專利名稱：羧芐西林鈉的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的合成方法，具體為一種羧芐西林鈉的合成 方法。
背景技術(shù)：
羧芐西林鈉(carbenicillin sodium),又名羧芐青霉素，其結(jié)構(gòu)式
為
化學(xué)名為[2S-(2a,5a，鄰)]-6-[(羧苯乙酰)氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫 雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-羧酸二鈉鹽。
羧芐西林鈉是英國比徹姆研究所20世紀(jì)60年代開發(fā)的抗生素， 化合物專利為GB1004670。羧芐西林鈉是廣譜青霉素類抗生素，對大 腸埃希菌、變形桿菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬和志賀菌 屬等腸桿菌科細(xì)菌，以及銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬等 其他革蘭陰性菌具有抗菌作用。對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌以及不 產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性。脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等
許多厭氧菌也對本品敏感。主要適用于系統(tǒng)性銅綠假單胞菌感染，如 敗血癥、尿路感染、呼吸道感染、腹腔、盆腔感染以及皮膚、軟組織感染等，也可用于其他敏感腸桿菌科細(xì)菌引起的系統(tǒng)性感染。該藥物 是目前臨床常用的抗生素。
英國專利GB1004670中所提供羧芐西林鈉的制備方法是，苯丙 二酸與氯化亞砜反應(yīng)生成苯丙二酸單酰氯后，在碳酸鈉溶液中與6-氨基青霉烷酸反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物再經(jīng)氫化得到羧芐西林鈉，產(chǎn)品收率為 32%。雖然該方法操作步驟比較少，但是反應(yīng)試劑和條件都比較苛刻， 而且反應(yīng)的收率低。
美國專利US3641001中也提到了羧芐西林鈉的合成方法。在低 溫下，在稀氫氧化鈉溶液中加入6-氨基青霉烷酸溶解后，加入碳酸氫 鈉和丙酮，再加入含有P-羰基-a-苯基丙酰氯的丙酮溶液，反應(yīng)結(jié)束 除去丙酮，得到羧芐西林鈉，收率80.5%。但是，該方法雖然產(chǎn)品收 率高，反應(yīng)所用原料卩-羰基-a-苯基丙酰氯卻并不常用，只適合實驗 室使用而不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
英國專利GB1553647還提到，在氮氣環(huán)境中，丁基鋰和苯甲酸 在-60'C下反應(yīng)，再加入6-異氰基青霉垸酸三甲基硅烷酯，于-60 -70。C 反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物在稀酸中水解，再用碳酸氫鈉調(diào)pH至中性，得羧芐 西林鈉，摩爾收率90%。該方法與US3641001有同樣的缺點，反應(yīng) 所用原料不常用，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
另外，英國專利GB1347208提供的方法是，苯丙二酰胺單鈉鹽 和氯甲酸乙酯在丙酮溶液中反應(yīng)，反應(yīng)完畢，在-5(TC條件下，加入 6-氨基青霉烷酸，碳酸氫鈉水溶液和丙酮進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束，減壓 蒸餾丙酮，用乙酸乙酯提取剩余的水溶液，提取液由HCl調(diào)節(jié)pH至2，乙酸乙酯提取酸化溶液，再加入異辛酸鈉的乙醚溶液，產(chǎn)生沉淀，
干燥得到羧節(jié)西林鈉。收率86.5%，純度73.5%。該方法的缺點也是 原料不常用，反應(yīng)條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
此外，美國專利US40666664所提供的方法是，在6-氨基青霉烷 酸的四氫呋喃溶液中，加入N，O-雙三甲硅基乙酰胺和2，2-雙甲基-5-苯基-l,3-二氧雜環(huán)己垸-4，6-二酮(又名異亞丙基苯丙二酸酯)，25°C 攪拌3h，再加入甲醇攪拌15min。減壓除去溶劑，得到的反應(yīng)產(chǎn)物用 水溶解，用鹽酸調(diào)pH2.5,用乙酸乙酯提取三次。有機(jī)層用無水硫酸 鈉干燥，活性炭脫色，過濾。濾液減壓除去大部分溶劑，再加入50-70°C 石油醚，過濾，沉淀干燥得羧芐西林。將羧芐西林溶于乙酸乙酯中， 用碳酸氫鈉提取。提取液冷凍干燥得羧芐西林鈉。
還有一份與US40666664相類似的日本專利JP 54125692，所提 供的方法是6-氨基青霉烷酸與硅垸化試劑N,N，-雙三甲基硅脲或三甲 基氯硅垸反應(yīng)生成6-氨基青霉烷酸的三甲基硅烷衍生物，該衍生物與 異亞丙基苯丙二酸酯反應(yīng)。產(chǎn)物經(jīng)水解最終轉(zhuǎn)化為羧芐西林鈉。
上述的美國專利US40666664和日本專利JP 54125692所用的羧 芐西林鈉合成方法，均是利用硅烷化試劑保護(hù)6-氨基青霉烷酸的2 位羧基和活化6位氨基，再與具有乙?；钚缘漠悂啽奖狨?反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)水解再成鹽得到羧芐西林鈉。這兩種方法的所用的 原料中，硅烷化試劑、6-氨基青霉烷酸和異亞丙基苯丙二酸酯價廉易 得，而且反應(yīng)的條件不苛刻，反應(yīng)產(chǎn)物的收率高。但是，這兩種方法 所使用的溶劑比較復(fù)雜，只適合于實驗室使用。在實際生產(chǎn)中多種溶劑的儲存、使用既會增加安全風(fēng)險又會增加人力物力和環(huán)保的費(fèi)用。
因此，本發(fā)明在US40666664和JP 54125692這兩份專利基礎(chǔ)上 進(jìn)行改進(jìn)，公開了一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的羧芐西林鈉合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，針對已有的羧芐西林鈉的制備方 法成本高、不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的不足，提供一種成本低、收率 高的羧芐西林鈉的合成方法。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取下列技術(shù)方案-
羧芐西林鈉的合成方法，其反應(yīng)式為
o
O、 CH3
H2N-
CH3 Ph-、
硅烷化試劑 8 堿/H20 酸/H2(D 、CH3 -一--->水相-^
乙酸乙酯 乙酸乙酯
COOH
入CH3
活性炭 異辛酸鈉Ph—CH—CO—NH^-^ V
有機(jī)相-* 濾液-》
乙酸乙酯 畫3
-N-
CH3
O COONa
上述反應(yīng)式依次按照下列步驟進(jìn)行
一、 在乙酸乙酯中加入6-氨基青霉垸酸和硅烷化試劑，攪拌
2~3h，再加入2，2-雙甲基-5-苯基-l,3-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮(又名異 亞丙基苯丙二酸酯)，攪拌直至反應(yīng)完成(用HPLC檢查此反應(yīng)的終 占).
二、 向反應(yīng)混合物中加入水和堿，調(diào)節(jié)pH5.0 8.5;三、 進(jìn)行相分離后，收集水相，加入乙酸乙酯，用酸調(diào)節(jié)pH 1.0-4.0，再次相分離，收集有機(jī)相；
四、 在有機(jī)相中加入乙酸乙酯和活性炭攪拌30min，過濾。向濾 液中加入異辛酸鈉溶液，攪拌lh，過濾，沉淀用丙酮洗數(shù)次，真空 干燥制得羧芐西林鈉。
在上述技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述的硅垸化試劑是N，N，-雙三甲基硅 脲，六甲基二硅氮垸，N，O-雙三甲硅基乙酰胺，雙(三甲基硅基)甲垸， N_甲基-N—三甲基硅基乙酰胺或N-三甲基硅基乙酰胺中的一種。
其中，上述第二步中所用的堿是碳酸鈉，或碳酸氫鈉，或氫氧化鈉。
上述第三步中所用的酸是鹽酸，硫酸，冰醋酸或者磷酸中的一種。 在上述技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述的異辛酸鈉溶液是含有5% 35%異
辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，丙酮溶液或乙醇溶液。
上述的2，2-雙甲基-5-苯基-1，3-二氧雜環(huán)己垸-4，6-二酮的結(jié)構(gòu)式
為(式中的Me為甲基,ph為苯基)
本發(fā)明的優(yōu)點在于
1.本發(fā)明提供的羧芐西林鈉制備方法反應(yīng)原料價廉易得，反應(yīng) 條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。2. 在羧芐西林鈉合成和精制過程中，所用溶劑只有水和乙酸乙
酯，可以減少生產(chǎn)設(shè)備，減少溶劑對操作人員的傷害，而且溶劑方便 回收和處理。
3. 本發(fā)明的合成的羧芐西林鈉純度高，符合USP標(biāo)準(zhǔn)，摩爾收 率達(dá)82%以上。
具體實施方式
實施例l
本實施例中，具體的操作步驟為
一、 在500ml三頸瓶中加入乙酸乙酯150ml，6-氨基青霉烷酸20g， 攪拌，加入N，N，-雙三甲基硅脲40g，加熱回流30min，冷卻至室溫， 攪拌下加入異亞丙基苯丙二酸酯24g，攪拌2.5 3小時，直至反應(yīng)完 成(用HPLC檢査反應(yīng)的終點)；
二、 向反應(yīng)混合物中加入100ml水，邊攪拌邊用30%的氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)pH至U6.5 7.5。
三、 靜置，進(jìn)行相分離后，去除有機(jī)相，取水相于燒杯中，攪拌 條件下加入乙酸乙酯150ml，用10。/。HCl調(diào)節(jié)pH至1.0-1.5,再次靜 置，進(jìn)行相分離后，取有機(jī)相。
四、 在有機(jī)相中加入25%的異辛酸鈉乙酸乙酯溶液60ml，產(chǎn)生 沉淀后繼續(xù)攪拌lh，過濾，將沉淀物真空干燥得羧芐西林鈉。
本實施例中，所得羧芐西林鈉的收率為93%， HPLC檢測含量為 76%，水分含量5.86%。實施例2
本實施例中，具體的操作步驟為-
一、 在500ml三頸瓶中加入乙酸乙酯150ml， 6-氨基青霉垸酸 20g，攪拌，加入六甲基二硅氮烷44ml，攪拌3h，再加入異亞丙基苯 丙二酸酯24g，攪拌2.5 3小時，直至反應(yīng)完成(用HPLC檢查反應(yīng) 的終點)。
二、 向反應(yīng)混合物中加入100ml水，邊攪拌邊用20%的碳酸鈉 溶液調(diào)節(jié)pH到6.5~7.5。
三、 靜置，進(jìn)行相分離，去除有機(jī)相，取水相于燒杯中，攪拌 條件下加入乙酸乙酯150ml，用10。/。硫酸調(diào)節(jié)pH至1.0-1.5，再次靜 置，進(jìn)行相分離，取有機(jī)相。
四、 有機(jī)相邊攪拌邊加入20%的異辛酸鈉丙酮溶液75ml，產(chǎn)生 沉淀后繼續(xù)攪拌lh，過濾，沉淀物真空干燥得羧芐西林鈉。
本實施例中，所得羧芐西林鈉的收率為91%， HPLC檢測含量為 71%，水分含量4.62%。
實施例3
本實施例中，具體的操作步驟為
一、在500ml三頸瓶中加入乙酸乙酯150ml，6-氨基青霉垸酸20g， 攪拌，加入N，O-雙三甲硅基乙酰胺50ml，攪拌2h，再加入異亞丙基 苯丙二酸酯24g，攪拌2.5 3小時，直至反應(yīng)完成(用HPLC檢查反應(yīng)的終點)。
二、 向反應(yīng)混合物中加入100ml水，邊攪拌邊用8°/。碳酸氫鈉溶 液調(diào)節(jié)pH到6.5~7.5。
三、 靜置，進(jìn)行相分離，去除有機(jī)相，取水相于燒杯中，攪拌下 加入乙酸乙酯150ml，用20。/。磷酸調(diào)節(jié)pH至1.0 1.5，再次靜置，進(jìn) 行相分離，取有機(jī)相。
四、 邊攪拌濾液邊加入10%的異辛酸鈉乙醇溶液150ml，產(chǎn)生沉 淀后繼續(xù)攪拌lh，過濾，沉淀真空干燥得羧芐西林鈉。
本實施方式中，所得羧芐西林鈉的收率為94%， HPLC檢測含量 為68%，水分含量5.14%。
實施例4
本實施例中，具體的操作步驟為
一、 在500ml三頸瓶中加入乙酸乙酯150ml， 6-氨基青霉烷酸20g， 攪拌，加入雙(三甲基硅基)甲烷42ml，攪拌2h，再加入異亞丙基苯 丙二酸酯24g，攪拌2.5 3小時，直至反應(yīng)完成(用HPLC檢查反應(yīng) 的終點)。
二、 向反應(yīng)混合物中加入100ml水，邊攪拌邊用20%的氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)pH到6.5 7.5。
三、 靜置，進(jìn)行相分離，去除有機(jī)相，取水相于燒杯中，攪拌下 加入乙酸乙酯150ml，用2(P/。醋酸調(diào)節(jié)pH至1.0 1.5;再次靜置，進(jìn) 行相分離，取有機(jī)相。四、有機(jī)相加入乙酸乙酯和活性炭，攪拌30min，過濾。濾液中 加入10%的異辛酸鈉乙酸乙酯溶液150ml，產(chǎn)生沉淀后繼續(xù)攪拌lh， 過濾，沉淀用丙酮洗3次，真空干燥得羧芐西林鈉。
本實施例中，所得羧芐西林鈉的收率為86%， HPLC檢測含量為 88%，水分含量5.09%。
實施例5
本實施例中，具體的操作步驟為
一 、在500ml三頸瓶中加入乙酸乙酯150ml ， 6-氨基青霉烷酸20g， 攪拌，加入N-甲基-N-三甲基硅基乙酰胺42g，加熱回流lh，冷卻至 室溫。攪拌下加入異亞丙基苯丙二酸酯24g，攪拌2.5~3小時，直至 反應(yīng)完成(用HPLC檢査反應(yīng)的終點)。
二、 向反應(yīng)混合物中加入100ml水，邊攪拌邊用10%的碳酸鈉溶 液調(diào)節(jié)pH至lj6.5 7.5。
三、 靜置，進(jìn)行相分離，去除有機(jī)相，取水相于燒杯中，攪拌下 加入乙酸乙酯150ml，用15。/。HCl調(diào)節(jié)pH至1.0-1.5;再次靜置，取
有機(jī)相。
四、 有機(jī)相加入乙酸乙酯和活性炭，攪拌30min，過濾。濾液中 加入20。/。的異辛酸鈉丙酮溶液75ml，產(chǎn)生沉淀后繼續(xù)攪拌lh，過濾， 沉淀用丙酮洗3次，真空干燥得羧芐西林鈉。
本實施例中，所得羧芐西林鈉的收率為82%， HPLC檢測含量為 91%，水分含量4.47%。實施例6
本實施例中，具體的操作步驟為
一 、在500ml三頸瓶中加入乙酸乙酯150ml ， 6-氨基青霉垸酸20g， 攪拌，加入N-三甲基硅基乙酰胺45g，加熱回流30min，冷卻至室溫。 攪拌下加入異亞丙基苯丙二酸酯24g，攪拌2.5 3小時，直至反應(yīng)完 成(用HPLC檢査反應(yīng)的終點)。
二、 向反應(yīng)混合物中加入100ml水，邊攪拌邊用8%的碳酸氫鈉 溶液調(diào)節(jié)pH到6.5 7.5。
三、 靜置，進(jìn)行相分離，去除有機(jī)相，取水相于燒杯中，攪拌下 加入乙酸乙酯150ml，用10。/。硫酸調(diào)節(jié)pH至1.0~1.5;再次靜置，取 有機(jī)相。
四、 有機(jī)相加入乙酸乙酯和活性炭，攪拌30min，過濾。濾液中 加入30。/。的異辛酸鈉乙醇溶液45ml，產(chǎn)生沉淀后繼續(xù)攪拌lh，過濾， 沉淀用丙酮洗3次，真空干燥得羧芐西林鈉。
本實施例中，所得羧芐西林鈉的收率為87%, HPLC檢測含量為 90%，水分含量5.77%。
實施例7
本實施例中，具體的操作步驟為
一、在反應(yīng)罐中加入乙酸乙酯300L， 6-氨基青霉烷酸60kg，邊 攪拌邊加入六甲基二硅氮烷120L，攪拌3小時，再加入異亞丙基苯丙二酸酯75kg，攪拌2.5~3小時，直至反應(yīng)完成(用HPLC檢査反應(yīng) 的終點)。
二、 向反應(yīng)罐中加入300L水，邊攪拌邊用大約20 %氫氧化鈉 100L調(diào)節(jié)pH到5.5-8.5。
三、 靜置，相分離后，收集水相(有機(jī)相回收，可再利用)，邊 攪拌水相邊加入乙酸乙酯400L，用20。/。磷酸調(diào)節(jié)pH至1.0 4.0。再 次相分離，收集有機(jī)相。
四、 有機(jī)相加入乙酸乙酯120L，活性碳10kg，攪拌30min，過 濾。濾液中加入20。/。的異辛酸鈉乙酸乙酯溶液240L，攪拌lh，過濾， 沉淀用乙酸乙酯洗三遍，再用丙酮洗兩次，真空干燥得羧節(jié)西林鈉。
本實施例中，所得的羧芐西林鈉收率為80%， HPLC檢測含量為 93%，水分含量4.35%。
實施例8
本實施例中，具體的操作步驟為
一、 在反應(yīng)罐中加入乙酸乙酯120L, 6-氨基青霉烷酸20kg，邊 攪拌邊加入N,O-雙三甲硅基乙酰胺50L，攪拌3小時，再加入異亞丙 基苯丙二酸酯24kg，攪拌2.5~3小時，直至反應(yīng)完成(用HPLC檢查 反應(yīng)的終點)。
二、 向反應(yīng)罐中加入100L水，邊攪拌邊用大約20%氫氧化鈉35L 調(diào)節(jié)pH到5.5-8.5。
三、 靜置，相分離后，收集水相，(有機(jī)相回收，可再利用)，相攪拌下加入乙酸乙酯200L，用20。/。醋酸調(diào)節(jié)pH至1.0~4.0，再次 靜置，相分離后，收集有機(jī)相。
四、有機(jī)相加入乙酸乙酯50L，活性碳3kg,攪拌30min，過濾。 濾液中加入10%的異辛酸鈉丙酮溶液160L，攪拌lh，過濾，沉淀用 乙酸乙酯洗三遍，再用丙酮洗兩次，真空干燥得羧芐西林鈉。
本實施例中，所得的羧芐西林鈉收率為84%， HPLC檢測含量為 89%，水分含量5.83%。
實施例9
本實施例中，具體的操作步驟為
一、 在反應(yīng)罐中加入乙酸乙酯390L， 6-氨基青霉烷酸63kg，加 熱到50~60 。C，邊攪拌邊加入N，N，-雙三甲基硅脲120kg，保持 50~60°C，攪拌2h,冷卻至室溫。攪拌下加入異亞丙基苯丙二酸酯 78kg,攪拌2.5~3小時，直至反應(yīng)完成(用HPLC檢查反應(yīng)的終點)。
二、 向反應(yīng)罐中加入400L水，邊攪拌邊用大約20%碳酸鈉250L 調(diào)節(jié)pH到5.5 8.5。
三、 靜置，相分離后，收集水相，(有機(jī)相回收，可再利用)， 水相攪拌下加入乙酸乙酯600L，用20%HC1調(diào)節(jié)pH至1.0-4.0;再 次靜置，相分離后，收集有機(jī)相。
四、 有機(jī)相中加入乙酸乙酯150L,活性碳10kg，攪拌30min， 過濾。濾液中加入20。/o的異辛酸鈉乙醇溶液250L，攪拌lh，過濾， 沉淀用乙酸乙酯洗三次，再用丙酮洗兩次，真空干燥得羧芐西林鈉。本實施例中，所得羧芐西林鈉的收率為87%， HPLC檢測含量為 91%，水分含量4.50%。
權(quán)利要求
1. 一種羧芐西林鈉的合成方法，其反應(yīng)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羧芐西林鈉的合成方法，依序按照下列步驟進(jìn)行一、 在乙酸乙酯中加入6-氨基青霉烷酸和硅烷化試劑，攪拌 2 3h，再加入2,2-雙甲基-5-苯基-l，3-二氧雜環(huán)己垸-4，6-二酮，攪拌直 至反應(yīng)完成；二、 向反應(yīng)混合物中加入水和堿，調(diào)節(jié)pH5.0 8.5;三、 進(jìn)行相分離后，收集水相，加入乙酸乙酯，用酸調(diào)節(jié)pH 1.0~4.0，再次相分離，收集有機(jī)相；四、 在有機(jī)相中加入乙酸乙酯和活性炭攪拌30min，過濾，向濾 液中加入異辛酸鈉溶液，攪拌lh,過濾，沉淀用丙酮清洗數(shù)次，真 空干燥制得羧芐西林鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的羧芐西林鈉的合成方法，其特征 在于所述的硅烷化試劑是N,N，-雙三甲基硅脲，六甲基二硅氮垸， N，O-雙三甲硅基乙酰胺，雙(三甲基硅基)甲垸，N-甲基-N-三甲基硅基乙酰胺或N-三甲基硅基乙酰胺中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的羧芐西林鈉的合成方法，其特征在于所述的第二步中所用的堿是碳酸鈉，或碳酸氫鈉，或氫氧化鈉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的羧芐西林鈉的合成方法，其特征在于所述的第三步中所用的酸是鹽酸，硫酸，冰醋酸或者磷酸中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的羧芐西林鈉的合成方法，其特征 在于所述的異辛酸鈉溶液是含有5% 35%異辛酸鈉的乙酸乙酯溶 液，丙酮溶液或乙醇溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種羧芐西林鈉的合成方法。羧芐西林鈉依序按照下列步驟制得在乙酸乙酯中加入6-氨基青霉烷酸和硅烷化試劑，攪拌后再加入2，2-雙甲基-5-苯基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4，6-二酮攪拌直至反應(yīng)完成；向反應(yīng)混合物中加入水和堿，調(diào)節(jié)pH5.0～8.5；進(jìn)行相分離后，收集水相，加入乙酸乙酯，用酸調(diào)節(jié)pH 1.0～4.0，再次相分離，收集有機(jī)相；在有機(jī)相中加入乙酸乙酯和活性炭攪拌、過濾，向濾液中加入異辛酸鈉溶液，濾出沉淀物用丙酮清洗，沉淀物真空干燥得羧芐西林鈉。本發(fā)明原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。所用溶劑只有水和乙酸乙酯，減少溶劑對操作人員的傷害，而且溶劑方便回收和處理。
文檔編號C07D499/00GK101469002SQ200710173650
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日
發(fā)明者晴 李, 李建文, 祁振海, 鄭玉林, 郝惠慶 申請人:上海新先鋒藥業(yè)有限公司;上海新亞藥業(yè)有限公司