一種兒童型氨芐西林舒巴坦鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種兒童型氨芐西林舒巴坦鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨芐西林鈉，化學(xué)名為：（2S，5R，6R) -3, 3-二甲基-6 [ (R) -2-氨基-2-苯乙酰胺 基]-7-氧代-4-硫代-1-氨雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-鉀酸鈉鹽。分子式：
[0003] C16H18N3Na04S，分子量：371. 39。氨芐西林鈉是一種最早應(yīng)用的半合成青霉素類 抗生素，適用于治療由敏感細菌所引起的感染。典型的適應(yīng)癥包括：鼻竇炎、中耳炎、會厭 炎、細菌性肺炎等上、下呼吸道感染；尿路感染、腎盂腎炎；腹膜炎、膽囊炎、子宮內(nèi)膜炎、盆 腔蜂窩織炎等腹腔內(nèi)感染；細菌性菌血癥；皮膚、軟組織、骨、關(guān)節(jié)感染；淋球菌感染。
[0004] 中國專利200410008807. 6公開了一種新的制備氨芐西林鈉的方法，包括以下步 驟：將氨芐西林三水酸溶解在無水乙醇中，再與雙異丙胺反應(yīng)，將反應(yīng)液純化后與純化過的 異辛酸鈉反應(yīng)，反應(yīng)液在結(jié)晶罐中結(jié)晶，將所得結(jié)晶物過濾、洗滌、干燥即得到氨芐西林鈉 成品。然而制備的氨芐西林鈉仍表現(xiàn)穩(wěn)定性較差，對熱、偏酸環(huán)境、偏堿環(huán)境均不穩(wěn)定，表 現(xiàn)在外觀易變色、含量降低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物等問題，出現(xiàn)的原因可能是氨芐西林鈉成品中的 無法通過結(jié)晶去除的部分雜質(zhì)影響。兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引 起的副作用會表現(xiàn)得尤為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。 如何提高小兒用氨芐西林鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經(jīng)濟效 益。因此，制備高純度且穩(wěn)定的氨芐西林鈉一直是本領(lǐng)域人員所努力的。
[0005] 由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒 童的傷害是很難恢復(fù)的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對 酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4~1/2。
[0006] 針對兒童的生理特點，減少氨芐西林鈉在使用中可能的臨床風(fēng)險，發(fā)明了一種能 符合兒童階段生理特點的兒童型氨芐西林舒巴坦鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體 輸液與氨芐西林舒巴坦鈉組合應(yīng)用包裝。
[0007] 臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應(yīng)用，并沒有氨芐西林舒巴坦鈉和低鈉的載體輸液 藥物組合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場上和醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種兒童型氨芐西林舒巴坦鈉藥物組合物即氨芐西林舒巴 坦鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種氨芐西林舒巴坦鈉制 備方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0010] 一種兒童型氨芐西林舒巴坦鈉與低鈉載體藥物組合物，為氨芐西林舒巴坦鈉葡萄 糖氯化鈉鉀注射液或氨芐西林舒巴坦鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0011] 優(yōu)選地，該氨芐西林舒巴坦鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0012] 氨芐西林舒巴坦鈉0. 25g-1.0g;
[0013] 葡萄糖 5_9g;
[0014] 氯化鈉 0.1-0. 2g;
[0015] 氯化鉀 0.1-0. 2g;
[0016] 加水至 100mL。
[0017] 該氨芐西林舒巴坦鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0018] 氨芐西林舒巴坦鈉0.25g-1.0g;
[0019] 葡萄糖 5_9g ;
[0020] 氯化鈉 0· 1-0. 2g ;
[0021] 加水至 100mL。
[0022] 優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0023] 優(yōu)選地，該氨芐西林舒巴坦鈉通過以下步驟制備得到：
[0024] (1)在反應(yīng)器中加入二氯甲烷和三乙胺，攪拌均勾，降溫到0°C，加入氨芐西林，攪 拌至完全溶解，溶液經(jīng)膜濾除菌，降溫至_5°C~-KTC，在快速攪拌下加入少量含有異辛酸 鈉的乙酸甲酯溶液，攪拌10分鐘后，邊攪拌邊緩慢提高溶液溫度至10~15°c，攪拌30分 鐘，保持溫度，再緩慢加入其余的異辛酸鈉溶液，繼續(xù)攪拌2小時，抽濾，濾餅用乙酸甲酯洗 滌，真空干燥得到氨芐西林鈉粗品；
[0025] (2)將氨芐西林鈉粗品溶于純化水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0026] (3)在攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振 蕩，控溫冷凍后取出；
[0027] (4)將液固分離，棄去萃取劑，固體融化后，5°C下滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾， 洗滌，真空干燥，得到氨芐西林鈉成品；
[0028] (5)將制得的氨芐西林鈉和高純度的舒巴坦鈉按重量比2 :1均勻混合。
[0029] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中氨芐西林與二氯甲烷的重量比為1:3. 5,三乙胺的重量 為氨芐西林的45%，乙酸甲酯與異辛酸鈉的重量比為4:1，異辛酸鈉的重量為氨芐西林的 70%〇
[0030] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中異辛酸鈉溶液第一次加入量為異辛酸鈉溶液總量的 1~3%，真空干燥溫度為45°C，真空干燥壓力為-0. 09MPa，真空干燥時間為5~6小時。
[0031] 作為優(yōu)選，所述步驟（2)中氨芐西林鈉溶液濃度為0. 1~0. 3g/ml，活性炭用量為 氨芐西林鈉粗品的3~10%。
[0032] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合物。
[0033] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中萃取劑與步驟（2)中純化水的體積比為1:100~200。
[0034] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中控溫冷凍溫度為-20~-KTC，冷凍時間為2~8小時。
[0035] 作為優(yōu)選，所述步驟（4)中丙酮的滴加量為純化水用量的3~5倍，慢速攪拌時間 為30分鐘，養(yǎng)晶時間為1小時。
[0036] 本發(fā)明的一種小兒用氨芐西林舒巴坦鈉化合物實體及其藥物制劑的有益效果 是：
[0037] (1)通過在二氯甲烷、三乙胺、乙酸甲酯溶劑中，使阿莫西林和異辛酸鈉 在-5°C~-KTC下，可以防止或者降低結(jié)晶反應(yīng)，降低結(jié)晶中的雜質(zhì)。第一次異辛酸鈉溶液 加入量為異辛酸鈉溶液總量的1~3%，結(jié)晶溫度為10-15°C，可以使得到的晶體純度高、雜 質(zhì)低，并可以作為后面結(jié)晶的晶種，可以使結(jié)晶得到的氨芐西林鈉具有純度高，雜質(zhì)少，穩(wěn) 定性好，不容易過敏等優(yōu)點。
[0038] (2)氨芐西林鈉粗品溶于純化水，用活性炭脫色，可以除去部分雜質(zhì)。
[0039] (3)氨芐西林鈉溶液在攪拌下用與其不相溶且與水也不相溶的萃取劑進行萃取， 可以將有機雜質(zhì)溶解在萃取劑中除去，提高氨芐西林鈉的純度。
[0040] (4)將混合溶液轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，進行控溫冷凍， 冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從 而提高了氨芐西林鈉中的有機雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了氨芐西林鈉成品中的雜質(zhì) 含量。
[0041] (5)溶劑水凝固成冰的過程中，有機雜質(zhì)從冰中被擠出，進一步提高了萃取效率， 降低雜質(zhì)含量。
[0042] (6)本發(fā)明提供的小兒用氨芐西林鈉化合物實體制備的粉針劑，具有溶解性好，澄 清度好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)低，毒副作用小等優(yōu)點。
[0043] (7)同時，采用了氨芐西林舒巴坦鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者 的配伍混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成 熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實施方式】
[0044] 下面進一步闡述本發(fā)明的【具體實施方式】：
[0045] 實施例1
[0046] 在反應(yīng)器中加入527ml二氯甲烷和123ml三乙胺，攪拌均勾，降溫到(TC，加入氨芐 西林200克，攪拌至完全溶解。溶液經(jīng)膜濾除菌后，并用260ml二氯甲烷和16ml三乙胺的 混和液沖洗過濾時氨芐西林經(jīng)過的管道，合并濾液和洗液。
[0047] 在609ml乙酸甲酯中加入140克異辛酸鈉，攪拌至完全溶解。溶液經(jīng)膜濾除菌后， 并用200ml乙酸甲酯沖洗過濾時異辛酸鈉經(jīng)過的管道，合并濾液和洗液。
[0048] 將氨芐西林溶液降溫到_5°C，在快速攪拌下，加入1 %的異辛酸鈉溶液，攪拌10分 鐘后，邊攪拌邊緩慢提高溶液溫度至15°C，攪拌30分鐘，保溫15°C，再緩慢加入其余的異辛 酸鈉溶液，加完異辛酸鈉溶液后，繼續(xù)攪拌2小時，抽濾，濾餅用500ml乙酸甲酯（經(jīng)過濾除 菌）分3次洗滌，濕料在真空烘箱內(nèi)于45°C、-0. 09MPa干燥5小時，得到氨芐西林鈉粗品 168 克。
[0049] 稱取氨芐西林鈉粗品100g，加純化水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入IOg活 性炭，攪拌脫色，過濾得到濾液。
[0050] 在攪拌下向上述濾液中加入5ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿 且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-20°C冷凍2h后取出。
[0051] 將液固分離，棄去乙酸乙酯溶液，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下約1小時滴加 5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗絳，真空干燥后得到氨節(jié)西林鈉 成品，純度為99. 93%。
[0052] 將制得的氨芐西林鈉和高純度的舒巴坦鈉按重量比2 :1均勻混合。
[0053] 實施例2
[0054] 在反應(yīng)器中加入527ml二氯甲烷和123ml三乙胺，攪拌均勾，降溫到(TC，加入氨芐 西林200克，攪拌至完全溶解。溶液經(jīng)膜濾除菌后，并用260ml二氯甲烷和16ml三乙胺的 混和液沖洗過濾時氨芐西林經(jīng)過的管道，合并濾液和洗液。
[0055] 在609ml乙酸甲酯中加入140克異辛酸鈉，攪拌至完全溶解。溶液經(jīng)膜濾除菌后， 并用200ml乙酸甲酯沖洗過濾時異辛酸鈉經(jīng)過的管道，合并濾液和洗液。
[0056] 將氨芐西林溶液降溫到_8°C，在快速攪拌下，加入2%的異辛酸鈉溶液，攪拌10分 鐘后，邊攪拌邊緩慢提高溶液溫度至12°C