具有ampk活化作用的氮雜苯并咪唑衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供作為AMPK活化劑有效的化合物。即，提供下式所示化合物或其制藥上可接受的鹽：(式中，R4為氫、或者取代或非取代的烷基，R1、R2和R3分別獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基等，條件是，R1、R2和R3不同時(shí)為氫，X為單鍵、-S-、-O-、-NR5-、-C(=O)-等，R5為氫、或者取代或非取代的烷基，Y為取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基等)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】具有AMPK活化作用的氮雜苯并咪唑衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有一磷酸腺苷活化蛋白激酶(Adenosinemonophosphate-activated protein kinase、以下簡(jiǎn)稱(chēng)AMPK。)活化作用、作為藥物有效的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]AMPK是通過(guò)AMP活化的絲氨酸-蘇氨酸激酶，具有3個(gè)亞單位α、β、Y，各亞單位中存在多個(gè)的同種型(α 1、α 2、β 1、β 2、Y 1、Y 2、Y 3)。
[0003]AMPK作為體內(nèi)的能量傳感器，參與肝臟內(nèi)的糖異生抑制或脂肪酸合成阻礙、骨骼肌內(nèi)的糖攝取和脂肪酸氧化亢進(jìn)等的各種生理功能，作為糖尿病治療藥的靶分子而受到關(guān)注。因此，AMPK活化劑作為具有胰島素非依賴(lài)性的血糖降低或脂質(zhì)改善作用的胰島素抵抗性改善藥被期待對(duì)糖尿病治療的有效性(非專(zhuān)利文獻(xiàn)I)。
[0004]專(zhuān)利文獻(xiàn)I~5中，雖然公開(kāi)了具有AMPK活化作用的各種化合物，但是關(guān)于本發(fā)明化合物這樣的氮雜苯并咪唑衍生物，則沒(méi)有任何公開(kāi)。
[0005]專(zhuān)利文獻(xiàn)6中，作為鎮(zhèn)痛藥或抗肥胖藥等有效的化合物，記載了以下3個(gè)化合物，但是關(guān)于本發(fā)明化合物這樣的氮雜苯并咪唑衍生物則沒(méi)有公開(kāi)，而且，關(guān)于AMPK活化作用也沒(méi)有記載。
[0006][化學(xué)式I]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示化合物或其制藥上可接受的鹽: [化學(xué)式I]
2.權(quán)利要求1記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R2為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷基氧基、取代或非取代的芳基氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷基氧基、取代或非取代的環(huán)烯基氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的燒硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳硫基、取代或非取代的環(huán)燒硫基、取代或非取代的環(huán)烯基硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺酰基、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；⑷〈蚍侨〈孽；⑷〈蚍侨〈陌被柞；⑷〈蚍侨〈陌被酋；?、或者取代或非取代的氨基。
3.權(quán)利要求2記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R2為鹵素。
4.權(quán)利要求1記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R2為氫。
5.權(quán)利要求1~4的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R1為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷基氧基、取代或非取代的芳基氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷基氧基、取代或非取代的環(huán)烯基氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳硫基、取代或非取代的環(huán)燒硫基、取代或非取代的環(huán)烯基硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺酰基、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；?、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；⑷〈蚍侨〈陌被酋；?、或者取代或非取代的氨基。
6.權(quán)利要求5記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R1為取代或非取代的芳基。
7.權(quán)利要求1~6的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，X為-O-。
8.權(quán)利要求1~6的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，X為-S-。
9.權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，Y為單環(huán)的取代或非取代的雜環(huán)基、或者單環(huán)的取代或非取代的環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求9記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，Y為 [化學(xué)式4]
11.權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，Y為式:-(CR6R7)m-Z所示的基團(tuán)，式中，R6、R7、m和Z與權(quán)利要求1含義相同。
12.權(quán)利要求11記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，m為I。
13.權(quán)利要求11或12記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R6和R7的其中一方為取代或非取代的烷基，R6和R7的另一方為氫。
14.權(quán)利要求11~13的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，Z為羧基、-C(=0)-NR8R9、或者取代或非取代的雜芳基，其中R8和R9與權(quán)利要求1含義相同。
15.權(quán)利要求1~14的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R4為氫。
16.權(quán)利要求1~15的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R3為氫。
17.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1~16的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽。
18.具有一磷酸腺苷活化蛋白激酶活化作用的藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求I~16的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK103781786SQ201280044919
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月15日
【發(fā)明者】?jī)簫u榮一, 殿垣圭介, 田中伸幸, 加藤學(xué), 井埜章, 巖津理史, 藤岡正彥, 日向優(yōu), 大藪巨樹(shù) 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社