一種兒童型美洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種兒童型美洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]美洛西林鈉，化學(xué)名稱為:(2S，5R，6R)-3，3- 二甲基-6-[ (R)-2 [3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0] -庚燒-2-甲酸鈉鹽。
[0003]本品對綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、肺炎桿菌、腸桿菌屬、淋球菌、腦膜炎球菌、鏈球菌和擬桿菌屬作用較強(qiáng)。本品抗綠膿桿菌作用弱于哌拉西林，對各種變形桿菌作用與哌拉西林差不多，強(qiáng)于羧芐西林，對流感桿菌比氨芐西林強(qiáng)。對肺炎桿菌、大腸桿菌和腸桿菌的抗菌作用比羧芐西林或氨芐西林強(qiáng)。本品對內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，呈殺菌作用。
[0004]臨床用于治療泌尿道感染、呼吸道感染、膽道感染、婦科感染、五官科感染、心內(nèi)膜炎和骨髓炎等。與氨基甙類抗生素合用有協(xié)同作用。
[0005]CN102367258A公開了一種美洛西林鈉的制備方法，其制備方法包括:稱取美洛西林酸溶于水，置于冰水中冷卻，攪拌使降溫至10°c后與鈉成鹽劑充分反應(yīng)，除菌，過濾，備用；將濾液凍干，即得美洛西林鈉凍干粉末。通過加入鈉成鹽劑增長養(yǎng)晶過程，所得的晶粒大，質(zhì)量穩(wěn)定且水溶性好。整個工藝操作方便，提高了生產(chǎn)效率和收率。
[0006]申請人在實(shí)際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，該工藝和傳統(tǒng)工藝類似，制備的美洛西林鈉有關(guān)物質(zhì)和聚合物指標(biāo)不甚理想。
[0007]兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會表現(xiàn)得尤為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用美洛西林鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0008]由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒童的傷害是很難恢復(fù)的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4?1/2。
[0009]針對兒童的生理特點(diǎn)，減少美洛西林鈉在使用中可能的臨床風(fēng)險，發(fā)明了一種能符合兒童階段生理特點(diǎn)的兒童型美洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與美洛西林鈉組合應(yīng)用包裝。
[0010]臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應(yīng)用，并沒有美洛西林鈉和低鈉的載體輸液藥物組合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場上和醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的是提供一種兒童型美洛西林鈉藥物組合物即美洛西林鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種美洛西林鈉制備方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點(diǎn)。
[0012]本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0013]一種兒童型美洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，為美洛西林鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液或美洛西林鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0014]優(yōu)選地，該美洛西林鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0015]美洛西林鈉0.25-1.0g ;
[0016]葡萄糖5_9g ;
[0017]氯化鈉0.1-0.2g;
[0018]氯化鉀0.1-0.2g;
[0019]加水至lOOmL。
[0020]優(yōu)選地，該美洛西林鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0021]美洛西林鈉0.25-L Og ;
[0022]葡萄糖5_9g ；
[0023]氯化鈉0.1-0.2g ；
[0024]加水至lOOmL。
[0025]優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0026]優(yōu)選地，該美洛西林鈉通過以下步驟制備得到:
[0027](I)將美洛西林酸粗品溶于水，攪拌下加入10%的碳酸氫鈉溶液，至pH為5.5-6.5，攪拌至澄清、pH穩(wěn)定；加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0028](2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0029](3)去除有機(jī)相，固體融化后，緩慢滴加乙酸乙酯，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到美洛西林鈉成品。
[0030]優(yōu)選地，步驟(I)中，美洛西林溶液濃度不超過0.3g/ml。
[0031]優(yōu)選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0032]優(yōu)選地，步驟⑵中，所述萃取劑與步驟(I)中水的體積比為1:100?200。
[0033]優(yōu)選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點(diǎn)。
[0034]優(yōu)選地，步驟(2)中，冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。
[0035]上述技術(shù)方案具有如下有益效果:
[0036]冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了美洛西林鈉中的有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)和聚合物含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機(jī)雜質(zhì)在冰中被擠出，進(jìn)一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)和聚合物含量；通過該制備方法制得的美洛西林鈉相對于傳統(tǒng)工藝，具有雜質(zhì)少、純度高等優(yōu)點(diǎn)。同時，采用了美洛西林鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者的配伍混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0037]下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】:
[0038]實(shí)施例1
[0039](I)稱取美洛西林酸粗品100g，加水1000ml，冷卻至10_15°C，攪拌中加入10%碳酸氫鈉溶液至PH值5.5-6.5，攪拌至澄清、pH穩(wěn)定，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0040](2)攪拌下向上述濾液中加入1ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0041](3)去除有機(jī)相，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，約I小時滴加5000ml乙酸乙酯，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，無菌分裝，得到美洛西林鈉成品。最大單雜0.13%，總雜0.29%，聚合物含量0.17%。
[0042]實(shí)施例2
[0043](I)稱取美洛西林酸粗品100g，加水1000ml，冷卻至10_15°C，攪拌中加入10%碳酸氫鈉溶液至PH值5.5-6.5，攪拌至澄清、pH穩(wěn)定，加入