(xì)胞歸巢現(xiàn)象進(jìn)行向血管外的移動(dòng)。已知LPAM-1分子與淋巴細(xì)胞向淋巴集結(jié)等腸道淋巴組織進(jìn)行的淋巴細(xì)胞歸巢有關(guān)(非專利文獻(xiàn)2)。另一方面，出現(xiàn)炎癥時(shí)，通過由炎癥組織釋放的細(xì)胞因子、趨化因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞被活化，引發(fā)與白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附相關(guān)的一組細(xì)胞表面抗原(粘附分子)的表達(dá)，經(jīng)由這些粘附分子，很多白細(xì)胞浸潤到血管外，到達(dá)炎癥組織。
[0008]已知與白細(xì)胞的粘附介導(dǎo)的浸潤相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞表面抗原有:主要與嗜中性白細(xì)胞的粘附有關(guān)的粘附分子E-選擇蛋白，主要與淋巴細(xì)胞的粘附有關(guān)的ICAM-U VCAM-1，主要與淋巴集結(jié)等腸道淋巴組織中的淋巴細(xì)胞的粘附有關(guān)的MAdCAM-1等(非專利文獻(xiàn)I)。有報(bào)道指出:這些粘附分子中，VCAM-1發(fā)揮VLA-4和LPAM-1兩者共通的配體的作用，MAdCAM-1發(fā)揮LPAM-1的配體的作用。還已知細(xì)胞外基質(zhì)的一種——纖連蛋白也同樣發(fā)揮VLA-4、LPAM-1的共同的配體的作用(非專利文獻(xiàn)I)。屬于VLA-4的β I整聯(lián)蛋白亞科含有使用纖連蛋白、膠原、層粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)作為配體的至少6種整連蛋白(VLA-1~VLA-6)。大部分以VLA-5、β 3亞科、β 5亞科等細(xì)胞外基質(zhì)為配體的整聯(lián)蛋白都是識(shí)別存在于纖連蛋白、玻連蛋白、腱生蛋白或骨橋蛋白中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的，而在VLA-4與纖連蛋白的結(jié)合中，與該RGD序列無關(guān)，與以亮氨酸-天冬氨酸-纈氨酸(LDV)為核心序列的CSl肽部分有關(guān)(非專利文獻(xiàn)3)。Clements等人在VCAM-1和MAdCAM-1的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了與LDV類似的序列。明確了:改變了 VCAM-1和MAdCAM-1分子的該CS-1類似序列的突變體不與VLA-4和LPAM-1結(jié)合(非專利文獻(xiàn)4_7)，從而表明原來的CS-1類似序列對(duì)于與VLA-4 / LPAM-1和VCAM-1 / MAdCAM-1的結(jié)合是很重要的。
[0009]有報(bào)道指出:具有CS-1類似結(jié)構(gòu)的同一環(huán)肽抑制VLA-4和LPAM-1與VCAM-1、MAdCAM-1和CS-1肽的結(jié)合(非專利文獻(xiàn)8)。以上事實(shí)表明:通過使用適當(dāng)?shù)摩?4整聯(lián)蛋白抑制劑(本說明書中的α 4整聯(lián)蛋白抑制劑是指抑制α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白的物質(zhì))，可能阻斷α 4整聯(lián)蛋白與VCAM-1、MAdCAM-1、纖連蛋白的全部相互作用。
[0010]已知血管內(nèi)皮細(xì)胞中的VCAM-1的表達(dá)受LPS或TNF-a、IL_1等發(fā)炎性物質(zhì)誘導(dǎo)，并且發(fā)生炎癥時(shí)，白細(xì)胞從血流中向炎癥組織的浸潤是采用該VLA-4 / VCAM-1粘附機(jī)制進(jìn)行的(非專利文獻(xiàn)9-11)。VLA-4在活性淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性白細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞表面上表達(dá)，因此VLA-4 / VCAM-1粘附機(jī)制對(duì)于這些細(xì)胞向炎癥組織的浸潤起著重要的作用。有報(bào)道稱:VLA-4在以黑色素瘤細(xì)胞為代表的很多肉瘤細(xì)胞上表達(dá)，也已知VLA-4 / VCAM-1粘附機(jī)制與這些腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。通過研究各種病理組織中的VCAM-1的表達(dá)，明確了在各種病理學(xué)的過程中與該VLA-4 / VCAM-1粘附機(jī)制相關(guān)。即，除活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞之外，VCAM-1在類風(fēng)濕滑膜(非專利文獻(xiàn)12、非專利文獻(xiàn)13)、哮喘(非專利文獻(xiàn)14)和變應(yīng)性疾病中的肺和呼吸道上皮(非專利文獻(xiàn)15)、全身性紅斑狼瘡(非專利文獻(xiàn)16)、斯耶格倫綜合癥(非專利文獻(xiàn)17)、多發(fā)性硬化癥(非專利文獻(xiàn)18)、牛皮癬(非專利文獻(xiàn)19)等的自身免疫疾病中的炎癥組織，動(dòng)脈硬化斑(非專利文獻(xiàn)20)、克羅恩病和潰瘍性腸炎等炎癥性腸疾病的腸組織(非專利文獻(xiàn)21、非專利文獻(xiàn)22)，糖尿病中的胰島炎組織(非專利文獻(xiàn)23)，心臟和腎臟移植排斥中的移植片(非專利文獻(xiàn)24、非專利文獻(xiàn)25)等中可見表達(dá)增強(qiáng)，VLA-4 / VCAM-1的粘附機(jī)制也與上述各種病態(tài)有關(guān)。[0011]事實(shí)上，有很多報(bào)道指出:在上述炎癥性疾病的動(dòng)物模型中，生物體內(nèi)給予VLA-4或VCAM-1的抗體,對(duì)于病態(tài)的改善有效。具體來說，Yednock等人以及Baron等人報(bào)道:在多發(fā)性硬化癥模型——實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型中，生物體內(nèi)給予α 4整聯(lián)蛋白抗體，顯示出對(duì)于發(fā)病率的抑制或腦脊髓炎的抑制效果(非專利文獻(xiàn)26、非專利文獻(xiàn)27)。Zeidler等人報(bào)道:在風(fēng)濕模型——小鼠膠原關(guān)節(jié)炎中，生物體內(nèi)給予α 4整聯(lián)蛋白抗體，可抑制發(fā)病率(非專利文獻(xiàn)28)。另外，關(guān)于哮喘模型中α 4整聯(lián)蛋白抗體的治療效果，Abraham等人和Sagara等人有報(bào)道(非專利文獻(xiàn)29、非專利文獻(xiàn)30);關(guān)于炎癥性腸疾病模型中α 4整聯(lián)蛋白抗體的效果，Podolsky等人(非專利文獻(xiàn)31)有報(bào)道；關(guān)于胰島素依賴型糖尿病模型中α 4整聯(lián)蛋白抗體和VCAM抗體的效果，Baron等人(非專利文獻(xiàn)32)有報(bào)道。給予α4整聯(lián)蛋白抗體可以抑制動(dòng)脈硬化中血管形成術(shù)后再狹窄，這也通過babun模型得以明確(非專利文獻(xiàn)33)。同樣，有報(bào)道稱:α4整聯(lián)蛋白或VCAM抗體對(duì)于抑制移植片排斥和抑制癌轉(zhuǎn)移有效(非專利文獻(xiàn)34、非專利文獻(xiàn)35)。Sans等人還報(bào)道了炎癥性腸疾病模型中VCAM-1抗體的治療效果(非專利文獻(xiàn)44)。
[0012]LPAM-1的配體MAdCAM-1與VCAM-1不同，恒定地在腸道粘膜、腸系膜淋巴結(jié)、淋巴集結(jié)、脾臟中的高內(nèi)皮微靜脈(High Endothelial venule ；HEV)上表達(dá)，與粘膜系淋巴細(xì)胞的歸巢有關(guān)，這在之前已有闡述。已知LPAM-1 / MAdCAM-1粘附機(jī)制除生理性功能之外，還與幾種病理性過程有關(guān)。Briskin等人報(bào)告:克羅恩病和潰瘍性腸炎等腸炎癥性腸疾病的腸道炎癥局部的MAdCAM-1的表達(dá)增強(qiáng)(非專利文獻(xiàn)36)。Hanninen等人報(bào)告:胰島素依賴性糖尿病模型NOD小鼠的胰島炎組織中可觀察到誘導(dǎo)了表達(dá)(非專利文獻(xiàn)37)。這些病態(tài)中，LPAM-1 / MAdCAM-1粘附機(jī)制與病態(tài)的進(jìn)展相關(guān)，這可以通過生物體內(nèi)給予抗MAdCAM抗體或抗β 7整聯(lián)蛋白抗體，確認(rèn)炎癥性腸疾病模型(非專利文獻(xiàn)38)或前述NOD小鼠模型中的病態(tài)的改善(非專利文獻(xiàn)39、非專利文獻(xiàn)40)來確認(rèn)。
[0013]以上事實(shí)提供了通過適當(dāng)?shù)霓卓箘?duì)VLA-4 / VCAM-1、LPAM-1 / VCAM-1、LPAM-1 / MAdCAM-1粘附機(jī)制的阻斷對(duì)于上述慢性炎癥性疾病的治療有效的可能性。關(guān)于該適當(dāng)?shù)霓卓箘┑闹委熜Ч?，可通過例如前述的文獻(xiàn)記載的、或者其它文獻(xiàn)記載的動(dòng)物模型(例如非專利文獻(xiàn)45-46)確認(rèn)。上述的作為VLA-4拮抗劑的抗VLA-4抗體的應(yīng)用記載于專利文獻(xiàn)1-4。作為VLA-4拮抗劑的肽化合物記載于專利文獻(xiàn)5-8，作為VLA-4拮抗劑的氨基酸衍生物記載于專利文獻(xiàn)9-13。專利文獻(xiàn)14、15公開了作為可經(jīng)口給藥的、低分子的α 4整聯(lián)蛋白抑制劑。
[0014][專利文獻(xiàn)1]國際公開第93/ 13798號(hào)小冊(cè)子
[0015][專利文獻(xiàn)2]國際公開第93/ 15764號(hào)小冊(cè)子
[0016][專利文獻(xiàn)3]國際公開第94/ 16094號(hào)小冊(cè)子
[0017][專利文獻(xiàn)4]國際公開第95/ 19790號(hào)小冊(cè)子
[0018][專利文獻(xiàn)5]國際公開第94/ 15958號(hào)小冊(cè)子
[0019][專利文獻(xiàn)6]國際公開第95/ 15973號(hào)小冊(cè)子
[0020][專利文獻(xiàn)7]國際公開第96/ 00581號(hào)小冊(cè)子
[0021][專利文獻(xiàn)8]國際公開第96/ 06108號(hào)小冊(cè)子
[0022][專利文獻(xiàn)9]國際公開第99/ 10312號(hào)小冊(cè)子
[0023][專利文獻(xiàn)10]國際公開第99/ 10313號(hào)小冊(cè)子[0024][專利文獻(xiàn)11]國際公開第99/ 36393號(hào)小冊(cè)子
[0025][專利文獻(xiàn)12]國際公開第99/ 37618號(hào)小冊(cè)子
[0026][專利文獻(xiàn)13]國際公開第99/ 43642號(hào)小冊(cè)子
[0027][專利文獻(xiàn)14]國際公開第02/ 16329號(hào)小冊(cè)子
[0028][專利文獻(xiàn)15]國際公開第03/ 070709號(hào)小冊(cè)子[0029][非專利文獻(xiàn) I] Shimizu 等.Adv.1mmunol.72:325-380,1999
[0030][非專利文獻(xiàn) 2]Butcher 等.Adv.1mmunol.72:209-253,1999
[0031][非專利文獻(xiàn) 3]Pulido 等.J.Biol.Chem.266:10241-10245,1991
[0032][非專利文獻(xiàn) 4]Clements 等.J.Cell Sc1.107:2127-2135,1994
[0033][非專利文獻(xiàn) 5]Vonderheide 等.J.Cell Biol.125:215-222,1994
[0034][非專利文獻(xiàn) 6]Renz 等.J.Cell Biol.125:1395-1406,1994
[0035][非專利文獻(xiàn) 7]Kilger 等.Iht.1mmunol.9:219-226,1997
[0036][非專利文獻(xiàn) 8]Vanders Iice 等.J.1mmunol.158:1710-1718,1997
[0037][非專利文獻(xiàn)9]Elices, Cell60:577-584,1990
[0038][非專利文獻(xiàn)10]0sborn 等.Cell59:1203-1211,1989
[0039][非專利文獻(xiàn) 11] Issekutz 等.J.Eex.Med.183:2175-2184,1996
[0040][非專利文獻(xiàn) 12] van Dinther-Janssen, J.1mmunol.147:4207-4210,1991
[0041][非專利文獻(xiàn) 13]Morales-Ducret 等.J.1mmunol.149:1424-1431,1992
[0042][非專利文獻(xiàn) 14] ten Hacken 等.Clin.Exp.Allergyl2:1518-1525,1998
[0043][非專利文獻(xiàn) 15]Randolph 等.J.Clin.1nvest.104:1021-1029,1999
[0044][非專利文獻(xiàn) 16]Takeuchi 等.J.Clin.1nvest.92:3008-3016,1993
[0045][非專利文獻(xiàn) 17]Edwards 等.Ann.Rheum.Dis.52:806-811,1993
[0046][非專利文獻(xiàn) 18] Steffen 等.Am.J.Pathol.145:189-201，1994
[0047][非專利文獻(xiàn) 19]Groves 等.J.Am.Acad.Dermatol.29:67-72,1993
[0048][非專利文獻(xiàn) 20]0，Brien 等.J.Clin.1nvest.92:945-951,1993
[0049][非專利文獻(xiàn) 21]Koizumi 等.Gastroenterol.103:840-847,1992
[0050][非專利文獻(xiàn) 22]Nakamura 等.Lab.1nvest.69:77-85,1993
[0051][非專利文獻(xiàn) 23]Martin 等.J.Autoimmun.9:637-643,1996
[0052][非專利文獻(xiàn) 24]Herskowitz 等.Am.J.Pathol.145:1082-1094,1994
[0053][非專利文獻(xiàn) 25]Hill 等.Kidney Int.47:1383-1391,1995
[0054][非專利文獻(xiàn)26] Yednock 等.Nature356:63-66,1992
[0055][非專利文獻(xiàn)27]Baron 等.J.Exp.Med.177:57-68,1993
[0056][非專利文獻(xiàn) 28] Zeidler 等.Auto immunity21:245252,1995
[0057][非專利文獻(xiàn) 29]Abraham 等.J.Clin.1nvest.93:776-787,1994
[0058][非專利文獻(xiàn) 30] Sagara 等.1nt.Arch.Allergy Tmmunol.112:287-294,1997
[0059][非專利文獻(xiàn) 31]Podolsky 等.J.Clin.1nvest.92:372-380,1993
[0060][非專利文獻(xiàn) 32]Baron 等.J.Clin.1nvest.93:1700-1708,1994
[0061][非專利文獻(xiàn)33]Lumsden 等.J.Vase.Surg.26:87-93,1997
[0062][非專利文獻(xiàn) 34] Isobe 等.J.1mmunol.153:5810-5818,1994[0063][非專利文獻(xiàn) 35] Okahara 等.Canser Res.54:3233-3236,1994
[0064][非專利文獻(xiàn) 36]Briskin 等.Am.J.Pathol.151:97-110，1997
[0065][非專利文獻(xiàn) 37]Hannineb 等.J.1mmunol.160:6018-6025,1998
[0066][非專利文獻(xiàn) 38]Picarella 等.J.1mmunol.158:2099-2106,1997
[0067][非專利文獻(xiàn) 39]Hanninen 等.J.1mmunol.160:6018-6025,1998
[0068][非專利文獻(xiàn)40] Yang 等.Diabetes46:1542-1547，1997
[0069][非專利文獻(xiàn)41]Prog.Med.5:2157-2161 (1985)
[0070][非專利文獻(xiàn)42]醫(yī)薬品O開発(広川書店)7卷163-198頁，1990
[0071][非專利文獻(xiàn)43]最新創(chuàng)薬科學(xué)、下卷271-298頁，1999
[0072][非專利文獻(xiàn) 44] Sans, M 等.Gastroenterologyll6:874-883,1999
[0073][非專利文獻(xiàn) 45] Leone, D.R 等.J.Pharmacol.Exp.Ther305:1150-1162，2003
[0074][非專利文獻(xiàn) 46]Kudlacz E 等.J.Pharmacol.Exp.Ther301:747-752,2002
[0075][非專利文獻(xiàn) 46]Gordon, F.H 等.Gastroenterology 121:268-274, 2001

【發(fā)明內(nèi)容】

[0076]本發(fā)明的目的在于提供具有α 4整聯(lián)蛋白抑制作用的新型化合物。
[0077]本發(fā)明的目的還在于提供可以口服給藥、具有α 4整聯(lián)蛋白抑制作用的新型化合物。
[0078]本發(fā)明的目的又在于提供含有上述新型化合物和可藥用的載體的藥物組合物。
[0079]本發(fā)明的目的在于提供含有上述新型化合物的藥物。
[0080]本發(fā)明的目的在于提供α 4整聯(lián)蛋白抑制劑。
[0081]本發(fā)明的目的在于提供α 4整聯(lián)蛋白依賴性的粘附過程參與病態(tài)的炎癥性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病(包括克羅恩病、潰瘍性腸炎)、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫綜合癥、哮喘、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中任何疾病的治療藥或預(yù)防藥。
[0082]本發(fā)明的目的還在于提供先兆子癇、缺血性腦病(包括腦梗塞)、全身性硬化、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、葡萄膜炎、纖維化肺、慢性阻塞性肺病、變形性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、脊髓損傷、外傷性腦損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎、丙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、鞏膜外層炎、虹膜炎、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、自身免疫性肝炎中任何疾病的治療藥或預(yù)防藥。
[0083]但并不限于上述疾病，本發(fā)明的目的還在于提供α 4整聯(lián)蛋白可能參與病態(tài)的的疾病的治療藥或預(yù)防藥。
[0084]本發(fā)明的目的在于提供上述新型化合物的制備方法和制備中間體。
[0085]本發(fā)明人為解決上述課題，合成了各種苯基丙氨酸衍生物，發(fā)現(xiàn):特定的新型苯基丙氨酸衍生物在血清存在下其α 4整聯(lián)蛋白抑制活性特別高、體清除率低。還發(fā)現(xiàn):特定的新型苯基丙氨酸衍生物在經(jīng)口給藥時(shí)，血漿中濃度時(shí)間曲線下面積或生物利用率高，并且經(jīng)口給藥時(shí)，生物體內(nèi)的α 4整聯(lián)蛋白抑制活性高，從而完成了本發(fā)明。通過完成本發(fā)明，可以減少給藥量或給藥次數(shù)。
[0086]即，本發(fā)明如下。[0087][I]下式(I)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。
[0088]
【權(quán)利要求】
1.藥物組合物，該組合物含有作為有效成分的選自下列化合物的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽、以及可藥用的載體，其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫綜合癥、哮喘、牛皮癬、糖尿病、動(dòng)脈硬化、再狹窄或移植排斥的治療藥或預(yù)防藥，

2.藥物組合物，該組合物含有作為有效成分的選自下列化合物的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽、以及可藥用的載體，其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫綜合癥、哮喘、牛皮癬、糖尿病、動(dòng)脈硬化、再狹窄或移植排斥的治療藥或預(yù)防藥，
(1)
3.藥物組合物，該組合物含有作為有效成分的下式所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽、以及可藥用的載體，
4.藥物組合物，該組合物含有作為有效成分的下式所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽、以及可藥用的載體，其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫綜合癥、哮喘、牛皮癬、糖尿病、動(dòng)脈硬化、再狹窄或移植排斥的治療藥或預(yù)防藥，
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103784458SQ201410016206
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日:2003年12月22日
【發(fā)明者】鷺和之, 奧住龍?jiān)? 山田龍大, 影山俊輔, 島洋一郎, 中川忠清, 德增宗孝, 杉木正之, 伊藤太, 田名部逸也, 鈴木保, 中山聰, 生形和幸, 新開健二, 田中泰弘, 野口美里, 安藤綾俊, 山本順子, 片岡范康, 藤田康一 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社