專利名稱：一種美洛西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于抗菌治療的美洛西林鈉的合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
美洛西林鈉，化學(xué)名稱(25，5札61 )-3，3-二甲基-6-
-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。本品系半合成青霉素類抗生素，對(duì)銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬以及對(duì)青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用。美洛西林鈉是1968年聯(lián)邦德國拜爾公司在研究氨芐青霉素α -氨基?；苌锸前l(fā)現(xiàn)的。20世紀(jì)80年代以來先后在美國、日本、意大利、荷蘭、瑞士等國上市。本品為注射給藥，吸收分布良好，主要經(jīng)腎臟排出體外，亦有一部分可經(jīng)膽汁排泄。經(jīng)日本、歐美等國臨床研究，獲得滿意的療效，且副作用輕微，已成為歐美等國臨床廣泛選用的品種。目前國內(nèi)有許多廠家生產(chǎn)其原料及制劑。國內(nèi)目前的合成技術(shù)多為將氨芐三水酸與ι-氯甲酰基-3-甲磺?；?2-咪唑烷酮進(jìn)行酰化反應(yīng)，后再經(jīng)過酸化、成鹽反應(yīng)，析出結(jié)晶而制的。 通過該法制得的美洛西林鈉結(jié)晶細(xì)小，容易包含雜質(zhì)，溶解也困難.我們所開發(fā)的的美洛西林鈉合成方法是將美洛西林酸經(jīng)酸一步合成后凍干而得，通過加入鈉成鹽劑增長養(yǎng)晶過程，所得的晶粒大，質(zhì)量穩(wěn)定且水溶性好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于提供一種生產(chǎn)工藝簡單、質(zhì)量穩(wěn)定可靠美洛西林鈉的制備方法，以進(jìn)一步擴(kuò)大美洛西林鈉的應(yīng)用。本發(fā)明提供的美洛西林鈉的合成方法為稱取美洛西林酸溶于水，置于冰水中冷卻，攪拌使降溫至10°c，加入鈉成鹽劑，攪拌反應(yīng)至溶液完全澄清，調(diào)PH至5. 0 7. 0之間， 除菌，過濾后置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm，放入凍干機(jī)冷阱內(nèi)，于-40°C預(yù)凍干2小時(shí)，再真空凍干，第一階段-40°C -5°C時(shí)間為1. 5小時(shí)；第二階段-5°C 0°C，時(shí)間為 2. 5小時(shí)；第三階段0°C 50°C，時(shí)間為10小時(shí)，50°C繼續(xù)保溫約5小時(shí)，凍干得晶粒大，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定且溶解性好的美洛西林鈉粉末。本發(fā)明所涉及的制備方案依次包括以下步驟(1)稱取美洛西林酸溶于水，置于冰水中冷卻，攪拌使降溫至10°C，加入鈉成鹽劑，攪拌反應(yīng)至溶液完全澄清，調(diào)PH至5. 0 7. 0之間，除菌，過濾，備用；(2)將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10_15mm，放入凍干機(jī)冷阱內(nèi)，于-40°C 預(yù)凍干2小時(shí)，再真空凍干，第一階段-40°C _5°C時(shí)間為1. 5小時(shí)；第二階段-5°C 0°C，時(shí)間為2. 5小時(shí)；第三階段0°C 50°C，時(shí)間為10小時(shí)，50°C繼續(xù)保溫約5小時(shí)，凍干結(jié)束，得疏松白色美洛西林鈉粉末。在步驟1中的起始原料為美洛西林酸。
在步驟1中，所用鈉成鹽劑為氫氧化鈉、磷酸鈉、碳酸鈉、草酸鈉的一種或兩種。在步驟1中，在10°C低溫狀態(tài)下向美洛西林酸溶液中加入一定溶度的鈉成鹽劑溶液。在步驟1中，在美洛西林鈉析晶過程中溶液PH控制至5. 0 7. 0之間。在步驟2中，經(jīng)過如下凍干過程將美洛西林鈉濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為 10-15mm，放入凍干機(jī)冷阱內(nèi)，于-40°C預(yù)凍干2小時(shí)，再真空凍干，第一階段-40°C _5°C 時(shí)間為1. 5小時(shí)；第二階段-5°C 0°C，時(shí)間為2. 5小時(shí)；第三階段0°C 50°C，時(shí)間為10 小時(shí)，50°C繼續(xù)保溫約5小時(shí)，得美洛西林鈉粉末。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)下面再以實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明所述美洛西林鈉的制備方法作進(jìn)一步說明實(shí)施例1 按照本實(shí)施例的美洛西林鈉的制備方法，它依次包括如下步驟(1)稱取美洛西林酸溶于水，置于冰水中冷卻，攪拌使降溫至10°C，滴加氫氧化鈉和磷酸鈉混合溶液，攪拌反應(yīng)至溶液完全澄清，調(diào)PH至5. 0，除菌，過濾，備用；(2)將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10_15mm，放入凍干機(jī)冷阱內(nèi)，于-40°C 預(yù)凍干2小時(shí)，再真空凍干，第一階段-40°C _5°C時(shí)間為1. 5小時(shí)；第二階段-5°C 0°C，時(shí)間為2. 5小時(shí)；第三階段0°C 50°C，時(shí)間為10小時(shí)，50°C繼續(xù)保溫約5小時(shí)，凍干結(jié)束，得美洛西林鈉粉末。實(shí)施例2:按照本實(shí)施例的阿撲西林鈉的制備方法，它依次包括如下步驟((1)稱取美洛西林酸溶于水，置于冰水中冷卻，攪拌使降溫至10°C，滴加草酸鈉溶液，攪拌反應(yīng)至溶液完全澄清，調(diào)PH至6. 5，除菌，過濾，備用；(2)將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10_15mm，放入凍干機(jī)冷阱內(nèi)，于_40°C 預(yù)凍干2小時(shí)，再真空凍干，第一階段-40°C _5°C時(shí)間為1. 5小時(shí)；第二階段-5°C 0°C，時(shí)間為2. 5小時(shí)；第三階段0°C 50°C，時(shí)間為10小時(shí)，50°C繼續(xù)保溫約5小時(shí)，凍干結(jié)束，得美洛西林鈉粉末。在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明做出各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定范圍。
權(quán)利要求
1.一種美洛西林鈉的制備方法，其特征在于，它包括如下步驟(1)稱取美洛西林酸溶于水，置于冰水中冷卻，攪拌使降溫至10°c，加入鈉成鹽劑，攪拌反應(yīng)至溶液完全澄清，調(diào)PH至5. 0 7. 0之間，除菌，過濾，備用；(2)將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm，放入凍干機(jī)冷阱內(nèi)，于-40°C預(yù)凍干2小時(shí)，再真空凍干，第一階段-40°C _5°C時(shí)間為1. 5小時(shí)；第二階段-5°C 0°C，時(shí)間為2. 5小時(shí)；第三階段0°C 50°C，時(shí)間為10小時(shí)，50°C繼續(xù)保溫約5小時(shí)，凍干結(jié)束， 得疏松白色美洛西林鈉粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛西林鈉的制備方法，其特征在于以美洛西林酸為起始原料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛西林鈉的制備方法，其特征在于所用鈉成鹽劑為氫氧化鈉、磷酸鈉、碳酸鈉、草酸鈉的一種或兩種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛西林鈉的制備方法，其特征在于在美洛西林酸溶液中加入鈉成鹽劑時(shí)在10°C狀態(tài)下。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛西林鈉的制備方法，其特征在于在美洛西林鈉析晶過程中溶液PH控制至5. 0 7. 0之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛西林鈉的制備方法，其特征在于所得美洛西林鈉為凍干制品，其凍干過程如下將美洛西林鈉濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm，放入凍干機(jī)冷阱內(nèi)，于-40°C預(yù)凍干2小時(shí)，再真空凍干，第一階段-40°C _5°C時(shí)間為1. 5 小時(shí)第二階段-5°C 0°C，時(shí)間為2. 5小時(shí)；第三階段0°C 50°C，時(shí)間為10小時(shí)，50°C 繼續(xù)保溫約5小時(shí)，即得美洛西林鈉粉末。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種美洛西林鈉的制備方法。其制備方法包括稱取美洛西林酸溶于水，置于冰水中冷卻，攪拌使降溫至10℃后與鈉成鹽劑充分反應(yīng)，除菌，過濾，備用；將濾液凍干，即得美洛西林鈉凍干粉末。通過加入鈉成鹽劑增長養(yǎng)晶過程，所得的晶粒大，質(zhì)量穩(wěn)定且水溶性好。整個(gè)工藝操作方便，提高了生產(chǎn)效率和收率。
文檔編號(hào)C07D499/68GK102367258SQ201010531180
公開日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2010年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月26日
發(fā)明者李強(qiáng), 梁勇, 魏雪紋 申請(qǐng)人:海南美好西林生物制藥有限公司