專利名稱：：美洛西林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種美洛西林的制備方法。(二)
背景技術(shù)：
：美洛西林，其化學(xué)名為(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(11)-2-{3-(甲磺酰-2-氧代-1-咪唑烷碳酰胺)-2-苯乙酰胺基}-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-甲酸。具有下述式I結(jié)構(gòu)I美洛西林(I)是新型半合成青霉素美洛西林鈉(IV)的前體，其藥用表現(xiàn)形式為注射用美洛西林鈉，一般由美洛西林在水溶液中成鹽、凍干或通過溶劑結(jié)晶而得,為半合成酰脲類青霉素，首先在德國開發(fā)上市。目前己收載入美國、日本以及歐洲藥典。美洛西林鈉具有廣譜抗菌活性，對臨床常見的革蘭氏陰性和陽性菌均有較好的抗菌活性。目前美洛西林鈉已列入我國醫(yī)保目錄，在我國臨床上已廣為應(yīng)用。我國有多家企業(yè)生產(chǎn)。H"YCH3査閱國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)近50年在美洛西林方面的研究主要集中在臨床醫(yī)學(xué)的應(yīng)用上，在制備工藝方面上的文獻(xiàn)報道極少，現(xiàn)有的與制備美洛西林相關(guān)的方法主要有以下幾種1、Brit1465355(1974)中制備美洛西林的典型例子如下實例一204倍(重量比)的氨芐西林三水酸，加入3000倍(體積比)的水，攪拌，在冰浴冷卻用2N的NaOH調(diào)pH8.5使氨芐西林溶解，123倍(重量比)的l-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮在15分鐘內(nèi)分批加入，同時滴加2N氫氧化鈉溶液使pH值維持在7-8,反應(yīng)液攪拌3小時，必要時滴加2N氫氧化鈉溶液使pH值維持在7-8。在劇烈攪拌下，往反應(yīng)液中滴加1N鹽酸1小時，使pH值2.0，美洛西林酸析出，以冰降溫繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，得到奶油狀固體加入6000倍(體積比)水，劇烈攪拌15分鐘，過濾，得到奶油狀固體，再重復(fù)加水，攪拌，過濾得奶油狀固體，該固體中含有大量的水，放在金屬盤中在空氣中使用風(fēng)扇晾干，經(jīng)常進(jìn)行攪拌固體，在研缽中研細(xì)。在真空干燥箱中放置P205，真空干燥12小時至恒重。重量收率90.5%。P-內(nèi)酰胺含量94%。水份3.6%。在室溫下儲存2個月e-內(nèi)酰胺含量不變。上述方法是在水相中反應(yīng)得到美洛西林鈉溶液,然后在水溶液中酸化、過濾、洗滌而得，得到的固體很細(xì)并且無法過濾干，呈奶油狀固體，含有大量的水分，而且雜質(zhì)不易排除，含量較低，穩(wěn)定性差，只有2個月的儲存時間。2、USP4,229,349(1980)中典型的例子如下實例2(b):12ml無水丙酮降溫至-40。C,加入5.5ml氯甲酸乙酯，0.13ml3-二甲氨基-l-丙醇和21gD-(3-甲磺酰基-2-咪唑垸酮-l-甲酰胺基)苯乙酸，移去冷卻系統(tǒng)將溫度升至-3(TC攪拌30分鐘，再降溫至-5(TC，加入含有水和丙酮的6-APA的鈉鹽溶液(13.1g6-APA加水37ml，降溫至Or，滴加2N氫氧化鈉至PH7.8，將該溶液加到53ml丙酮中，然后降溫至-2(TC攪拌，然后在-15。C-10。C攪拌直至溶液澄清)，升溫至0°C，加入200ml水，在2(TC30。C真空蒸餾除去丙酮。蒸餾后的渾濁溶液用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH7，過濾，濾液用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH2。將固體過濾，濾餅每次用100ml水洗滌，洗滌2次。固體在20°C、放置P205、真空干燥得產(chǎn)品25.2g，收率85%，含量90%。上述方法在丙酮與水的混合溶劑中反應(yīng)得到美洛西林鈉溶液,然后除去丙酮，在水溶液中酸化、過濾、洗滌而得，其結(jié)晶方法與Brit1465355(1974)中實例一相同。該方法得到美洛西林酸，固體很細(xì)并且無法過濾干，呈奶油狀固體，含有大量的水分，而且雜質(zhì)不易排除，含量較低，穩(wěn)定性差。3、USP4,009,272(1977)中典型的例子如下實例一17.5倍(重量比)氨芐西林，加入140倍80%的四氫呋喃水溶液，攪拌，在20。C滴加6.3倍(體積比)三乙胺至溶液澄清，此時pH在7.58.2，降溫至0"C，7.6倍的l-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑垸酮在30分鐘內(nèi)分批加入，同時滴加三乙胺使PH值維持在7-8，反應(yīng)液在O"C攪拌IO分鐘，然后在室溫攪拌，必要時滴加2N氫氧化鈉溶液使PH值維持在7-8。加入150倍(體積比)，在室溫、真空蒸餾除去四氫呋喃。蒸餾后的溶液用250倍(體積比)乙酸乙酯提取一次，在冰的降溫下用稀釋的鹽酸酸化至pH1.5-2.0，分開有機(jī)相，有機(jī)相每次用50倍(體積比)的水洗滌，洗滌2次。放在冰箱中用無水硫酸鎂干燥1小時，過濾，加入45倍的異辛酸鈉的乙醚的甲醇溶液。反應(yīng)液蒸餾濃縮至油狀物產(chǎn)生，在劇烈攪拌下加入甲醇，將該溶液在劇烈攪拌下快速加入500倍(體積比)乙醚(含有10%甲醇)中，產(chǎn)生的固體靜置30分鐘，倒去溶液，加入乙醚再次懸浮，過濾，用無水乙醚洗滌。固體用P205真空干燥得美洛西林鈉產(chǎn)品。5收率95%。e-內(nèi)酰胺含量84%。上述方法是在四氫呋喃的水溶液中，以三乙胺作為堿性物質(zhì)進(jìn)行縮合，然后除去溶液中四氫呋喃，在水與乙酸乙酯的混合溶液中酸化，美洛西林在乙酸乙酯溶液與異辛酸鈉的乙醚的甲醇溶液成鹽，在甲醇與乙醚的混合溶劑中結(jié)晶而得。該方法要用到大量的乙醚，安全性隱患大，而且P-內(nèi)酰胺含量低。4、王太嶺/山東沂蒙新華制藥廠/美洛西林鈉制備工藝路線//《山東醫(yī)藥工業(yè)》1992年第11巻第3期在該篇文章中，與本發(fā)明相近的美洛西林的制備方法(文摘)如下(1、)美洛西林酸的合成有三條路線從氨芐青霉素三水酸開始，與l-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥磻?yīng)制得美洛西林酸。此法收率高，可達(dá)90%以上，關(guān)鍵是選擇合適的溫度和堿。美洛西林酸質(zhì)量較好，制成鈉鹽后，質(zhì)量可達(dá)到USP級標(biāo)準(zhǔn)。該文獻(xiàn)美洛西林酸的合成中采用在四氫呋喃與水的混合體系中反應(yīng)、在水中結(jié)晶而得。其結(jié)晶方法與Brit1465355(1974)中實例一相同。5、陳鳳英/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/美洛西林鈉的合成//《高?；瘜W(xué)工程學(xué)報》No.4,Vo1.17,Aug.2003以6-APA為起始原料，在四氫呋喃、水、二氯甲烷等混合溶劑中生成美洛西林酸，然后轉(zhuǎn)移到乙酸乙酯中與異辛酸鈉成鹽合成美洛西林鈉，在甲醇與乙醚的混合溶劑中結(jié)晶，收率86%(文獻(xiàn)收率84%)。該方法中使用了四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚等毒性較大的溶劑，對產(chǎn)品溶劑殘留的控制造成困難。本方法與本發(fā)明的工藝路線不同。6、美洛西林鈉的制備方法，中國專利CN1239717A美洛西林鈉的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行(l)在堿性(實例中用10°/。NaCO3)條件下，使氨芐西林與1-氯甲磺?；溥蛲橥谡麴s水中反應(yīng)制得美洛西林鈉溶液，控制溶液至酸性(實例中加入HC1溶液)，析出美洛西林酸結(jié)晶；(2)將美洛西林酸結(jié)晶溶解，加入乙酸乙酯溶劑，控制溶液至酸性，靜止分層，將酯層洗滌后脫水、脫色處理，然后與鈉成鹽劑作用析出美洛西林鈉結(jié)晶，常規(guī)方法干燥得成品。該方法在水相中酸化析出美洛西林酸。其結(jié)晶方法與Brit1465355(1974)中實例一相同。該方法反應(yīng)液在酸化后料液的形態(tài)呈奶油狀，結(jié)晶很細(xì)，很難抽濾干，容易包裹有關(guān)雜質(zhì)，含量為90%-93%，偏低。有關(guān)雜質(zhì)較高。7、美洛西林鈉的制備工藝，中國專利CN1634929A美洛西林鈉的制備工藝，由氨芐三水酸與l-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮進(jìn)行?；磻?yīng)，加入乙酸乙酯溶劑后進(jìn)行酸化處理，取酯層，加入鈉成鹽劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)，析出結(jié)晶而制得，其特征在于(1)向酯層中加入甲醇形成混合溶媒后，再添加鈉成鹽劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)；(2)鈉成鹽劑的加入要快速，保證加完成鹽劑整個溶液應(yīng)澄清，經(jīng)過攪拌養(yǎng)晶后，再進(jìn)行結(jié)晶析晶工藝處理。該方法采用溶媒結(jié)晶的方法制備美洛西林鈉，在乙酸乙酯中結(jié)晶獲得的美洛西林鈉產(chǎn)品，乙酸乙酯的殘留量偏高，很難達(dá)到ICH的要求(《0.5%)。8、美洛西林鈉的制備工藝中國專利CN101328187A美洛西林鈉的制備工藝，由氨芐三水酸與l-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在堿性物質(zhì)的催化下進(jìn)行?；磻?yīng)，加入酸化劑進(jìn)行酸化析出結(jié)晶而制得，其特征在于酸化前向溶液中加入乙酸乙酯，酸化劑為兩次加入，第一次加酸化劑要加到料液有濁度，然后加入晶種養(yǎng)晶30~40分鐘，再滴加剩余的酸化劑，將料液的pH值調(diào)到1.62.0，降溫析晶。收率高，獲得的產(chǎn)品結(jié)晶晶粒大，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。該制備工藝在水/乙酸乙酯的混合溶劑中酸化、析晶制備美洛西林，該方法所得的美洛西林的質(zhì)量要比單純在水中酸化、析晶要好得多。但該制備工藝未報導(dǎo)美洛西林產(chǎn)品中乙酸乙酯的溶劑殘留情況，通過我們按該方法實驗所得的美洛西林產(chǎn)品中乙酸乙酯的溶劑殘留高，高于ICH國際標(biāo)準(zhǔn)(《0.5%)，通過實驗由該方法所得的美洛西林，通過傳統(tǒng)方法在水相中成鹽、凍干而得的注射用美洛西林鈉產(chǎn)品中的乙酸乙酯的溶劑殘留仍然高于ICH國際標(biāo)準(zhǔn)(《0.5。/。X在凍干中乙酸乙酯除去很少)。(備注在國內(nèi)文獻(xiàn)報道中有美洛西林酸和美洛西林，實際上是指同一物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式都是指本文中的式(1)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的任務(wù)是提供一種方法簡便，收率高，成品溶劑殘留低(符合ICH標(biāo)準(zhǔn))，質(zhì)量好，且雜質(zhì)低的美洛西林制備方法，用該方法制備得的美洛西林通過在注射用水介質(zhì)中與碳酸氫鈉(或氫氧化鈉)水溶液成鹽，直接用于凍干即可得到高質(zhì)量的注射用美洛西林鈉制劑。本發(fā)明采用氨芐西林三水酸(II)與l-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮(III)在堿性條件下在水相中反應(yīng)，然后在丙酮/水，或乙醇/水，或異丙醇/水等體系中酸化結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥而制得美洛西林(1)，其具體的工藝路線如下本發(fā)明合成美洛西林的具體步驟如下-在已清潔的反應(yīng)釜中加入1份(重量)氨芐西林三水酸(II)，15倍純化水(純化水的體積與氨芐西林三水酸重量比，L/kg)，攪拌，冷卻至0-5。C，滴加4%氫氧化鈉溶液直到氨芐西林三水酸(11)全部溶解，緩慢加入0.59份(重量)1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮(III),繼續(xù)保持反應(yīng)溫度在0-5°C，同時滴加4%氫氧化鈉溶液以控制溶液pH在l叉叉，4r87.0-7.5之間；反應(yīng)產(chǎn)物過濾，在濾液中加入46倍有機(jī)溶劑(有機(jī)溶劑的體積與氨芐西林三水酸的重量之比，L/kg)，溫度控制在20-25'C，滴加稀鹽酸酸化，析出固體，當(dāng)pH值在2.0時，停止加稀鹽酸，繼續(xù)攪拌約30分鐘；結(jié)晶產(chǎn)物過濾分離，固體用20%有機(jī)溶劑的水溶液分三次洗滌，濾干，干燥得(1)。本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑為乙醇，或丙酮，或異丙醇。本發(fā)明所述的水相中反應(yīng)產(chǎn)物在丙酮/水體系中酸化結(jié)晶，結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，固體用20%丙酮水溶液洗滌三次，干燥，制得美洛西林。本發(fā)明所述的水相中反應(yīng)產(chǎn)物在乙醇/水體系中酸化結(jié)晶，結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，固體用20%乙醇水溶液洗滌三次，干燥，制得美洛西林。本發(fā)明所述的水相中反應(yīng)產(chǎn)物在異丙醇/水體系中酸化結(jié)晶，結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，固體用20%異丙醇水溶液洗滌三次，干燥，制得美洛西林。用本發(fā)明方法制備的美洛西林(1)，摩爾收率可達(dá)95%~97%,美洛西林有機(jī)殘留量為0.06%~0.4%，折干含量大于98.5%，單個雜質(zhì)小于0.4%,總有關(guān)物質(zhì)小于1.5%。本發(fā)明在廉價的反應(yīng)體系(水相)中縮合，采用丙酮/水或乙醇/水或異丙醇/水的結(jié)晶體系，避開了直接在水中結(jié)晶(雖沒有有機(jī)殘留，但結(jié)晶很細(xì)，很難抽干，單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)較高)體系和在乙酸乙酯/水中結(jié)晶(雖總雜質(zhì)及單個雜質(zhì)較低，但有機(jī)殘留較高)體系。降低了中間體美洛西林中的溶劑殘留(符合ICH標(biāo)準(zhǔn))，提高了美洛西林的質(zhì)量。用該方法制得的美洛西林特別適合于直接在水相成鹽、凍干而得高質(zhì)量的藥用產(chǎn)品注射用美洛西林鈉，具有生產(chǎn)成本低，質(zhì)量好等優(yōu)點，具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。(四)具體實施方案下面的實施例，用于進(jìn)一步說明和描述本發(fā)明，但并不意味著本發(fā)明僅限于此。實施例1:在已清潔的反應(yīng)釜中加入lOkg氨芐西林三水酸(II)，150L純化水，攪拌，冷卻至0-5。C，滴加4%氫氧化鈉溶液直到氨芐西林三水酸全部溶解，緩慢加入5.9kgl-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑垸酮(III)進(jìn)行縮合反應(yīng)，繼續(xù)保持反應(yīng)溫度在0-5'C，同時滴加4%氫氧化鈉溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之間；縮合反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)產(chǎn)物過濾，在濾液中加入40L丙酮，溫度控制在20-25。C，滴加1N鹽酸，析出固體，當(dāng)pH值在2.0時，停止加1N鹽酸，繼續(xù)攪拌約30分鐘；結(jié)晶產(chǎn)物過濾分離，固體用20%丙酮水溶液(體積比，丙酮水=1:4)常規(guī)用量反復(fù)洗滌三次，濾干，干燥得(1)。質(zhì)量情況如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例2:在己清潔的反應(yīng)釜中加入lOkg氨芐西林三水酸(II)，150L純化水，攪拌，冷卻至0-5。C,滴加4%氫氧化鈉溶液直到氨芐西林三水酸全部溶解，緩慢加入5.9kgl-氯甲酰基-3-甲磺?；?2-咪唑烷酮(III)，繼續(xù)保持反應(yīng)溫度在0-5°C，同時滴加4%氫氧化鈉溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之間；反應(yīng)產(chǎn)物過濾，在過濾后的濾液中加入60L丙酮，溫度控制在20-25'C，滴加1N鹽酸，析出固體，當(dāng)pH值在2.0時，停止加1N鹽酸，繼續(xù)攪拌約30分鐘；結(jié)晶產(chǎn)物過濾分離，固體用20%丙酮水溶液(體積比，丙酮水=1:4)反復(fù)洗滌三次，濾干，干燥得(1)。質(zhì)量情況如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例3在己清潔的反應(yīng)釜中加入lOkg氨芐西林三水酸(II)，150L純化水，攪拌，冷卻至0-5。C，滴加4%氫氧化鈉溶液直到氨芐西林三水酸全部溶解，緩慢加入5.9kgl-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑垸酮(III)，繼續(xù)保持反應(yīng)溫度在0-5°C，同時滴加4%氫氧化鈉溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之間；反應(yīng)產(chǎn)物過濾，在過濾后的濾液中加入55L乙醇，溫度控制在20-25°。，滴加1N鹽酸，析出固體，當(dāng)pH值在2.0時，停止加1N鹽酸，繼續(xù)攪拌約30分鐘；結(jié)晶產(chǎn)物過濾分離，固體用20%乙醇水溶液(體積比，乙醇水=1:4)常規(guī)用量反復(fù)洗滌三次，濾干，干燥得(1)。質(zhì)量情況如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例4在己清潔的反應(yīng)釜中加入lOkg氨芐西林三水酸(II)，150L純化水，攪拌，冷卻至0-5。C，滴加4%氫氧化鈉溶液直到氨芐西林三水酸全部溶解，緩慢加入5.9kgl-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮(III)，繼續(xù)保持反應(yīng)溫度在0-5°C，同時滴加4%氫氧化鈉溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之間；反應(yīng)產(chǎn)物過濾，在過濾后的濾液中加入50L乙醇，溫度控制在20-25。C,滴加1N鹽酸，析出固體，當(dāng)pH值在2.0時，停止加1N鹽酸，繼續(xù)攪拌約30分鐘；結(jié)晶產(chǎn)物過濾分離，固體用20%乙醇水溶液(體積比，乙醇水=1:4)常規(guī)用量反復(fù)洗滌三次，濾干，干燥得(1)。質(zhì)量情況如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例5在已清潔的反應(yīng)釜中加入lOkg氨芐西林三水酸(II)，150L純化水，攪拌，冷卻至0-5。C，滴加4%氫氧化鈉溶液直到氨芐西林三水酸全部溶解，緩慢加入5.9kgl-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III),繼續(xù)保持反應(yīng)溫度在0-5°C，同時滴加4%氫氧化鈉溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之間；反應(yīng)產(chǎn)物過濾，在濾液中加入45L異丙醇，溫度控制在20-25°C，滴加1N鹽酸，析出固體，當(dāng)pH值在2.0時，停止加1N鹽酸，繼續(xù)攪拌約30分鐘；結(jié)晶產(chǎn)物過濾分離，固體用20%異丙醇水溶液(體積比，異丙醇水=1:4)洗滌三次，濾干，干燥得(1)。質(zhì)量情況如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例6在已清潔的反應(yīng)釜中加入lOkg氨芐西林三水酸(II)，150L純化水，攪拌，冷卻至0-5X:，滴加4%氫氧化鈉溶液直到氨芐西林三水酸全部溶解，緩慢加入5.9kgl-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑垸酮(III)，繼續(xù)保持反應(yīng)溫度在0-5。C，同時滴加4%氫氧化鈉溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之間；反應(yīng)產(chǎn)物過濾，在濾液中加入60L異丙醇，溫度控制在20-25°C，滴加1N鹽酸，析出固體，當(dāng)pH值在2.0時，停止加1N鹽酸，繼續(xù)攪拌約30分鐘；酸化結(jié)晶產(chǎn)物過濾，固體用20%異丙醇水溶液(體積比，異丙醇水=1:4)分三次洗滌，濾干，干燥得(1)。質(zhì)量情況如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1.一種美洛西林的制備方法，采用氨芐西林三水酸(II)與1-氯甲酰基-3-甲磺?；?2-咪唑烷酮(III)在堿性條件下水相中反應(yīng)，然后在有機(jī)溶劑/水體系中酸化結(jié)晶，再經(jīng)過濾分離、洗滌、干燥而制得美洛西林，其特征在于所述有機(jī)溶劑/水體系為丙酮/水，或乙醇/水，或異丙醇/水體系。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述有機(jī)溶劑的體積與氨芐西林三水酸的重量之比，L:kg，為46:1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的水相中反應(yīng)產(chǎn)物在丙酮/水體系中酸化結(jié)晶，結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，固體用20%丙酮水溶液洗滌三次，干燥，制得美洛西林。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的水相中反應(yīng)產(chǎn)物在乙醇/水體系中酸化結(jié)晶，結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，固體用20%乙醇水溶液洗滌三次，干燥，制得美洛西林。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的水相中反應(yīng)產(chǎn)物在異丙醇/水體系中酸化結(jié)晶，結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，固體用20%異丙醇水溶液洗滌三次，干燥，制得美洛西林。全文摘要本發(fā)明涉及美洛西林的制備方法，該方法采用氨芐西林三水酸與1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮在堿性條件下在水相中反應(yīng)，然后在丙酮/水，或乙醇/水，或異丙醇/水體系中酸化結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥而制得美洛西林。本發(fā)明方法制備的美洛西林，摩爾收率可達(dá)95％～97％，美洛西林有機(jī)殘留量為0.06％～0.4％，折干含量大于98.5％，單個雜質(zhì)小于0.4％，總有關(guān)物質(zhì)小于1.5％，質(zhì)量好，特別適合于直接在水相成鹽直接凍干而得高質(zhì)量的藥用產(chǎn)品注射用美洛西林鈉，具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。文檔編號C07D499/00GK101585845SQ20091009846公開日2009年11月25日申請日期2009年5月8日優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日發(fā)明者斌余,宋旭瑩,李文輝,賈紅妹,賴月琴,金慶平,黃衛(wèi)蓮申請人:浙江金華康恩貝生物制藥有限公司