用于胰島素抵抗的改進(jìn)的肽醫(yī)藥的制作方法
【專利摘要】本文闡述經(jīng)共價修飾的肽和/或蛋白質(zhì)的合成方法和治療用途。所述經(jīng)共價修飾的肽和/或蛋白質(zhì)使得可改進(jìn)基于肽和蛋白質(zhì)的治療劑的醫(yī)藥性質(zhì)。
【專利說明】用于胰島素抵抗的改進(jìn)的肽醫(yī)藥
[0001]交叉參考
[0002]本申請案主張優(yōu)先于2011年5月18日提出申請的美國臨時專利申請案第61/487，640號和2011年10月5日提出申請的美國臨時專利申請案第61/543，716號，其全文以引用方式并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]日益普遍的糖尿病是具有流行比例的世界性健康危機，這是造成患者發(fā)病和死亡的主要原因及主要經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。肥胖癥是2型糖尿病的重要風(fēng)險因素，并且約有90% 2型糖尿病患者超重或肥胖。肥胖癥是快速增長的全世界問題并且目前在美國有超過65%成人超重(赫德利，A.A.(Hedley，A.A.)等人(2004)美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志(JAMA) 291:2847-2850)。人們需要研發(fā)安全且有效的用于肥胖癥和糖尿病的醫(yī)藥治療。
【背景技術(shù)】
【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本文闡述用于治療或預(yù)防與胰島素抵抗相關(guān)的病癥的組合物和方法，所述病癥包括且不限于肥胖癥、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等。在一些實施例中，所述方法包括利用肽和/或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防性和/或治療性治療。肽和/或蛋白質(zhì)醫(yī)藥在其用于醫(yī)學(xué)中時經(jīng)常會受到若干限制(內(nèi)斯特，J.J.，Jr.(Nestor, J.J.，Jr.) (2007)綜合藥物化學(xué) II (Comprehensive Medicinal Chemistry 11)2:573-601):作用持續(xù)時間短、生物利用度低和缺乏受體亞型 選擇性。另外，肽和/或蛋白質(zhì)是不穩(wěn)定的調(diào)配物，經(jīng)常會發(fā)生聚集。
[0005]本文闡述某些經(jīng)共價修飾的肽和/或蛋白質(zhì)(例如，GLP-1、胰高血糖素、有關(guān)類似物等)，其允許在投與所述經(jīng)修飾肽和/或蛋白質(zhì)后使作用持續(xù)時間較長和/或改進(jìn)生物利用度。所述經(jīng)共價修飾的肽和/或蛋白質(zhì)適于預(yù)防和/或治療與肥胖癥、代謝綜合征、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等相關(guān)的病況。
[0006]在一些實施例中，本文所述經(jīng)共價修飾的肽和/或蛋白質(zhì)附著到糖苷表面活性劑。在一個方面中，經(jīng)共價修飾的肽和/或蛋白質(zhì)附著到糖苷表面活性劑，其中所述肽和/或蛋白質(zhì)附著到所述表面活性劑中的糖苷并且所述糖苷然后附著到疏水性基團。在一些實施例中，本文還提供通過納入表面活性劑來合成經(jīng)修飾的肽和/或蛋白質(zhì)(例如，經(jīng)修飾的GLP-1、胰高血糖素、胰高血糖素或GLP-1的類似物等)的試劑和中間體。
[0007]在一些實施例中，本文提供包含共價附著到肽的表面活性劑X的肽產(chǎn)物，所述肽包含連接體氨基酸U和至少一種其它胺基酸:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種肽產(chǎn)物，其包含共價附著到肽的表面活性劑X，所述肽包含連接體氨基酸U和至少一種其它胺基酸:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽產(chǎn)物，其中η為I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽產(chǎn)物，其中X具有以下結(jié)構(gòu):
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的肽產(chǎn)物，其中X具有以下結(jié)構(gòu):
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的肽產(chǎn)物，其中X具有以下結(jié)構(gòu):
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的肽產(chǎn)物，其中X具有以下結(jié)構(gòu):
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的肽產(chǎn)物，其中X具有以下結(jié)構(gòu):
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的肽產(chǎn)物，其中Rla為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1-C3tl烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的肽產(chǎn)物，其中Rla為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6-C2tl烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的肽產(chǎn)物，其中Rla為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C12-C2tl烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的肽產(chǎn)物，其中所述表面活性劑X為1-烷基糖苷類表面活性劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的肽產(chǎn)物，其中X包括1-二十烷基β-D-葡萄糖醛酸、1-十八烷基β-D-葡萄糖醛酸、1-十六烷基β-D-葡萄糖醛酸、1-十四烷基β D-葡萄糖醛酸、1-十二烷基PD-葡萄糖醛酸、1-癸基β-D-葡萄糖醛酸、1-辛基β-D-葡萄糖醛酸、1- 二十烷基β _D_ 二匍萄糖醒酸、1-十八烷基β -D- 二匍萄糖醒酸、1-十六烷基β -D- 二葡萄糖醛酸、1-十四烷基β-D-二葡萄糖醛酸、1-十二烷基β-D-二葡萄糖醛酸、1-癸基β -D- 二葡萄糖醛酸、1-辛基β -D- 二葡萄糖醛酸或官能化1- 二十烷基β -D-葡萄糖、1_十八烷基β _D_匍萄糖、1-十六烷基β-D-匍萄糖、1-十四烷基β-D-匍萄糖、1-十二烷基β -D-葡萄糖、1-癸基β -D-葡萄糖、1-辛基β -D-葡萄糖、1- 二十烷基β -D-麥芽糖苷、1-十八烷基β-D-麥芽糖苷、1-十六烷基β-D-麥芽糖苷、1-十二烷基β-D-麥芽糖苷、1-癸基β -D-麥芽糖苷或1-辛基β -D-麥芽糖苷。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一權(quán)利要求所述的肽產(chǎn)物,其中U選自Lys、Cys、Orn或包含用于共價附著到所述表面活性劑X的官能團的非天然氨基酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的肽產(chǎn)物，其具有式II1-A結(jié)構(gòu)
aa1_aa2_aa3_aa4_aa5_aa6_aa7_aa8_aa9_aa1o_aa11_aa12_aa13_aa14_aa15_aa16_aa17_aa18_aa19_aa20_aa21_aa22_aa23_aa24_aa25_aa26_aa27_aa28_aa29_Z式 II1-A (SEQ.1D.N0.2) 其中: Z為OH或-NH-R3，其中R3為H或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1-C12烷基或小于IODa的PEG鏈；
Ba1 為 His、N-Ac-His、pGlu-His 或 N-R3-His ；
aa2 為 Serλ Ala、Gly、Aib、Ac4c 或 Ac5c ；
aa3 為 Gln 或 Cit ；
aa4 為 Gly 或 D-Ala ；
aa5 為 Thr 或 Ser ；
aa6 為 Phe、Trp、F2Phe、Me2Phe 或 Nal2 ；
aa7 為 Thr 或 Ser ；
aa8 為 Ser 或 Asp ；
aa9 為 Asp 或 Glu ；
aa10 為 Tyrλ Leu、Met、Nal2、Bip 或 Bip2EtMeO ；
aan 為 Ser、Asn 或 U ；
aa12 為 Lys、Glu、Ser、Arg 或 U (X)； aa13 不存在或為 Tyr、Gin、Cit 或 U(X)； aa14 不存在或為 Leu、Met、Nle 或 U (X)； aa15不存在或為Asp、Glu或U (X)； aa16 不存在或為 Serλ Gly、Glu、Aib、Ac5c、Lys、Arg 或 U (X)； aa17 不存在或為 Arg、hArg、Gin、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa18 不存在或為 Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa19 不存在或為 Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U(X)； aa20 不存在或為 Gin、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa21 不存在或為 Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa22 不存在或為 Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa23 不存在或為 Val、lie、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U(X)； aa24 不存在或為 Gin、Ala、Glu、Cit 或 U (X)； aa25不存在或為Trp、Nal2或U(X)； aa26不存在或為Leu或U (X)； aa27 不存在或為 Met、Val、Nle、Lys 或 U(X)； aa28不存在或為Asn、Lys或U (X); aa29 不存在或為 Thrλ Gly、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； 其中aai到aa29中的任何兩個任選地通過其側(cè)鏈環(huán)化以形成內(nèi)酰胺鍵；且目Il J'tj &&16、&&17、&&18、&&19、&&20、aa21 、 aa22、&&23、&&24、&&25、&&26、&&27、aa28 或aa29中的一個或至少一個為所述共價附著到X的天然或非天然氨基酸U。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的肽產(chǎn)物，其具有式II1-B結(jié)構(gòu):
Hi s1_aa2_aa3_Gly4_Thr5_aa6_Thr7_Ser8_Asp9_aa1o_aa11_aa12_aa13_aa14_aa15_aa16_aa17_aa18_aa19_aa20_aa21_aa22_aa23_Z式 II1-B (SEQ.1D.N0.3) 其中: Z為OH或-NH-R3，其中R3為H或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1-C12烷基；或小于IODa的PEG鏈；aa2 為 Ser、Ala、Gly、Aib、Ac4c 或 Ac5c ；
aa3 為 Gln 或 Cit ；
aa6 為 Phe、Trp、F2Phe、Me2Phe、MePhe 或 Nal2 ；
aa10 為 Tyrλ Leu、Met、Nal2、Bip 或 Bip2EtMeO ；
aa12 為 Lys、Glu、Ser 或 U (X)；
aan 為 Ser、Asn 或 U (X)； aa13 不存在或為 Tyr、Gin、Cit 或 U(X)； aa14 不存在或為 Leu、Met、Nle 或 U (X)； aa15不存在或為As p、Glu或U (X)； aa16 不存在或為 Serλ Gly、Glu、Aib、Ac5c、Lys、R 或 U (X)； aa17 不存在或為 Arg、hArg、Gin、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa18 不存在或為 Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa19 不存在或為 Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U(X)； aa20 不存在或為 Gin、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa21 不存在或為 Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa22 不存在或為 Phe、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X) aa23 不存在或為 Val、lie、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U(X)； 其中aai到aa23中的任何兩個任選地通過其側(cè)鏈環(huán)化以形成內(nèi)酰胺鍵；且前提為aa16、aa17、aa18、aa19、aa2。、aa21、aa22或aa23中的一個或至少一個為所述共價附著到X的天然或非天然氨基酸U。
16.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其中aa18為附著到X的賴氨酸殘基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其中aa17為高精氨酸hArg殘基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其中aa17為甘氨酸殘基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其中aa2為Aib或Ac4c殘基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其中所述肽包含一個或一個以上Aib殘基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其中肽在C末端處包含一個或一個以上Aib殘基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其具有以下結(jié)構(gòu):
Hisfaa2-Gln3-Gly4-Thrs-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ai
b16-aa17-Lys (N- ω -1'-烷基 β -D-匍萄糖醒酸基)18-aa19_NH2 ； (SEQ.1D.N0.318)，其中
aa2 為 Aib 或 Ac4c ；
aa17 為 Arg、hArg 或 Gln ；
aa19 為 Aib、Ac4c 或 Ac5c ;且
烷基為C8到C2。直鏈烷基鏈。
23.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其具有以下結(jié)構(gòu):
Hisfaa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Aib16-aa17-Lys (N- ω -1'-烷基 β -D-匍萄糖醒酸基)18-aa19-aa20_NH2 ； (SEQ.1D.N0.319)，其中aa2 為 Aib 或 Ac4c，aa17 為 Arg、hArg 或 Gin, aa19和aa20個別地為Aib、Ac4c或Ac5c ;且 烷基為C8到C2。直鏈烷基鏈。
24.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其具有以下結(jié)構(gòu):
Hi Sfaa2-Gln3-Gl Y4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Ly s12-Tyr13-Leu14-Asp15_aa
16-aa17-Lys (N- ω -1'-烷基 β -D-匍萄糖醒酸基)18-aa19_NH2 ； (SEQ.1D.N0.320)，其中
aa2 為 Aib 或 Ac4c ；
aa16 為 Aib 或 Ac4c ；
aa17 為 Arg、hArg 或 Gln ；
aa19 為 Aib、Ac4c 或 Ac5c ;且
烷基為C8到C2。直鏈烷基鏈。
25.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其中aa16和aa2。經(jīng)環(huán)化以形成內(nèi)酰胺鍵。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的肽產(chǎn)物，其具有以下結(jié)構(gòu):
Hi Sfaa2-Gln3-Gl Y4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Ly s12-Tyr13-Leu14-Asp15_aa16-aa17Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22_I Ie23-Lys (Ν_ω -1f -烷基 β _D_ 匍萄糖醒酸基)24_Trp25_Leu26_aa27_Asn28_Thr29_NH2 ； (SEQ.1D.N0.321)，其中aa2 為 Aib 或 Ac4c ； aa16和aa2。各自個別地為Lys或Glu且通過其側(cè)鏈環(huán)化以形成內(nèi)酰胺鍵； aa17 為 Arg、hArg 或 Gln ； aa27 為 Met 或 Nle ;且 烷基為C8-C2ci直鏈烷基鏈。`
27.根據(jù)權(quán)利要求1、14或15所述的肽產(chǎn)物，其中aa12和aa16經(jīng)環(huán)化以形成內(nèi)酰胺鍵。
28.根據(jù)權(quán)利要求14所述的肽產(chǎn)物，其具有以下結(jié)構(gòu):
Hi S1-Ba2-Gln3-Gl Y4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-TYr10-Ser11-Ba12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ba16-aa17-Lys (N- ω-1f -烷基 β-D-葡萄糖醒酸基)18-aa19_aa2C)-NH2 ； (SEQ.1D.N0.323)，其中aa2 為 Aib 或 Ac4c ； aa12和aa16各自個別地為Lys或Glu且通過其側(cè)鏈環(huán)化以形成內(nèi)酰胺鍵； aa17 為 Arg 或 hArg ； aa19和aa20個別地為Aib、Ac4c或Ac5c ;且 烷基為C8-C2ci直鏈烷基鏈。
29.根據(jù)權(quán)利要求14所述的肽產(chǎn)物，其具有以下結(jié)構(gòu):
His1-Ac4c2-Gln3-GlY4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-環(huán)(Glu12-Tyr13-Leu14-Asp15-Lys16) -aa17-Lys (N- ω -1 '-烷基 β -D-葡萄糖醒酸基)18-Aib19-Aib20_NH2 ； (SEQ.1D.N0.324)，其中 aa12和aa16通過其側(cè)鏈環(huán)化以形成內(nèi)酰胺鍵；
aa17 為 Arg 或 hArg ;且 烷基為C12、C14.C16或C18直鏈烷基鏈。
30.根據(jù)權(quán)利要求1到29中任一權(quán)利要求所述的肽產(chǎn)物，其中X包含十二烷基烷基鏈。
31.—種化合物，其選自圖1的表1或圖2的表2中的化合物。
32.—種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到31中任一權(quán)利要求所述的肽產(chǎn)物或其可接受的鹽和至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑。
33.一種治療與胰島素抵抗相關(guān)的病況的方法，其包含向有需要的個體投與根據(jù)權(quán)利要求I到31中任一權(quán)利要求所述的化合物。
34.一種治療有需要的個體的糖尿病的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的胰高血糖素類似物，所述類似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸殘基a&1到aa17。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸殘基Sa1到aa18。
36.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸殘基Sa1到aa19。
37.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸殘基Sa1到aa2(l。
38.根據(jù)權(quán)利要求34到37中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物經(jīng)式I表面活性劑X修飾:
39.根據(jù)權(quán)利要求34到38中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物的所述投與引起體重減少。
40.一種治療有需要的個體的心血管疾病的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的胰高血糖素類似物，所述類似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸殘基a&1到aa17。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸殘基Sa1到aa18。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸殘基Sa1到aa19。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸殘基Sa1到aa2(l。
44.根據(jù)權(quán)利要求40到43中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物經(jīng)式I表面活性劑X修飾:
45.根據(jù)權(quán)利要求40到44中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述心血管疾病與缺血性事件相關(guān)。
46.一種治療有需要的個體的糖尿病的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的胰高血糖素類似物，所述類似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸殘基a&1到aa17。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸殘基Sa1到aa18。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸殘基Sa1到aa19。
49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸殘基Sa1到aa20。
50.根據(jù)權(quán)利要求46到49中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物經(jīng)式I表面活性劑X修飾:
51.根據(jù)權(quán)利要求46到50中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物的所述投與引起體重減少。
52.—種治療有需要的個體的心血管疾病的方法，其包含向所述有需要的個體投與治療有效量的胰高血糖素類似物，所述類似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸殘基a&1到aa17。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸殘基Sa1到aa18。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸殘基Sa1到aa19。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸殘基Sa1到aa20。
56.根據(jù)權(quán)利要求52到55中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素類似物經(jīng)式I表面活性劑X修飾:
57.根據(jù)權(quán)利要求52到56中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述心血管疾病與缺血性事件相關(guān)。
【文檔編號】C07H15/04GK103732617SQ201280035629
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月18日
【發(fā)明者】約翰·J·內(nèi)斯特 申請人:梅德瑞斯糖尿病有限責(zé)任公司