專利名稱：：一種高純度美洛西林鈉及其粉針生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備高純度美洛西林鈉的方法，還涉及一種制備美洛西林鈉粉針劑的方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：美洛西林鈉為半合成青霉素類抗生素，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用。對大腸埃希菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬以及不動桿菌屬等的抗菌活性強于羧芐西林、氨芐西林；對B引哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌的抗菌活性強于羧芐西林和磺芐西林；對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌的抗菌活性與羧芐西林相似，而對糞鏈球菌的抗菌活性比羧芐西林、磺芐西林優(yōu)越。對脆弱擬桿菌等大多數(shù)厭氧菌具有較好抗菌作用。本品體外試驗表明其對細菌所產(chǎn)生的(內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。本品與慶大霉素、卡那霉素等氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應用有顯著協(xié)同作用。適用于大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形桿菌等革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、婦科和生殖器官等感染，如敗血癥、化膿性腦膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮膚及軟組織感染及眼、耳、鼻、喉科感染。注射用美洛西林鈉粉針劑已廣泛應用于臨床，是目前應用最廣泛的抗生素藥物之一，其制劑都是由美洛西林鈉原料經(jīng)無菌分裝制得。大多數(shù)美洛西林鈉原料存在純度不高，溶解后澄明度差，水溶液中穩(wěn)定性差的問題，這也是所有抗生素類藥物的共性問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種制備高純度美洛西林鈉的方法，同時還提供一種用所述方法制備美洛西林鈉粉針劑的方法。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種制備高純度美洛西林鈉的方法，其特征在于美洛西林鈉粗品通過包括以下步驟的方法制得純度不低于99%的美洛西林鈉精制品(1)美洛西林鈉粗品用大孔樹脂吸附(優(yōu)選為D1300大孔樹脂)分離；(2)步驟(l)所得產(chǎn)品用凝膠柱(優(yōu)選為交聯(lián)葡聚糖凝膠柱)純化，得到美洛西林鈉精制品。本發(fā)明還提供一種制備美洛西林鈉粉針劑的方法，其特征在于包括以下步驟(1)美洛西林鈉粗品用大孔樹脂吸附(優(yōu)選為D1300大孔樹脂)分離；(2)步驟(l)所得產(chǎn)品用凝膠柱(優(yōu)選為交聯(lián)葡聚糖凝膠柱)純化，收集美洛西林鈉含量不低于99%的組分；(3)步驟(2)所得美洛西林鈉精制品經(jīng)活性炭脫色，用微孔濾膜過濾后，冷凍干燥，粉碎至50-200目、優(yōu)選60-100目的細粉，然后在無菌室內(nèi)100級條件下分裝，制得美洛西林鈉粉針劑。本發(fā)明上述所述的方法，其中步驟(l)中大孔樹脂分離用純凈水或者蒸餾水作為洗脫劑進行洗脫。其中，上述所述的方法，其中步驟(2)中用交聯(lián)葡聚糖凝膠柱，優(yōu)選為SephadexC系列的凝膠柱，更優(yōu)選為SephadexC15、SephadexC25或SephadexC50的柱，進行純化，用0.050.2mol/L濃度的鹽溶液作為洗脫劑，收集美洛西林鈉含量不低于99%的組分。上述所述的方法，其中所述的鹽溶液選自甲酸銨溶液、乙酸銨溶液、丙酸銨溶液和乳酸銨溶液。上述所述的方法，其中凝膠柱洗脫溫度為4'C35'C，優(yōu)選2(TC30'C。上述所述的方法，其中步驟(3)中用0.22ym微孔濾膜過濾。本發(fā)明上述所述的方法，其中步驟(l)中美洛西林鈉粗品是由美洛西林酸粗品加氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉后形成的。作為本發(fā)明一具體實施方式，提供了一種制備高純度美洛西林鈉的方法，其特征在于包括如下步驟(1)美洛西林酸粗品中加入氫氧化鈉，形成美洛西林鈉粗品；(2)步驟(l)的美洛西林鈉粗品用D1300大孔樹脂吸附分離，用蒸餾水進行洗脫，收集美洛西林鈉洗脫液；(3)步驟(2)所得美洛西林鈉洗脫液濃縮后進行凝膠柱層析，柱填料選用SephadexC系凝膠，用0.050.2mol/L濃度的甲酸銨溶液、乙酸銨溶液、丙酸銨溶液或者乳酸銨溶液洗脫，洗脫溫度4~30°C，收集美洛西林鈉含量不低于99%的組分。作為本發(fā)明另一具體實施方式，提供了一種制備美洛西林鈉粉針劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)美洛西林酸粗品中加入氫氧化鈉，形成美洛西林鈉粗品；(2)步驟(l)的美洛西林鈉粗品用D1300大孔樹脂吸附分離，用蒸餾水進行洗脫，收集美洛西林鈉洗脫液；(3)步驟(2)所得美洛西林鈉洗脫液濃縮后進行凝膠柱層析，柱填料選用SephadexC系凝膠，用0.050.2mol/L濃度的甲酸銨溶液、乙酸銨溶液、丙酸銨溶液或者乳酸銨溶液洗脫，洗脫溫度4~30°C，收集美洛西林鈉含量不低于99%的組分，得到美洛西林鈉精制品；(4)步驟(3)所得的美洛西林鈉精制品經(jīng)活性炭脫色，0.22um微孔濾膜過濾后，冷凍干燥，粉碎至60-100目的細粉，然后在無菌室內(nèi)IOO級條件下分裝成每瓶含美洛西林鈉按美洛西林計算0.12.0克，制得美洛西林鈉粉針劑。本發(fā)明技術(shù)方法中，采用大孔樹脂能起到吸附美洛西林鈉的作用，而其它雜質(zhì)將會直接流出大孔樹脂，從而實現(xiàn)美洛西林鈉的初步純化。此外，大孔樹脂還具有脫色作用，能去除溶液中的色素雜質(zhì)。本發(fā)明方法顯然也適于由粗品美洛西林制備高純度美洛西林鈉以及美洛西林鈉粉針劑。通過加堿將美洛西林酸轉(zhuǎn)化成美洛西林鈉。所用堿可以是氫氧化鈉或氫氧化鈉與含鈉堿性物質(zhì)的混合物，本發(fā)明所述的含鈉堿性物質(zhì)可以是氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉。本發(fā)明優(yōu)選使用氫氧化鈉，既可以使用氫氧化鈉固體，也可以使用氫氧化鈉溶液，作為進一步優(yōu)選，使用5%-20%的氫氧化鈉溶液。為了使美洛西林酸完全轉(zhuǎn)化成美洛西林鈉，同時有利于大孔樹脂在適宜的pH條件下進行吸附，溶液pH應調(diào)節(jié)至不小于5。同時，如果pH過高，一則會消耗大量的堿，增加成本；二則會增加操作時的危險性，并對設(shè)備產(chǎn)生腐蝕作用，因此pH不宜過高，應不高于13。作為優(yōu)選，堿化后溶液pH為6-10。用純化水進行洗脫時，對純化水用量有一定限制，應滿足將大孔樹脂上至少95%的美洛西林鈉洗脫下來；但同時不能為了洗脫所剩余的極少量的美洛西林鈉，而不斷加入純化水進行洗脫，這樣會造成洗脫液體積過大，增加后續(xù)純化步驟的處理負荷。本發(fā)明中，所述洗脫用的純化水的體積為進樣樣品體積的5-30倍，優(yōu)選為10-20倍。本發(fā)明中可以對所得洗脫液進行濃縮，得到相對密度不小于1.05的濃縮液。本發(fā)明所用的濃縮方法為本領(lǐng)域常用的濃縮方法，可以選用薄膜蒸發(fā)濃縮、減壓蒸發(fā)濃縮、常壓蒸發(fā)濃縮和多效濃縮中的任意一種，也可以將其中的任意兩種方法或多種方法結(jié)合起來使用，只要能達到濃縮洗脫液的目的即可。所得濃縮液的相對密度為1.05-1.50，這樣可以有效減少洗脫液的體積，減輕后續(xù)純化步驟的負擔。本發(fā)明方法將大孔吸附樹脂分離所得初級純化產(chǎn)物再用凝膠柱純化，用一定濃度的鹽溶液洗脫，收集美洛西林鈉含量不小于99%的部分，即可得到美洛西林鈉精制品。所得美洛西林鈉精制品用0.22ym微孔濾膜過濾除菌后，冷凍干燥，得高純度美洛西林鈉，可以作為粉針劑的原料粉。用凝膠柱進行純化的原理是利用不同物質(zhì)的分子量的差異進行分離。由于所得濃縮液中美洛西林鈉與其它雜質(zhì)的分子量差異較大，因此可選用各種類型的凝膠柱進行分離均能得到高純度的美洛西林鈉。本發(fā)明所述的凝膠柱可以是聚丙烯酰胺凝膠柱、交聯(lián)葡聚糖凝膠柱、瓊脂糖凝膠柱或聚苯乙烯凝膠柱中的任意一種。作為優(yōu)選，可以使用SephadexC系列的凝膠柱。Sephadex凝膠柱為交聯(lián)葡聚糖凝膠柱，是使用范圍最廣的凝膠柱，有各種型號的市售產(chǎn)品。在SephadexC系列的凝膠柱中，本發(fā)明優(yōu)選使用SephadexC15、SephadexC25或SephadexC50。在本發(fā)明中，為了縮短純化周期、提高純化能力和減少很少拖尾，采用梯度洗脫進行洗脫。本發(fā)明采用甲酸銨、乙酸銨、丙酸銨和乳酸銨這四種鹽的溶液作為洗脫劑，優(yōu)選溶液濃度為0.050.2mol/L。在洗脫過程中，提高溫度有利于快速建立液固相平衡，加快分離純化速度。但是，溫度過高會造成溶質(zhì)在液體中擴散過快，導致分離效率降低，因此需要選擇適宜的洗脫溫度。在本發(fā)明中，所述梯度洗脫的洗脫溫度為4°C-40°C，優(yōu)選20。C-30。C。采用上述方法制備的高純度美洛西林鈉可作為制備美洛西林鈉粉針劑的原料。所述美洛西林鈉粉針劑的制備工藝為本領(lǐng)域常用技術(shù)，將得到的美洛西林鈉過50-200目篩粉碎，優(yōu)選過60-100目篩，然后在無菌室內(nèi)百級條件下分裝即得美洛西林鈉粉針劑。根據(jù)需要，每瓶分裝的美洛西林鈉，按美洛西林計，優(yōu)選為0.1g-2.0g。下面通過實驗說明本發(fā)明所提供的技術(shù)方案的有益效果。對實施例1和實施例2所制備的美洛西林鈉粉針劑進行質(zhì)量檢測。分別將制得的美洛西林鈉粉針劑在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10天進行影響因素試驗考察；在高溫40。C、相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察；在高溫25°C、相對濕度60%±10%條件下18個月，進行長期試驗考察，檢測各項質(zhì)量指標的變化，所得數(shù)據(jù)如表l-3所示表1影響因素結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由以上數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，本發(fā)明制得的美洛西林粉針劑質(zhì)量符合標準要求，且經(jīng)過影響因素10天、加速6月和長期18月等實驗后，各項質(zhì)量指標無明顯變化，均符合質(zhì)量標準，說明了本發(fā)明的制備的樣品質(zhì)量穩(wěn)定性很好。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的制備高純度美洛西林鈉的方法及美洛西林鈉粉針劑有下述優(yōu)點1、本發(fā)明采用層析柱純化方法，使美洛西林鈉的純度得到很大的提高，達到99%以上。2、純化過程無污染，便于工業(yè)連續(xù)化生產(chǎn)。3、去除了很多水不溶性雜質(zhì)，提高了美洛西林鈉水溶液的澄明度。4、提高了美洛西林鈉水溶液的穩(wěn)定性。具體實施方式實施例l取美洛西林酸攪拌溶解于純化水中，加入2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH至8.7后，用D1300大孔樹脂吸附，用蒸餾水進行洗脫至洗脫液中幾乎無美洛西林鈉。收集洗脫液，采用減壓蒸發(fā)濃縮洗脫液后，采用以SephadexC15為填料的交聯(lián)葡聚糖凝膠柱進行柱層析，用0.05mol/L的甲酸銨水溶液洗脫，洗脫溫度為15°C,收集HPLC檢測積分面積比99。/。以上部分，加入溶液體積0.2%(g/ml)活性炭，室溫條件下脫色30分鐘，用0.22um微孔濾膜過濾除菌后，冷凍干燥，得美洛西林鈉，純度為99.5%，得率為87.8%。將上述美洛西林鈉純品冷凍干燥后，粉碎過60目篩，在無菌室內(nèi)100級條件下分裝，每瓶中含美洛西林鈉按美洛西林計算0.1克，得到美洛西林鈉粉針劑。實施例2取美洛西林酸攪拌溶解于純化水中，加入10X的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH至9.0后，用D1300大孔樹脂吸附，用蒸餾水進行洗脫至洗脫液中幾乎無美洛西林鈉。收集洗脫液，采用減壓蒸發(fā)濃縮洗脫液后，采用以SephadexC^為填料的交聯(lián)葡聚糖凝膠柱進行柱層析，用O.lmol/L的乙酸銨水溶液洗脫，洗脫溫度為20°C，收集HPLC檢測積分面積比99%以上部分，加入溶液體積0.2%(g/ml)活性炭，室溫條件下脫色30分鐘，用0.22um微孔濾膜過濾除菌后，冷凍干燥，得美洛西林鈉，純度為99.6%,得率為88.2%。將上述美洛西林鈉純品冷凍干燥后，粉碎過100目篩，在無菌室內(nèi)100級條件下分裝，每瓶中含美洛西林鈉按美洛西林計算2.0克，得到美洛西林鈉粉針劑。已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出本發(fā)明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種制備高純度美洛西林鈉的方法，其特征在于美洛西林鈉粗品通過包括以下步驟的方法制得純度不低于99％的美洛西林鈉精制品(1)美洛西林鈉粗品用大孔樹脂吸附(優(yōu)選為D1300大孔樹脂)分離；(2)步驟(1)所得產(chǎn)品用凝膠柱(優(yōu)選為交聯(lián)葡聚糖凝膠柱)純化，得到美洛西林鈉精制品。2、一種制備美洛西林鈉粉針劑的方法，其特征在于包括以下步驟(1)美洛西林鈉粗品用大孔樹脂吸附(優(yōu)選為D1300大孔樹脂)分離；(2)步驟(l)所得產(chǎn)品用凝膠柱(優(yōu)選為交聯(lián)葡聚糖凝膠柱)純化，收集美洛西林鈉含量不低于99%的組分；(3)步驟(2)所得美洛西林鈉精制品經(jīng)活性炭脫色，用微孔濾膜過濾后，冷凍干燥，粉碎至50-200目、優(yōu)選60-100目的細粉，然后在無菌室內(nèi)IOO級條件下分裝，制得美洛西林鈉粉針劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1一2所述的方法，其中步驟(l)中大孔樹脂分離用純凈水或者蒸餾水作為洗脫劑進行洗脫。4、根據(jù)權(quán)利要求1一3所述的方法，其中步驟(2)中用交聯(lián)葡聚糖凝膠柱(優(yōu)選為SephadexC系列的凝膠柱，更優(yōu)選為SephadexC15、SephadexC25或SephadexC5。的柱)純化，用0.050.2mol/L濃度的鹽溶液作為洗脫劑，收集美洛西林鈉含量不低于99%的組分。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的鹽溶液選自甲酸銨溶液、乙酸銨溶液、丙酸銨溶液和乳酸銨溶液。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中凝膠柱洗脫溫度為4'C35'C，優(yōu)選20'C30°C。7、根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的方法，其中步驟(3)中用0.22"111微孔濾膜過濾。8、根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的方法，其中步驟(l)中美洛西林鈉粗品是由美洛西林酸粗品加氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉后形成的。9、一種制備高純度美洛西林鈉的方法，其特征在于包括如下步驟(1)美洛西林酸粗品中加入氫氧化鈉，形成美洛西林鈉粗品；(2)步驟(1)的美洛西林鈉粗品用D1300大孔樹脂吸附分離，用蒸餾水進行洗脫，收集美洛西林鈉洗脫液；(3)步驟(2)所得美洛西林鈉洗脫液濃縮后進行凝膠柱層析，柱填料選用SephadexC系凝膠，用0.050.2mol/L濃度的甲酸銨溶液、乙酸銨溶液、丙酸銨溶液或者乳酸銨溶液洗脫，洗脫溫度43(TC，收集美洛西林鈉含量不低于99%的組分。10、一種制備美洛西林鈉粉針劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)美洛西林酸粗品中加入氫氧化鈉，形成美洛西林鈉粗品；(2)步驟(1)的美洛西林鈉粗品用D1300大孔樹脂吸附分離，用蒸餾水進行洗脫，收集美洛西林鈉洗脫液；(3)步驟(2)所得美洛西林鈉洗脫液濃縮后進行凝膠柱層析，柱填料選用SephadexC系凝膠，用0.050.2mol/L濃度的甲酸銨溶液、乙酸銨溶液、丙酸銨溶液或者乳酸銨溶液洗脫，洗脫溫度43(TC，收集美洛西林鈉含量不低于99%的組分，得到美洛西林鈉精制品；(4)步驟(3)所得的美洛西林鈉精制品經(jīng)活性炭脫色，0.22um微孔濾膜過濾后，冷凍干燥，粉碎至60-100目的細粉，然后在無菌室內(nèi)IOO級條件下分裝成每瓶含美洛西林鈉按美洛西林計算0.12.0克，制得美洛西林鈉粉針劑。全文摘要本發(fā)明提供一種制備高純度美洛西林鈉的方法，還提供一種制備美洛西林鈉粉針劑的方法。方法包括如下步驟(1)粗品美洛西林鈉，或者由粗品美洛西林酸加堿性鈉鹽形成的美洛西林鈉，用大孔樹脂吸附后用純化水進行洗脫，收集洗脫液；(2)對大孔樹脂吸附分離后所得初級純品用凝膠柱純化，用一定濃度的鹽溶液洗脫，得到美洛西林鈉含量99％以上的精制品，再經(jīng)活性炭脫色后用0.22μm微孔濾膜過濾除菌后，冷凍干燥，得高純度美洛西林鈉，經(jīng)粉碎后無菌分裝制得美洛西林鈉粉針劑。文檔編號C07D499/00GK101265264SQ200810097538公開日2008年9月17日申請日期2008年5月12日優(yōu)先權(quán)日2008年5月12日發(fā)明者民邱申請人:海南百那醫(yī)藥發(fā)展有限公司