專(zhuān)利名稱(chēng)：美洛西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種美洛西林鈉的制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
美洛西林鈉是一種較好的抗菌藥物，抗菌范圍廣，抗菌活性大。目前，我國(guó)不能自己制造生產(chǎn)，全靠從國(guó)外進(jìn)口，從而受到各方面的限制。
本發(fā)明的目的在于提供一種科學(xué)合理，易于實(shí)施的美洛西林鈉的制備方法，該方法制備的美洛西林鈉符合醫(yī)用藥的精度、純度要求。
本發(fā)明所述的美洛西林鈉的制備方法，按以下步驟進(jìn)行(1)在堿性條件下，使氨芐西林(又稱(chēng)氨芐三水酸)與1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥磻?yīng)制得美洛西林鈉溶液，控制溶液至酸性，析出美洛西林酸結(jié)晶；(2)將美洛西林酸結(jié)晶溶解，加入乙酸酯溶煤，控制溶液至酸性，靜止分層，將酯層洗滌后進(jìn)行脫水、脫色處理，然后與鈉成鹽劑作用析出美洛西林鈉結(jié)晶，常規(guī)方法干燥得成品。
制備過(guò)程中氨芐西林與1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥姆磻?yīng)中不斷攪拌，保持PH值為7.5～8.0。
氨芐西林在鈉的堿性溶液中，調(diào)制PH值至8.0～8.5時(shí)再加入1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮。
美洛西林酸的結(jié)晶析出控制在PH值為1.5～2.5。一般地，美洛西林酸結(jié)晶要經(jīng)過(guò)水洗至PH值為4后，干燥備用。
美洛西林酸在堿性條件下溶解，先調(diào)制PH值為6.5～7.5，再加入乙酸酯溶煤，用酸調(diào)制PH值在2.0～3.0，再靜止分層。此時(shí)，美洛西林酸溶解在酯層中。關(guān)于美洛西林酸和乙酸酯的用量比例由美洛西林酸在乙酸酯中溶解度決定。
堿性條件的調(diào)制劑為鈉的堿性溶液，如鈉堿、鈉鹽等，多數(shù)情況下選用鈉的碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸氫鈉等，通常采用濃度為10％和3％的碳酸鈉溶液；酸性條件的調(diào)制劑為有H+的酸，優(yōu)選鹽酸，鹽酸中的酸根離子對(duì)本制備方法無(wú)不利影響，通常采用濃度為1N的鹽酸溶液。
所用乙酸酯優(yōu)選乙酸乙酯或乙酸丁酯。
本發(fā)明使用脫水劑、脫色劑和鈉成鹽劑為通用的即可，脫水劑為無(wú)水硫酸鎂；脫色劑為活性炭；鈉成鹽劑優(yōu)選有機(jī)鈉成鹽劑，我們采用了乙酰乙酸乙酯鈉。
反應(yīng)過(guò)程的溫度、壓力控制為氨芐西林與1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥磻?yīng)溫度為5～12℃壓力為常壓。
美洛西林酸結(jié)晶析出的條件為常溫常壓。
美洛西林酸溶解至美洛西林鈉結(jié)晶析出過(guò)程溫度為0-10℃，壓力為常壓。
上述制備方法，各反應(yīng)物的用量配比根據(jù)以下的反應(yīng)式確定，為了保證反應(yīng)的完全性，價(jià)格低廉的反應(yīng)物可稍稍過(guò)量一點(diǎn)。
氨芐西林的溶解
氨芐西林
美洛西林酸的合成
1-氯中?；?3-甲磺?；溥蛲橥?
美洛西林酸美洛西林鈉的合成
美洛西林鈉其中，本發(fā)明中所用1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥梢韵路椒ㄖ频玫谝徊街苽浼谆酋＿溥蛲橥磻?yīng)式為
反應(yīng)過(guò)程為將甲磺酰氯和2-咪唑烷酮按反應(yīng)式配料、混合，緩慢升溫(每分鐘升溫不超過(guò)5℃)至反應(yīng)溫度80～120℃，反應(yīng)2～5小時(shí)。反應(yīng)完畢再加水，然后加熱使其溶解，趁熱抽濾至結(jié)晶罐中，冷卻至0-5℃結(jié)晶，結(jié)晶物水洗后烘干得甲磺酰咪唑烷酮。
第二步制備1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥磻?yīng)式為
1—氯甲?；?—甲磺酰基咪唑烷酮反應(yīng)過(guò)程為將反應(yīng)罐中抽入溶劑氯仿，開(kāi)啟冷鹽水降溫至？？～0℃，加入氯甲酸三氯甲酯和40kg甲磺酰咪唑烷酮，密封攪拌，漸漸滴加吡啶(吡啶的用量與甲磺酰咪唑烷酮的用量相當(dāng))?？刂频渭铀俣?，使反應(yīng)過(guò)程的溫度保持在-10～8℃，壓力保持在0.02～0.1MPa，整個(gè)滴加過(guò)程約5～6小時(shí)。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)30min，停止攪拌，改為每隔24小時(shí)攪拌一次，室溫下間歇反應(yīng)72小時(shí)。將最后反應(yīng)物抽濾制得氯甲酰物濾餅。再將濾餅用5～8℃的水洗滌，最后用無(wú)水乙酯洗滌兩次，常規(guī)干燥處理后得1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥?br> 本發(fā)明所述的美洛西林鈉的制備方法科學(xué)合理，易于實(shí)施，該方法制備的美洛西林鈉符合醫(yī)用藥的精度、純度要求。制得的美洛西林鈉成品經(jīng)山東省藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，結(jié)果完全符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。附檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例甲磺酰咪唑烷酮的制備將甲磺酰氯和2-咪唑烷酮按反應(yīng)式配料、混合，緩慢升溫(每分鐘升溫不超過(guò)5℃)至反應(yīng)溫度90～100℃，反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢再加水，然后加熱使其溶解，趁熱抽濾至結(jié)晶罐中，冷卻至2～3℃結(jié)晶，結(jié)晶物水洗后烘干得甲磺酰咪唑烷酮。
1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥闹苽?br> 將反應(yīng)罐中抽入溶劑氯仿600kg，開(kāi)啟冷鹽水降溫至？？～0℃，加入56kg氯甲酸三氯甲酯和40kg甲磺酰咪唑烷酮，密封攪拌30min，漸漸滴加40kg吡啶?？刂频渭铀俣?，使反應(yīng)過(guò)程的溫度保持在3～5℃，壓力保持在0.08～0.1MPa，整個(gè)滴加過(guò)程約5～6小時(shí)。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)30min，停止攪拌，改為每隔24小時(shí)攪拌一次，室溫下間歇反應(yīng)72小時(shí)。將最后反應(yīng)物抽濾制得氯甲酰物濾餅。再將濾餅用5～8℃的水洗滌，最后用無(wú)水乙酯洗滌兩次，常規(guī)干燥處理后得1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥?。實(shí)施例1將?；拗屑尤?00Kg蒸餾水降溫至10℃左右，加入60Kg氨芐西林，滴加10％Na2CO3使之溶解，控制PH值在8.0～8.5，分次加入1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥?，同時(shí)滴加10％的Na2CO3溶液，控制PH值在7.5～8.5之間，加料完畢繼續(xù)反應(yīng)30分鐘(以充分反應(yīng))，過(guò)濾，將濾液放至結(jié)晶罐中，常溫、常壓下1N的HCl溶液，最終控制PH值在2.0，整個(gè)結(jié)晶過(guò)程在4小時(shí)，離心放料，用蒸餾水洗料至4.0，甩干、干燥備用。將成鹽結(jié)晶罐中加入新鮮蒸餾水260Kg，降溫至5℃以下，加入美洛西林酸結(jié)晶，滴加3％的Na2CO3溶液使美洛西林酸溶解，最終控制在6.5～7.5之間，反應(yīng)半小時(shí)，加入乙酸乙酯450Kg，攪拌下滴加1N的HCl溶液進(jìn)行酸化，控制PH值在2.0-3.0，酸化完畢半小時(shí)，靜止分層，將酯層用水洗滌后，加入酯量10％的無(wú)水硫酸鎂脫水2小時(shí)，加入1.5％的活性炭脫色半小時(shí)。在處理后的酯層中，在不斷攪拌的條件下緩慢滴加乙酰乙酸乙酯鈉成鹽劑(盡量緩慢，以防結(jié)團(tuán))，反應(yīng)至PH值為7.0時(shí)，析出美洛西林鈉結(jié)晶，常規(guī)方法干燥得成品。實(shí)施例2將酰化罐中加入500Kg蒸餾水降溫至10℃左右，加入55Kg氨芐西林，滴加10％Na2CO3使之溶解，控制PH值在8.0～8.5，分次加入1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥?，同時(shí)滴加10％的Na2CO3溶液，控制PH值在7.5～8.5之間，加料完畢繼續(xù)反應(yīng)30分鐘(以充分反應(yīng))，過(guò)濾，將濾液放至結(jié)晶罐中，常溫、常壓下1N的HCl溶液，最終控制PH值在1.8，整個(gè)結(jié)晶過(guò)程在4小時(shí)，離心放料，用蒸餾水洗料至4.0，甩干、干燥備用。將成鹽結(jié)晶罐中加入新鮮蒸餾水300Kg，降溫至5℃以下，加入美洛西林酸結(jié)晶，滴加3％的Na2CO3溶液使美洛西林酸溶解，最終控制在6.5～7.5之間，反應(yīng)半小時(shí)，加入乙酸丁酯450Kg，攪拌下滴加1N的HCl溶液進(jìn)行酸化，控制PH值在2.0～3.0，酸化完畢半小時(shí)，靜止分層，將酯層用水洗滌后，加入酯量10％的無(wú)水硫酸鎂脫水2小時(shí)，加入2％的活性炭脫色半小時(shí)。在處理后的酯層中，在不斷攪拌的條件下緩慢滴加乙酰乙酸乙酯鈉成鹽劑(盡量緩慢，以防結(jié)團(tuán))，反應(yīng)至PH值為7.0時(shí)，析出美洛西林鈉結(jié)晶，常規(guī)方法干燥得成品。實(shí)施例3將酰化罐中加入700Kg蒸餾水降溫至10℃左右，加入60Kg氨芐西林，滴加10％Na2CO3使之溶解，控制PH值在8.0～8.5，分次加入1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥?，同時(shí)滴加10％的Na2CO3溶液，控制PH值在7.5～8.5之間，加料完畢繼續(xù)反應(yīng)30分鐘(以充分反應(yīng))，過(guò)濾，將濾液放至結(jié)晶罐中，常溫、常壓下1N的HCl溶液，最終控制PH值在2.3，整個(gè)結(jié)晶過(guò)程在5小時(shí)，離心放料，用蒸餾水洗料至4.0，甩干、干燥備用、將成鹽結(jié)晶罐中加入新鮮蒸餾水360Kg，降溫至5℃以下，加入美洛西林酸結(jié)晶，滴加3％的Na2CO3溶液使美洛西林酸溶解，最終控制在6.5～7.5之間，反應(yīng)半小時(shí)，加入乙酸乙酯500Kg，攪拌下滴加1N的HCl溶液進(jìn)行酸化，控制PH值在2.0～3.0，酸化完畢半小時(shí)，靜止分層，將酯層用水洗滌后，加入酯量10％的無(wú)水硫酸鎂脫水2小時(shí)，加入1.6％的活性炭脫色半小時(shí)。在處理后的酯層中，在不斷攪拌的條件下緩慢滴加乙酰乙酸乙酯鈉成鹽劑(盡量緩慢，以防結(jié)團(tuán))，反應(yīng)至PH值為7.0時(shí)，析出美洛西林鈉結(jié)晶，常規(guī)方法干燥得成品。
表1美洛西林鈉成品的檢驗(yàn)報(bào)告表
權(quán)利要求
1.一種美洛西林鈉的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行(1)在堿性條件下，使氨芐西林與1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥磻?yīng)制得美洛西林鈉溶液，控制溶液至酸性，析出美洛西林酸結(jié)晶；(2)將美洛西林酸結(jié)晶溶解，加入乙酸酯溶媒，控制溶液至酸性，靜止分層，將酯層洗滌后進(jìn)行脫水、脫色處理，然后與鈉成鹽劑作用析出美洛西林鈉結(jié)晶，常規(guī)方法干燥得成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于氨芐西林與1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮的反應(yīng)中不斷攪拌，保持PH值為7.5～8.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于氨芐西林在鈉的堿性溶液中，調(diào)制PH值至8.0～8.5時(shí)再加入1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于美洛西林酸的結(jié)晶析出控制在PH值為1.5～2.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于美洛西林酸在堿性條件下溶解，先調(diào)制PH值為6.5～7.5，再加入乙酸酯溶煤，用酸調(diào)制PH值在2.0～3.0，再靜止分層。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于堿性條件的調(diào)制劑為鈉的碳酸鹽，酸性條件的調(diào)制劑為鹽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所用乙酸酯為乙酸乙酯或乙酸丁酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于氨芐西林與1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥磻?yīng)的條件為溫度為5～12℃壓力為常壓。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于美洛西林酸結(jié)晶析出的條件為常溫常壓。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于美洛西林酸溶解至美洛西林鈉結(jié)晶析出過(guò)程的控制條件為溫度為0～10℃，壓力為常壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種美洛西林鈉的制備方法，主要是先用氨芐西林合成美洛西林酸，然后使美洛西林酸在乙酸酯溶媒中與鈉成鹽劑作用，析出美洛西林鈉結(jié)晶，常規(guī)方法干燥得成品。本發(fā)明的制備方法科學(xué)合理，易于實(shí)施，該方法制備的美洛西林鈉符合醫(yī)用藥的精度、純度要求。
文檔編號(hào)C07D499/46GK1239717SQ9811029
公開(kāi)日1999年12月29日 申請(qǐng)日期1998年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月19日
發(fā)明者趙玉山, 崔偉初, 苗德足, 劉偉, 李廣 申請(qǐng)人:山東沂蒙新華制藥廠