用于制備雌四醇的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種經(jīng)由甲硅烷基烯醇醚衍生物17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯，用于制備雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇（雌四醇）的方法，其中，A為保護基團，B為-Si(R2)3。本發(fā)明還涉及一種經(jīng)由所述甲硅烷基烯醇醚的衍生物，用于合成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮的方法，其中，A為保護基團。
【專利說明】用于制備雌四醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種由雌酮起始，用于制備雌_1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇(estra-1, 3, 5 (10)-trien_3，15 α , 16 α , 17 β -tetraol,雌四醇)的方法。本發(fā)明還涉及一種由雌酮起始，經(jīng)由相應(yīng)的甲硅烷基烯醇醚17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1，3，5 (10), 16-四烯(silyl enol etherl7-B-oxy-3-A-oxy-estra-l, 3, 5(10), 16-tetraene),用于制備 3_A_ 氧基-雌-1，3，5 (10), 15-四烯-17-酮的方法，其中，A為保護基團和B為-Si (R2)30
【背景技術(shù)】
[0002]雌激素物質(zhì)常用于激素替代療法(HRT)的方法和雌性避孕的方法。這些雌激素物質(zhì)可分成天然雌激素和合成雌激素。已發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)用的天然雌激素的實例包括雌二醇、雌酮、雌三醇和馬結(jié)合雌激素。提供高口服生物利用度優(yōu)點的合成雌激素的實例包括乙炔基雌二醇和美雌醇。
[0003]已發(fā)現(xiàn)雌四醇作為雌激素物質(zhì)用于HRT是有效的，如在W002/094276中公開的。雌四醇為在人懷孕期間由胎兒肝臟內(nèi)源性產(chǎn)生的生物源性雌激素。雌四醇的其它重要的應(yīng)用是在避孕、治療自身免疫疾病、預(yù)防和治療乳腺和結(jié)腸腫瘤、增強性欲、皮膚護理和傷口愈合領(lǐng)域中，如在 W002/094276、TO02/094279、TO02/094278、TO02/094275、TO03/041718 和W003/018026中描述的。
[0004]以下顯示了雌四醇[雌_1，3，5 (10)-三烯-3，15 α，16 α，17 β-四醇]I的結(jié)構(gòu)式。在本說明書中，使用以下描述的用于甾族化合物和甾族化合物衍生物的IUPAC-推薦的
環(huán)編碼和原子編號。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備雌-1,3，5(10)-三烯-3，15 α，16 α，17 β-四醇I的方法，該方法包括以下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，該方法的步驟(2)在碘(V)物類的存在下進行，并且其中，相對于化合物III，所述碘(V)物類以0.1摩爾％或更高的量存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述碘(V)物類包括2-碘酰基苯甲酸(IBX)JI定的2-碘?；郊姿?SIBX)、2-碘?；交撬?IBS)和/或它們的衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其中，所述碘(V)物類包括由IBX、IBS和/或它們的衍生物與配體特別是與DMSO或與N-氧化物絡(luò)合形成的物類。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任意一項所述的方法，其中，所述碘(V)物類包括2-碘?；交撬?IBS)和/或它們的衍生物，并且其中，相對于化合物III，所述IBS和/或它們的衍生物以0.1摩爾％到50摩爾％的量存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任意一項所述的方法，其中，在步驟(2)中的所述溶劑選自由DMSO, DMF、DMA、NMP、它們的組合以及DMSO、DMF、DMA和/或NMP與一種或多種有機溶劑的組合所組成的組中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，該方法的步驟(2)在過渡金屬化合物的存在下進行，并且其中，相對于化合物III，所述過渡金屬化合物以0.1摩爾％或更高的量存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述過渡金屬化合物為鈀化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中，所述過渡金屬化合物包括乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2X
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任意一項所述的方法，其中，相對于化合物III，所述過渡金屬化合物以0.1摩爾％到50摩爾％的量存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任意一項所述的方法，其中，還存在氧化劑。`
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述氧化劑為分子氧(02)、甲基碳酸烯丙酯和/或乙酸銅(II)。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，在步驟(2)中的所述溶劑選自由DMSO或DMSO與一種或多種有機溶劑的組合所組成的組中。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，B為三甲基甲硅烷基或三乙基甲娃烷基。
15.用于合成3-A-氧基-雌_1，3，5(10)，15-四烯-17-酮IV的方法，其中，A為保護基團，該方法包括以下步驟:
Me I?Me 9BMe j} JJin|y (1)將雌酮II轉(zhuǎn)化為17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3，5(10)，16-四烯III，其中，A為保護基團，B為-Si (R2)3;以及 (2)將17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1，3,5 (10)，16-四稀III轉(zhuǎn)化為3-A-氧基-雌-1，3，5 (10)，15-四烯-17-酮IV，其中，A為保護基團，其中，所述將III轉(zhuǎn)化為IV在碘(V)物類的存在下進行，并且其中，相對于化合物III，所述碘(V)物類以0.1摩爾％或更高的量存在； 其中: A為選自由C1-C5的烷基X7-C12的芐型基團和-Si (R1)3基團所組成的組中的保護基團，其中，R1獨立地選自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所組成的組中；以及B為-Si (R2) 3，其中，R2獨立地選自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所組成的組中。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述碘(V)物類包括2-碘酰基苯甲酸(IBX),2-碘?；交撬?IBS)、穩(wěn)`定的2-碘?；郊姿?SIBX)和/或它們的衍生物。
【文檔編號】C07J75/00GK103781795SQ201280035974
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月19日
【發(fā)明者】J·J·普拉特尤維, H·J·T·克林格·本寧科, F·W·P·戴曼, M·C·A·范·弗里特 申請人:潘塔希生物科學(xué)股份有限公司