雙官能膦酸酯螯合劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及下式(I)的化合物：其中A表示氮原子或包含3-6個碳原子的環(huán)或包含5-10個成員的芳族核，所述環(huán)和所述核任選地包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，W表示接枝官能團，并且X和Y表示螯合官能團。
【專利說明】雙官能膦酸酯螯合劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及雙官能化合物，由所述化合物形成的絡(luò)合物以及所述絡(luò)合物的治療或診斷用途。
【背景技術(shù)】 [0002]金屬藥物(m6tallopharmaceutique)診斷和治療試劑在生物和醫(yī)學(xué)研究中以及在診斷和治療過程中的應(yīng)用正在變得越來越重要。通常，這些試劑包含放射性同位素或順磁性或發(fā)光金屬，其在被引入受驗者中時局限于預(yù)先選定的靶:器官、組織或部分骨骼。在診斷方法的情況下，表示放射性同位素、順磁性或不透射線或發(fā)光金屬的體內(nèi)分布的圖像可通過各種方式形成，其中包括單光子發(fā)射、磁共振和X射線，這取決于所選的金屬和在金屬絡(luò)合物上的取代模式。檢測的放射性同位素或順磁性或不透射線或發(fā)光金屬的相應(yīng)的相對強度和分布不僅指示由靶組織占據(jù)的空間，而且還可指示受體、抗原、畸變(aberrations)、病理狀態(tài)等的存在。在治療方法的情況下，該試劑通常包含放射性同位素并且向所選位點局部遞送一定劑量的輻射。
[0003]取決于感興趣的靶器官或組織并且取決于是在診斷還是在治療的情況下，可使用一系列的金屬藥物試劑。通常，這些絡(luò)合物為綴合物的形式，所述綴合物包含放射性或順磁性或發(fā)光金屬、用于將綴合物靶向至特定組織位點或器官的載體試劑、以及用于將金屬化學(xué)連接至運載體的連接基。
[0004]正電子發(fā)射斷層成像(TEP)是一項非侵入性的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，用于診斷某些癌癥，用于監(jiān)測腫瘤的發(fā)展和治療效果。所述圖像通過將發(fā)射正電子的放射性示蹤劑(放射性分子)引入到有機體中而獲得。
[0005]在醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域中，銅64Cu受到越來越多的關(guān)注。這是因為，這種發(fā)射正電子的放射性元素的壽命顯著高于氟18F (最常用的放射性同位素)的壽命。銅67Cu由于其Y發(fā)射性能而在通過內(nèi)部放射療法(在受限邊界內(nèi)腫瘤的局部照射)的治療核醫(yī)學(xué)中受到關(guān)注。
[0006]為了可被利用，64Cu和67Cu必須被引入到雙官能螯合劑(CBF)中。這種雙重功能性使得能夠一方面固定該金屬，并且另一方面產(chǎn)生與生物活性大分子或媒介物的共價鍵，能夠例如靶向至在某些疾病(尤其是癌癥)中過表達的受體。
[0007]最先進的絡(luò)合劑是聚氨基羧酸酯類型的無環(huán)螯合劑或者四氮雜_、聚氨基羧酸酯和聚氨基膦酸酯類型的大環(huán)螯合劑。但是，這些銅螯合劑僅具有中等的體內(nèi)穩(wěn)定性，對于酸性環(huán)境具有低穩(wěn)定性，并且經(jīng)歷導(dǎo)致該金屬損失的還原現(xiàn)象。
[0008]因而，Smith等人(Journal of Inorganic Biochemistry (無機生物化學(xué)雜志)，(2004)，98，1874-1901)評述了 CBF以及它們利用64Cu和67Cu進行放射性示蹤標記的用途。所提及的CBF是聚氨基羧酸類或聚氨基膦酸酯大環(huán)，或者打開的聚氨基羧酸酯。后者所具有的熱力學(xué)穩(wěn)定性遠低于大環(huán)的熱力學(xué)穩(wěn)定性。
[0009]近來，專利申請US2010019627描述了放射性藥物試劑，所述放射性藥物試劑包含基于帶有羧酸官能團的SARC0PHAGINE的螯合銅的大環(huán)雙官能試劑。[0010]Mezzaros 等人(Inorganica Chimica Acta, (2OlO), 363, IO59-1O69)描述了基于肼基煙酰胺(HYNIC)的CBF，一種Tc-99m的螯合劑。以活化酯形式使用，尤其以N-羥基琥珀酰亞胺衍生物形式使用的HYNIC通過生物分子的胺官能團和該活化酯官能團之間所形成的酰胺鍵而結(jié)合到所述生物分子上。但是，對于與金屬的配位作用，則需要使用另外的共配體，這使得該絡(luò)合物的最終結(jié)構(gòu)(以及因此的其應(yīng)用)變得不確定。
[0011]因而需要雙官能配體能夠獲得穩(wěn)定的絡(luò)合物并且避免在有機體中析出金屬。
[0012]專利申請EP0298939描述了衍生自吡啶的雙官能配體，據(jù)說其比傳統(tǒng)使用的配體更為穩(wěn)定，但這些新配體的螯合官能團仍是羧酸根基團。
[0013]而發(fā)明人已經(jīng)展示出，基于2，6_雙[(N，N_雙(亞甲基膦酸)氨基甲基]吡啶單元或者基于雙吡唑基吡啶基單元的單官能配體與金屬陽離子形成非常穩(wěn)定的絡(luò)合物，并且尤其比它們的羧酸化同系物要穩(wěn)定得多(Abada S.等人，Dalton Trans (2010)，39，9055-9062以及 Nchnimi Nono 等人，Inorganic Chemistry (無機化學(xué))，2011, 50, N0.5,1689-1697)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明的目的因而在于提出相對于現(xiàn)有技術(shù)的雙官能絡(luò)合物具有改善的性能的雙官能絡(luò)合物，尤其具有更好的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的目標在于新化合物，其用于制備與金屬離子的絡(luò)合物，用于制備與生物大分子或載體的綴合物的用途，以及所獲得的絡(luò)合物和綴合物作為標記物、作為弛豫劑用于RMN、用于IRM成像、用于正電子發(fā)射斷層成像(PET)和單光子發(fā)射斷層成像(TEMP)、用于發(fā)光顯微鏡法、用于熒光免疫學(xué)分析以及作為藥物的用途。
[0015]本發(fā)明的目標因而在于下式⑴的化合物及其鹽:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.下式(I)的化合物及其鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中: X和Y，或者
X、W 和 Y， 不同時為H， 并且排除下式的化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A表示包含5-10個成員且任選地包含一個或多個選自N、0和S的雜原子的芳族核。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A表示吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于X和Y在該吡啶的氮的鄰位，且W在該吡啶的氮的對位。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其特征在于W選自:
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物,其特征在于X和Y各自表不下式的基團:
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的化合物，其中J表示吡唑-1-基或者吡啶-2-基基團。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于X和W在該吡啶的氮的鄰位，且Y在該吡啶的氮的對位。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中W表示E-G-Q基團，其中: *E表示(CH2)m基團，m是0-5的整數(shù) *G表示 i)
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物的方法，其特征在于該方法包括膦酸酯的選擇性去保護步驟，所述步驟包括在溶劑如二氯甲烷或氯仿中在盧剔啶的存在下使帶有活化官能團和至少一個膦酸酯官能團的式(I)化合物與三甲基甲硅烷基溴接觸，之后利用醇尤其是甲醇對甲硅烷基化的酯去保護。
12.金屬離子與根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的雙官能配體之間的絡(luò)合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的絡(luò)合物，其特征在于它還與選自生物活性化合物或載體的靶結(jié)構(gòu)綴合，并且式(I)

14.包含權(quán)利要求10中限定的式(I)的雙官能配體以及生物活性化合物或載體的綴合體系。
15.根據(jù)權(quán)利要求12和13中任一項的絡(luò)合物或者根據(jù)權(quán)利要求14的體系，其特征在
16.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求12和13和15之一的絡(luò)合物或至少一種根據(jù)權(quán)利要求14的體系以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的診斷試劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求12和13和15之一的絡(luò)合物或至少一種根據(jù)權(quán)利要求11的體系作為藥物的用途。
18.用于制備包含權(quán)利要求10中限定的雙官能配體的診斷試劑的試劑盒。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用于制備診斷試劑的試劑盒，包括: (1)權(quán)利要求10中限定的雙官能配體， (2)金屬放射性核 素的鹽或螯合劑的溶液。
【文檔編號】C07F9/38GK103687864SQ201280036024
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月17日
【發(fā)明者】L·查爾波尼爾, C·克里斯蒂納, A·寬特, K·尼西米諾諾 申請人:國家科研中心, 斯特拉斯堡大學(xué)