具抗腫瘤活性的苯胺基鬼臼類衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了具抗腫瘤活性的苯胺基取代鬼臼類衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明通過苯胺基反應將4-氯-3-甲基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、4,4′-二氨基二苯甲烷、臨氨基苯甲醚、4-氯-2-氨基苯甲醚、鄰氨基苯甲腈、2,6-二氯-4-氨基苯酚、N,N-二甲氨基間苯胺、2-乙基-5-硝基苯胺、22′-二氨基二苯基硫醚或2-氨基三氟甲苯分別引入到鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素活化的C環(huán)4位，得到式(Ⅴ)所示的苯胺基取代鬼臼類衍生物，該衍生物通過多途徑、多靶點作用于腫瘤細胞，其抗腫瘤活性有了顯著提升，能制備成抗腫瘤藥物應用于臨床抗腫瘤治療。
【專利說明】具抗腫瘤活性的苯胺基鬼臼類衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及鬼白毒素類衍生物，主要涉及鬼白毒素或4'-去甲基表鬼白毒素的C環(huán)4位取代后所得到的苯胺基取代鬼白類衍生物及其制備方法，本發(fā)明還涉及所述苯胺基取代鬼白類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途，屬于鬼白毒素類衍生物的制備及應用領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4'-去甲基表鬼臼毒素(4' -Demethylepipodophyllotoxin)是從鬼臼類植物中(例如:小檗科植物桃兒七、山荷葉、八角蓮等)提取得到的具有獨特抗腫瘤活性的天然活性先導化合物。但是，鬼白毒素(Podophyllotoxin)或4'-去甲基表鬼臼毒素均不同程度的存在著毒副作用大、生物利用度差等缺陷，嚴重限制了它們在臨床上的使用，有待改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明目的之一提供具有抗腫瘤活性的苯胺基取代鬼白類衍生物；
[0004]本發(fā)明目的之二是提供一種制備或純化所述苯胺基取代鬼白類衍生物的方法；
[0005]本發(fā)明目的之三是將所述苯胺基取代鬼白類衍生物或其鹽應用于制備成臨床用抗腫瘤藥物；
[0006]本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的:
[0007]具有抗腫瘤活性的苯胺基取代鬼白類衍生物，其結(jié)構(gòu)式為式(V )所示:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.具有抗腫瘤活性的苯胺基取代鬼白類衍生物或其鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為式(V)所示:
2.一種制備權(quán)利要求1所述苯胺基取代鬼白類衍生物或其鹽的方法，其特征在于，包括以下步驟:通過苯胺基取代反應，將4-氯-3-甲基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、4，4' -二氨基二苯甲燒、臨氨基苯甲醚、4-氯-2-氨基苯甲醚、鄰氨基苯甲腈、2，6- 二氯-4-氨基苯酌.、N, N- 二甲氨基間苯胺、2-乙基-5-硝基苯胺、22' - 二氨基二苯基硫醚或2-氨基二氟甲苯分別引入到鬼臼毒素或4'-去甲基表鬼臼毒素活化的C環(huán)4位，得到苯胺基取代鬼臼類衍生物粗產(chǎn)物。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的苯胺基反應包括:(I)將鬼白毒素或4'-去甲表鬼臼毒素的C環(huán)4位活化；(2)將C環(huán)4位活化后的鬼臼毒素或4'-去甲表鬼臼毒素溶于有機溶劑中，分別加入4-氯-3-甲基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、4，4' -二氨基二苯甲燒、臨氨基苯甲醚、4-氯-2-氨基苯甲醚、鄰氨基苯甲腈、2，6- 二氯-4-氨基苯酌.、N, N- 二甲氨基間苯胺、2-乙基-5-硝基苯胺、22' - 二氨基二苯基硫醚或2-氨基二氟甲苯；攪拌進行苯胺基反應。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:所述的鬼臼毒素或4'-去甲表鬼臼毒素C環(huán)4位的活化方式是用溴氫酸對鬼白毒素或4'-去甲表鬼白毒素C環(huán)4位進行活化；優(yōu)選的，所述的活化方式包括以下步驟:將鬼白毒素或4'-去甲基表鬼白毒素干燥，在氮氣保護下，冰浴下邊攪拌邊滴加溴氫酸；加料完畢后，撤去冰浴，20-25°C反應5-12小時。
5.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:步驟(2)中所述的有機溶劑為二氯甲烷；所述的攪拌為在真空條件下進行攪拌，其攪拌轉(zhuǎn)速為50-800轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選為600轉(zhuǎn)/分鐘；所述的苯胺基取代反應溫度為10_40°C ;所述的苯胺基取代反應時間為12-48小時。
6.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:在苯胺基取代反應中，鬼白毒素或4/ -去甲表鬼臼毒素與4-氯-3-甲基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、4，4' - 二氨基二苯甲燒、臨氨基苯甲醚、4-氯-2-氨基苯甲醚、鄰氨基苯甲腈、2，6- 二氯-4-氨基苯酌.、N, N- 二甲氨基間苯胺、2-乙基-5-硝基苯胺、22' - 二氨基二苯基硫醚或2-氨基二氟甲苯的摩爾比為1:2。
7.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，還包括: (1)將苯胺基取代鬼白類衍生物粗產(chǎn)物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，用體積比為1:1的二氯甲烷/水萃取三次，收集有機層，真空干燥，得到待分離純化樣品； (2)將待分離純化樣品依次使用硅膠柱層析和凝膠柱層析及制備液相進行分離，得式(V )化合物的純品。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于:所述的硅膠柱層析的分離方法包括:(I)硅膠柱層析為正相硅膠柱層析，正相硅膠以低極性有機溶劑拌勻后裝柱，以洗脫劑平衡；所述的洗脫劑是由體積比為10:1的氯仿/丙酮組成；(2)將待分離純化的樣品以洗脫液溶解，進行上樣吸附，然后進行梯度洗脫，收集洗脫液，將樣品揮干并重結(jié)晶； 所述的凝膠柱層析分離方 法包括:(I)以石油醚:氯仿:甲醇=5:5:1為洗脫劑，凝膠以洗脫劑浸泡，裝柱，以洗脫劑平衡；(2)將經(jīng)硅膠柱層析初步分離后的樣品溶于以上洗脫劑中，進行上樣吸附，洗脫，收集洗脫液，將樣品中溶劑揮干并重結(jié)晶。
9.權(quán)利要求1所述的苯胺基鬼白類衍生物或其鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。
10.一種抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于:包括有效量的權(quán)利要求1所述的苯胺基鬼臼類衍生物或其鹽和藥學上可接受的載體。
【文檔編號】C07D493/04GK103613600SQ201310571026
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】湯亞杰, 楊勇, 趙巍, 李紅梅 申請人:湖北工業(yè)大學