用于制備4-取代咪唑類的新方法
【專利摘要】提供了一種用于制備式(I)化合物的新方法。還提供了用于所述式(I)化合物的中間體的新方法，以及新型中間體本身。
【專利說(shuō)明】用于制備4-取代咪唑類的新方法
[0001]本發(fā)明涉及一種新方法。尤其是，本發(fā)明涉及一種制備具有4-取代咪唑核的已知化合物，例如可能已在防污產(chǎn)品如Selectope?中用作活性成分的美托咪啶(medetomidine)及其變體的新方法。本發(fā)明還涉及新化合物中間體的制備。
[0002]美托咪啶的大多數(shù)先前已知的路線都是基于從其中咪唑環(huán)已經(jīng)形成的化合物開(kāi)始的合成。例如，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2009 / 053709，歐洲專利申請(qǐng)EP 1918282，英國(guó)專利申請(qǐng)GB 2101114和中國(guó)專利申請(qǐng)101921234都公開(kāi)了這樣的合成的實(shí)例。國(guó)際專利申請(qǐng)WO2011 / 070069公開(kāi)了一種用于制備美托咪啶的方法，其中起始原料之一是2，3_ 二甲基苯甲酸。這種方法序列包含大量合成步驟(約七個(gè))，其中之一涉及到咪唑環(huán)形成反應(yīng)步驟。該咪唑環(huán)形成反應(yīng)具有特定的二胺前體，并且所得產(chǎn)物含有被芐基(其需要除去)取代并處于羰基(其必須改性成烯烴然后還原)的α位的咪唑環(huán)。
[0003]本發(fā)明規(guī)避了可能不利的使用咪唑衍生物作為起始原料。
[0004]美托咪啶(等)的先前合成還有若干其它缺點(diǎn)。之前公開(kāi)的方法從經(jīng)濟(jì)或環(huán)境的角度可能是不利的。它們從效率和可規(guī)?；慕嵌纫部赡苁遣焕摹Ｋ羞@些因素對(duì)需要在工業(yè)規(guī)模上實(shí)施的方法都是至關(guān)重要的。
[0005]總之，僅有有限數(shù)量的已知用于制備某些4-取代咪唑衍生物(例如，美托咪啶)的方法。因此，需要備選和/或改進(jìn)的方法。
[0006]本說(shuō)明書(shū)中列出或討論的貌似在先公開(kāi)的文獻(xiàn)不應(yīng)該必需地視為承認(rèn)該文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)的部分或公知常識(shí)。
[0007]在本發(fā)明的第一方面，現(xiàn)在提供一種用于制備式I的化合物的方法，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備式I的化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中: (a)所述方法在甲脒、乙酸甲脒、甲脒氫鹵化物、甲脒亞磺酸，或氯化銨和甲酸的混合物存在下進(jìn)行；和/或 (b)L2表示鹵代基團(tuán)、磺酸酯基團(tuán)或氧-?；鶊F(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中: (i)所述方法在乙酸甲脒存在下進(jìn)行；和/或 (ii)L1表示溴代。
4.一種式IIa的化合物:
5.一種用于制備式II的化合物的方法，其中L1表示溴代(如權(quán)利要求4所述)，所述方法包括溴化式III的化合物，


6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述溴化在5，5_二溴巴比妥酸存在下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述反應(yīng)在式IIIa的化合物存在下進(jìn)行， HN(Ra)RbIIIa 其中: Ra和Rb 二者獨(dú)立地表不任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、-CN和Cp6烷氧基(其中后一個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)的取代基取代的(V6烷基基團(tuán)，或 Ra和Rb可以連同它們二者連接的氮原子一起形成5至6元雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地含有一個(gè)或兩個(gè)另外的選自O(shè)、S和NRe的含雜原子基團(tuán) 并且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、-CNXn烷基和Cu烷氧基(其中后兩個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)的取代基取代；和 Re表示H或CV6烷基基團(tuán)，其中后一個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、-CN和C^6烷氧基(其中后一個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)的取代基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中: (a)所述式IIIa的化合物是嗎啉；和/或 (b)所述反應(yīng)在溴存在下進(jìn)行。
9.一種如權(quán)利要求5所定義的式III的化合物。
10.一種用于制備如權(quán)利要求5所定義的式III的化合物的方法，所述方法包括使式IV的化合物，
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述方法包括使式IVb的化合物發(fā)生反應(yīng)
12.式IVa的化合物，
13.一種用于制備包含如權(quán)利要求1所定義的式I的化合物或其鹽的制劑的方法，所述方法的特征在于，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的用于制備式I的化合物的方法，接著使所形成的所述式I的 化合物(或其鹽)與形成所述制劑的一部分的成分結(jié)合。
【文檔編號(hào)】C07D233/64GK103748077SQ201280035891
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2012年7月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月22日
【發(fā)明者】拉斯·?？寺〉? 拉斯·漢松, 湯米·倫德霍爾姆, 佩爾·霍爾姆貝里, 馬古斯·?？? 申請(qǐng)人:坎布雷卡爾斯庫(kù)加公司