谷氨酸芐酯n-羧酸酐的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種保存穩(wěn)定性優(yōu)異的多晶型，其是谷氨酸芐酯N-羧酸酐的多晶型之中具有高體積密度的晶型。根據(jù)本發(fā)明，將谷氨酸芐酯N-羧酸酐溶解于加熱至40℃以上且小于沸點(diǎn)的溫度、并且相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐1摩爾為0.5L以上的溶劑中，在40℃以上且小于沸點(diǎn)的溫度下添加相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐1摩爾為1.4L以上的不良溶劑，在40℃以上且小于沸點(diǎn)的溫度下使晶體析出，進(jìn)行冷卻，從而能夠得到體積密度為0.45g/cm3以上的谷氨酸芐酯N-羧酸酐的多晶型。
【專利說(shuō)明】谷氨酸芐酯N-羧酸酐
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有用的化合物谷氨酸酯N-羧酸酐的結(jié)晶化方法，涉及通過(guò)使用該方法而可得的多晶型。
[0002]本申請(qǐng)基于在2011年3月25日于日本提出申請(qǐng)的日本特愿2011-068878號(hào)主張優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容引入本文。
【背景技術(shù)】
[0003]由α -氨基酸得到的N-羧酸酐從其酸基的活性考慮是極其有用的化合物。已知幾種N-羧酸酐的制造方法，另外，也知道利用其重結(jié)晶的提純方法。
[0004]例如，記載 有將成為前體的谷氨酸芐酯N-芐氧羰基用五氯化磷進(jìn)行脫芐醇化、環(huán)化縮合而得的粗品羧酸酐溶解于乙酸乙酯，加入四氯化碳進(jìn)行重結(jié)晶的方法(參照非專利文獻(xiàn)I)。這里記載的重結(jié)晶方法僅記載了使用的溶劑，對(duì)于析晶溫度沒(méi)有特別的記載。進(jìn)而，如此得到的晶體，其體積密度為0.23g/cm3，是相當(dāng)?shù)偷闹怠?br> [0005]另外，記載有將Y -芐基-L-谷氨酸酯用三光氣進(jìn)行環(huán)化而得到粗品谷氨酸芐酯N-羧酸酐，進(jìn)一步將粗品晶體溶解于乙酸乙酯，加入己烷而進(jìn)行結(jié)晶化，將上述操作反復(fù)6次的重結(jié)晶方法(參照專利文獻(xiàn)I)。這里記載的重結(jié)晶方法僅記載了使用的溶劑，對(duì)于析晶溫度沒(méi)有特別的記載。進(jìn)而，如此得到的晶體，其體積密度為低至0.38g/cm3的值。
[0006]另外，記載有使Y -芐基-L-谷氨酸酯懸濁于乙酸乙酯，在冷卻下吹入光氣氣體，加溫至60°C后，在減壓下使之反應(yīng)3小時(shí)，在減壓下蒸餾后，在加熱條件下加入大致等量的庚烷，進(jìn)一步將該混合物冷卻至0°C，過(guò)濾析出的晶體而得到作為目標(biāo)的羧酸酐(參照專利文獻(xiàn)2)。如果考慮通常的重結(jié)晶操作，則認(rèn)為在加熱條件下添加不良溶劑庚烷的狀態(tài)下晶體未析出，通過(guò)冷卻至(TC，使晶體析出。進(jìn)而，專利文獻(xiàn)2中沒(méi)有記載得到的晶體具有什么樣的多晶型、另外體積密度為多少。
[0007]專利文獻(xiàn)1:日本公開(kāi)專利公報(bào)2005-154768號(hào)公報(bào)
[0008]專利文獻(xiàn)2:日本公開(kāi)專利公報(bào)2002-371070號(hào)公報(bào)
[0009]非專利文獻(xiàn)I J.Chem.Soc.，1950，3239

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]以往，不知道關(guān)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐的高體積密度的晶體。另外，期望保存穩(wěn)定性優(yōu)異的谷氨酸芐酯N-羧酸酐的多晶型。
[0011]本發(fā)明的目的是提供一種體積密度高、保存穩(wěn)定性優(yōu)異的谷氨酸芐酯N-羧酸酐。
[0012]本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在某一定量以上的良溶劑中添加某一定量以上的不良溶劑，在某一定溫度以上使之析出的晶體為體積密度聞的晶體，完成本發(fā)明。
[0013]即本發(fā)明涉及
[0014]一種谷氨酸芐酯N-羧酸酐，包含多晶型(A晶體)，體積密度為0.45g/cm3以上，所述多晶型(A晶體)在以CuKa射線作為射線源的粉末X射線衍射圖中，在衍射角(2 Θ ° )為
6.5。,13.0。,19.5。處具有峰；
[0015]優(yōu)選包含A晶體的谷氨酸芐酯N -羧酸酐包含在以CuKa射線作為射線源的粉末 X 射線衍射圖中，在衍射角(2 Θ ° )為 15.0° ,17.3°、18.9°、19.9° ,21.2° ,23.2°、23.9°、25.0°、27.7°處具有峰的優(yōu)先取向不同的A晶體的谷氨酸芐酯N-羧酸酐。
[0016]另外本發(fā)明涉及一種谷氨酸芐酯N-羧酸酐的結(jié)晶化方法，將谷氨酸芐酯N-羧酸酐溶解于加熱至40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度、并且相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐I摩爾為
0.5L以上的溶劑中，在40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度下添加相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐I摩爾為1.4L以上的不良溶劑，在40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度下使晶體析出，進(jìn)行冷卻；
[0017]加熱至40° C以上且小于沸點(diǎn)的溫度的溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯，不良溶劑優(yōu)選為脂肪族烴，脂肪族烴優(yōu)選為庚烷、己烷、戊烷或石油醚。另外，在上述谷氨酸芐酯N-羧酸酐的結(jié)晶化方法中，得到的晶體的體積密度優(yōu)選為0.45g/cm3以上。
[0018]通過(guò)使用本發(fā)明的多晶型，與以往的晶體相比，保存穩(wěn)定性優(yōu)異。另外，若使用本發(fā)明的結(jié)晶化方法，則可以得到保存穩(wěn)定性優(yōu)異的多晶型。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0019]圖1是對(duì)實(shí)施例1中得到的谷氨酸芐酯N-羧酸酐進(jìn)行粉末X射線晶體分析的結(jié)果O
[0020]圖2是對(duì)實(shí)施例2中得到的谷氨酸芐酯N-羧酸酐進(jìn)行粉末X射線晶體分析的結(jié)果O
[0021]圖3是對(duì)實(shí)施例3中得到的谷氨酸芐酯N-羧酸酐進(jìn)行粉末X射線晶體分析的結(jié)果O
[0022]圖4是對(duì)比較例I中得到的谷氨酸芐酯N-羧酸酐進(jìn)行粉末X射線晶體分析的結(jié)果O
[0023]圖5是對(duì)比較例2中得到的谷氨酸芐酯N-羧酸酐進(jìn)行粉末X射線晶體分析的結(jié)果O
【具體實(shí)施方式】
[0024]本發(fā)明的結(jié)晶化方法，其特征在于，將谷氨酸芐酯N-羧酸酐溶解于加熱至40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度、并且相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐I摩爾為0.5L以上的溶劑中，在該溫度下添加相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐I摩爾為1.4L以上的不良溶劑，在該溫度下使晶體析出，進(jìn)行冷卻。加熱后進(jìn)行冷卻的溫度沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選為0°C~室溫，更優(yōu)選為3°C~10°C的范圍。
[0025]使用的溶劑只要是使谷氨酸芐酯N-羧酸酐溶解的溶劑，則沒(méi)有特別的限制，特別優(yōu)選為極性溶劑，具體而言，可以例示乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類，乙醚、丁醚、甲基叔丁基
醚、乙二醇二甲醚、THF、二》#烷等醚類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺類，丙酮、甲
基乙基酮等酮類，二甲基亞砜、三氯甲烷、二氯甲烷等，其中優(yōu)選為酯類，特別優(yōu)選為乙酸乙酯。醇類等有活潑氫原子的化合物與基質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，因此不優(yōu)選。
[0026]作為使用的不良溶劑，只要是谷氨酸芐酯N-羧酸酐的溶解度低的溶劑，則沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選為脂肪族烴，具體而言，可以例示庚烷、己烷、戊烷、石油醚等，也可以將這些2種以上混合而使用。
[0027]所謂在40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度的溶劑中溶解，可以在經(jīng)加熱的溶劑中添加谷氨酸芐酯N-羧酸酐，也可以在加熱前的溶劑中添加谷氨酸芐酯N-羧酸酐后進(jìn)行加熱。使谷氨酸芐酯N-羧酸酐完全地溶解后，維持在40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度下，添加不良溶劑而在40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度下使晶體析出。相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐lmol，使谷氨酸芐酯N-羧酸酐溶解的溶劑的量?jī)?yōu)選為0.5L以上。使用的不良溶劑的量只要是使晶體充分地析出的量，則沒(méi)有特別的限制，相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐lmol，優(yōu)選為1.4L以上。[0028]添加不良溶劑的方法只要是可以將溶液的溫度保持在上述范圍的方法，則沒(méi)有特別的限制，具體而言，可以是每次少量地滴加，也可以是每次以某一定量進(jìn)行添加的方法。
[0029]另外，作為其它結(jié)晶化方法，將谷氨酸芐酯N -羧酸酐使用作為溶劑的三氯甲烷加熱溶解后，進(jìn)行冷卻從而使之結(jié)晶化的方法也可以得到作為目標(biāo)的體積密度高的多晶型。
[0030]使用的三氯甲烷的量沒(méi)有特別的限制，只要是在可進(jìn)行通常的重結(jié)晶的范圍內(nèi)，則沒(méi)有特別的限制，相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐Imol，優(yōu)選為1.5L~3.0L的范圍，更優(yōu)選為1.8~2.2L的范圍。
[0031]通過(guò)使用本發(fā)明的結(jié)晶化方法，可以得到在粉末X射線衍射圖中，在衍射角(2Θ° )為6.5°、13.0°、19.5°處具有峰且體積密度為0.45g/cm3以上的多晶型(Α晶體)。另外，A晶體也可以包含在粉末X射線衍射圖中，在衍射角(2 Θ ° )為15.0°、17.3°、18.9°、19.9°、21.2° ,23.2° ,23.9° ,25.0° ,27.7° 處具有峰的優(yōu)先取向不同的 A 晶體。
[0032]實(shí)施例
[0033]以下，在實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)地進(jìn)行說(shuō)明。然而，本發(fā)明不限定于實(shí)施例。
[0034]實(shí)施例1
[0035]將L-谷氨酸芐酯237.0g (1.0mol)溶解于乙酸乙酯1315ml (1.3L/mol)，使反應(yīng)體系內(nèi)減壓至稍微低于大氣壓，一邊用I小時(shí)從室溫升溫至60°C, —邊吹入光氣氣體137.0g(1.4當(dāng)量)，進(jìn)一步在60°C吹入光氣氣體518.0g (5.2當(dāng)量)3小時(shí)45分鐘，進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成后，導(dǎo)入氮而除去光氣后，在減壓下餾去乙酸乙酯和光氣而進(jìn)行濃度調(diào)整，直至濃度成為0.5L/mol為止，加熱至60°C后，一邊維持溫度在60°C，一邊將庚烷1340ml(l.4L/mol)用I小時(shí)20分鐘進(jìn)行滴加而使晶體析出。得到的晶體冷卻至5°C以下后進(jìn)行過(guò)濾，在減壓干燥后得到作為目標(biāo)的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐233.99g (收率89% )。
[0036]使得到的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐26.5g(0.lmol)懸濁于乙酸乙酯50ml (0.5L/mol),升溫至60°C而溶解后,一邊維持該溫度一邊添加庚燒140ml (1.4L/mol)而使晶體析出。得到的晶體冷卻至5°C以下后進(jìn)行過(guò)濾，在減壓干燥后得到作為目標(biāo)的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐24.9g (回收率94% )。
[0037]將得到的晶體輕敲填充(tap-filled)于內(nèi)徑L 45cm的圓筒形容器內(nèi)時(shí)，晶體的體積密度為0.50g/cm3。
[0038]<粉末X射線晶體分析的方法>[0039]將晶體填充于玻璃試驗(yàn)板的試樣填充部，使用粉末X射線衍射裝置(SPECTRIS制:X’PertPro)進(jìn)行測(cè)定。X射線源:CuK α，輸出功率:1.8k W (45kV_40mA)，測(cè)定范圍:2 Θ =
4。~60° )
[0040]由圖1可知，得到的晶體是包含在衍射角(2 Θ ° )為6.5°、13.0° ,19.5°處具有峰的多晶型(A晶體)和在衍射角(2 Θ ° )為15.0°、17.3°、18.9°、19.9°、2L2°、23.2°、23.9°、25.0°、27.7°處具有峰的優(yōu)先取向不同的A晶體的谷氨酸芐酯N-羧酸酐的多晶型。
[0041]實(shí)施例2
[0042]將用與實(shí)施例1同樣的晶析方法得到的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐10.0g(0.04mol)懸池于乙酸乙酯38ml (1.0L/mol),升溫至40°C而溶解后,一邊維持該溫度一邊添加庚烷106ml (2.8L/mol)而使晶體析出。得到的晶體冷卻至室溫后進(jìn)行過(guò)濾，在減壓干燥后得到作為目標(biāo)的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐9.3g (回收率93% )。
[0043]關(guān)于得到的晶體，在與實(shí)施例1同樣的條件下進(jìn)行粉末X射線晶體分析的結(jié)果如圖2所示。另外，晶體的體積密度為0.47g/cm3。
[0044]實(shí)施例3 [0045]將用與實(shí)施例1同樣的晶析方法得到的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐5.0g(0.02mol)懸濁于三氯甲烷38ml (2.0L/mol)，升溫至60°C而溶解后，進(jìn)行冷卻而使晶體析出。得到的晶體冷卻至5°C以下后進(jìn)行過(guò)濾，在減壓干燥后得到作為目標(biāo)的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐
3.3g (回收率 65%)。
[0046]關(guān)于得到的晶體，在與實(shí)施例1同樣的條件下進(jìn)行粉末X射線晶體分析的結(jié)果如圖3所示。另外，晶體的體積密度為0.50g/cm3。
[0047]比較例I
[0048]將用與實(shí)施例1同樣的晶析方法得到的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐10.0g(0.04mol)懸濁于乙酸乙酯27ml (0.7L/mol)，升溫至70°C而溶解后，一邊維持該溫度一邊添加庚烷53ml (1.4L/mol)，進(jìn)行冷卻而使晶體析出。得到的晶體冷卻至5°C以下后進(jìn)行過(guò)濾，在減壓干燥后得到作為目標(biāo)的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐9.4g (回收率94%)。
[0049]關(guān)于得到的晶體，在與實(shí)施例1同樣的條件下進(jìn)行粉末X射線晶體分析的結(jié)果如圖4所示。另外，晶體的體積密度為0.43g/cm3。
[0050]比較例2
[0051]將用與實(shí)施例1同樣的晶析方法得到的L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐14.0g(0.05mol)懸池于甲基叔丁基醚389ml (7.4L/mol),升溫至55°C而溶解后,進(jìn)行冷卻而使晶體析出。得到的晶體冷卻至5°C以下后進(jìn)行過(guò)濾，在減壓干燥后得到作為目標(biāo)的L-谷氨酸芐酯N-羧酸酐9.4g (回收率67%)。
[0052]關(guān)于得到的晶體，在與實(shí)施例1同樣的條件下進(jìn)行粉末X射線晶體分析的結(jié)果如圖5所示。另外，晶體的體積密度為0.29g/cm3。
[0053][保存穩(wěn)定性試驗(yàn)]
[0054]在圓筒形容器中放入實(shí)施例1、實(shí)施例2、比較例I及比較例2中得到的晶體各約
0.4g，在干燥器內(nèi)減壓干燥6小時(shí)后，在溫度23°C，濕度41%的空氣中回到常壓，將空氣氣氛的干燥器放入20°C的恒溫槽內(nèi)，比較晶體的保存穩(wěn)定性。L-谷氨酸芐酯N -羧酸酐的7天后的殘存率如表1所示。
[0055][表1]
[0056]表1試驗(yàn)結(jié)果
[0057]
【權(quán)利要求】
1.一種谷氨酸芐酯N-羧酸酐，其特征在于，包含多晶型A晶體，體積密度為0.45g/cm3以上，所述多晶型A晶體在以CuK α射線作為射線源的粉末X射線衍射圖中，在衍射角2Θ° 為 6.5° ,13.0° ,19.5° 處具有峰。
2.如權(quán)利要求1所述的谷氨酸芐酯N-羧酸酐，其中，包含A晶體的谷氨酸芐酯N-羧酸酐包含在以CuKa射線作為射線源的粉末X射線衍射圖中，在衍射角2 Θ °為15.0°、17.3° ,18.9° ,19.9° ,21.2° ,23.2° ,23.9° ,25.0° ,27.7° 處具有峰的優(yōu)先取向不同的A晶體。
3.一種谷氨酸芐酯N-羧酸酐的結(jié)晶化方法，其特征在于，將谷氨酸芐酯N-羧酸酐溶解于加熱至40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度、并且相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐I摩爾為0.5L以上的溶劑中，在40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度下添加相對(duì)于谷氨酸芐酯N-羧酸酐I摩爾為1.4L以上的不良溶劑，在40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度下使晶體析出，進(jìn)行冷卻。
4.如權(quán)利要求3所述的谷氨酸芐酯N-羧酸酐的結(jié)晶化方法，其中，加熱至40°C以上且小于沸點(diǎn)的溫度的溶劑為乙酸乙酯。
5.如權(quán)利要求3或4所述的谷氨酸芐酯N-羧酸酐的結(jié)晶化方法，其中，不良溶劑為脂肪族烴。
6.如權(quán)利要求5所述的谷氨酸芐酯N-羧酸酐的結(jié)晶化方法，其中，脂肪族烴為庚烷、己烷、戊烷或石油醚。
7.如權(quán)利要求3~6中任一項(xiàng)所述的谷氨酸芐酯N-羧酸酐的結(jié)晶化方法，其中，得到的晶體的體積密度為0.45g/cm3以上。
【文檔編號(hào)】C07D263/44GK103748083SQ201280012077
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月25日
【發(fā)明者】住谷弘, 一法師純司 申請(qǐng)人:日本曹達(dá)株式會(huì)社