新穎極低粘度酯化纖維素醚的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新穎酯化纖維素醚，活性成分在此類酯化纖維素醚中的固體分散液， 以及包含此類酯化纖維素醚的液體組合物、經(jīng)包覆劑型以及膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 纖維素醚的酯、其用途和其制備方法在所屬領(lǐng)域中是一般已知的。制備纖維素 醚-酯的已知方法包括使纖維素醚與脂肪族單羧酸酐或二羧酸酐或其組合反應(yīng)，例如如美 國專利第4, 226, 981號和第4, 365, 060號中所述。
[0003] 各種已知酯化纖維素醚適用作醫(yī)藥劑型的腸溶性聚合物，如甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素丁二酸酯或羥基丙基甲基纖維素丁 二酸酯。包覆有此類聚合物的劑型避免藥物在酸性環(huán)境中失活或降解或防止藥物刺激胃。 美國專利第4, 365, 060號公開據(jù)稱具有極佳腸溶性能的能腸溶膠囊。
[0004] 美國專利第5, 776, 501號傳授水溶性纖維素醚的用法，以2重量％水溶液測定，所 述水溶性纖維素醚的粘度是3到10cp(mPa?s)。如果粘度小于3cp，那么最終所獲得的用 于固體腸溶性醫(yī)藥制劑的涂層膜強(qiáng)度不足，而如果其超過l〇cp，那么在將其溶解在溶劑中 以執(zhí)行取代反應(yīng)時(shí)觀察到的粘度變得極高。
[0005] 美國專利申請公開案第2004/0152886號公開羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 的制造，其用以2wt. %水溶液測量粘度為3到20cp的羥基丙基甲基纖維素作為起始物質(zhì)。
[0006] 國際專利申請案TO2005/115330和TO2011/159626公開羥基丙基甲基纖維素乙 酸酯丁二酸酯（HPMCAS)的制備。推薦表觀粘度是2. 4到3. 6cp的HPMC作為起始物質(zhì)?；?者，推薦600到60, 000道爾頓、優(yōu)選地3000到50, 000道爾頓、更優(yōu)選地6, 000到30, 000道 爾頓的HPMC起始物質(zhì)。根據(jù)基爾里[基爾里；碳水化合物聚合物，45 (2001) 293-303 (Keary， C.M.;CarbohydratePolymers45 (2001) 293-303)，表 7 和表 8]，以 2 重量％水溶液測定， 重量平均分子量為約85到lOOkDa的HPMC的粘度是約50mPaXs。
[0007] 大量當(dāng)前已知藥物在水中具有低溶解性，使得需要復(fù)雜技術(shù)來制備劑型。一種已 知方法包括將此類藥物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物（如酯化纖維素醚）一起溶解于 任選地與水摻合的有機(jī)溶劑中，且噴霧干燥所述溶液。酯化纖維素醚旨在降低藥物的結(jié)晶 度，從而使藥物溶解所要的活化能減到最小，以及在藥物分子周圍建立親水性條件，從而改 良藥物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，攝取后個(gè)體對其的活體內(nèi)吸收。
[0008] 不利的是，已知酯化纖維素醚通常不可以有效地用于噴霧干燥操作。當(dāng)將已知酯 化纖維素醚以高濃度溶解于有機(jī)溶劑中，如7到10重量％的濃度，并且將此類溶液與藥物 組合并且進(jìn)行噴霧干燥時(shí)，所得溶液具有高粘度，難以噴霧干燥并且往往會(huì)堵塞噴霧干燥 裝置。當(dāng)利用高度稀釋的溶液時(shí)，必須將過高量的有機(jī)溶劑蒸發(fā)。當(dāng)將酯化纖維素醚溶解 于有機(jī)溶劑中并且用于包覆目的，如錠劑包覆時(shí)，出現(xiàn)類似問題。
[0009] 因此，極理想的是尋找可以有效地用于噴霧干燥和包覆方法的新穎酯化纖維素 醚。尤其理想的是尋找適用于改善藥物溶解性的此類新穎酯化纖維素醚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一個(gè)方面為酯化纖維素醚，其包含⑴脂肪族單價(jià)?；?；或（ii) 式-C(0)-R-C00A的基團(tuán)，其中R為二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A為氫或陽離子；或（iii) 脂肪族單價(jià)?；褪?C(0)-R-C00A的基團(tuán)的組合，其中所述酯化纖維素醚具有a)在20°C 下以酯化纖維素醚于〇. 43wt%NaOH水溶液中的2.Owt%溶液測量1. 2到1. 8mPa?S的粘 度，或b)在20°C下以酯化纖維素醚于丙酮中的10wt%溶液測量高達(dá)5mPa*s的粘度，或c) 粘度a)和b)的組合。
[0011] 本發(fā)明的另一方面是一種包含液體稀釋劑和至少一種上述酯化纖維素醚的組合 物。
[0012] 本發(fā)明的另一方面是一種至少一種活性成分于至少一種上述酯化纖維素醚中的 固體分散液。
[0013] 本發(fā)明的另一方面是一種包覆有至少一種上述酯化纖維素醚的劑型。
[0014] 本發(fā)明的另一方面是一種包含至少一種上述酯化纖維素醚的膠囊殼。
[0015] 本發(fā)明的另一方面為一種制造酯化纖維素醚的方法，其中將在20°C下以2wt. -% 溶液測量粘度為1. 2到1. 8mPa?s的纖維素醚用（i)脂肪族單羧酸酐或（ii)二羧酸酐或 (iii)脂肪族單羧酸酐和二羧酸酐的組合酯化。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 酯化纖維素醚具有如下纖維素主鏈，其具有在本發(fā)明的上下文中稱為脫水葡萄糖 單元的0 -1，4糖苷結(jié)合的D-吡喃葡萄糖重復(fù)單元。酯化纖維素醚較佳是酯化烷基纖維素、 羥基烷基纖維素或羥基烷基烷基纖維素。這意味著在本發(fā)明的酯化纖維素醚中，脫水葡萄 糖單元的羥基的至少一部分經(jīng)烷氧基或羥基烷氧基或烷氧基與羥基烷氧基的組合取代。羥 基烷氧基通常是羥基甲氧基、羥基乙氧基和/或羥基丙氧基。羥基乙氧基和/或羥基丙氧 基是優(yōu)選的。通常一或兩個(gè)類別的羥基烷氧基存在于酯化纖維素醚中。優(yōu)選地為存在單一 類別的羥基烷氧基，更優(yōu)選地為羥基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。 甲氧基是優(yōu)選的。以上所定義的酯化纖維素醚的說明性實(shí)例是酯化烷基纖維素，如酯化甲 基纖維素、乙基纖維素以及丙基纖維素；酯化羥基烷基纖維素，如酯化羥基乙基纖維素、羥 基丙基纖維素以及羥基丁基纖維素；以及酯化羥基烷基烷基纖維素，如酯化羥基乙基甲基 纖維素、羥基甲基乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基乙基 纖維素、羥基丁基甲基纖維素以及羥基丁基乙基纖維素；以及具有兩個(gè)或兩個(gè)以上羥基烷 基的物質(zhì)，如酯化羥基乙基羥基丙基甲基纖維素。最優(yōu)選地為酯化纖維素醚為酯化羥基烷 基甲基纖維素，如羥基丙基甲基纖維素。
[0017] 脫水葡萄糖單元的羥基經(jīng)羥基烷氧基取代的程度由羥基烷氧基的摩爾取代度 MS(羥基烷氧基）表示。MS(羥基烷氧基）為酯化纖維素醚中每個(gè)脫水葡萄糖單元的羥基 烷氧基的平均摩爾數(shù)。應(yīng)了解，在羥基烷基化反應(yīng)期間，鍵結(jié)到纖維素主鏈的羥基烷氧基的 羥基可以進(jìn)一步通過烷基化劑（例如甲基化劑）和/或羥基烷基化劑來醚化。對于脫水葡 萄糖單元的同一碳原子位置的多個(gè)連續(xù)羥烷基化醚化反應(yīng)產(chǎn)生側(cè)鏈，其中多個(gè)羥基烷氧基 通過醚鍵彼此共價(jià)鍵結(jié)，每個(gè)側(cè)鏈作為整體形成纖維素主鏈的羥基烷氧基取代基。
[0018] 因此，在MS(羥基烷氧基）的情況下在提到羥基烷氧基時(shí)，術(shù)語"羥基烷氧基"必 須解釋為羥基烷氧基取代基的構(gòu)成單元，其包含單一羥基烷氧基或如上所述的側(cè)鏈，其中 兩個(gè)或兩個(gè)以上羥基烷氧基單元通過醚鍵結(jié)而彼此共價(jià)鍵結(jié)。在此定義內(nèi)，羥基烷氧基取 代基的末端羥基進(jìn)一步烷基化或未烷基化并不重要；對于確定MS(羥烷氧基）包括烷基化 與非烷基化的羥烷氧基取代基。本發(fā)明的酯化纖維素醚的羥基烷氧基摩爾取代度在〇. 05 到1. 00范圍內(nèi)，優(yōu)選地0. 08到0. 90、更優(yōu)選地0. 12到0. 70、最優(yōu)選地0. 15到0. 60并且 尤其0. 21到0. 50范圍內(nèi)。
[0019] 每脫水葡萄糖單元經(jīng)烷氧基（如甲氧基）取代的羥基的平均數(shù)表示為烷氧基的取 代度，DS(烷氧基）。在上文給出的DS的定義中，術(shù)語"經(jīng)烷氧基取代的羥基"在本發(fā)明內(nèi) 解釋為不僅包括直接鍵結(jié)到纖維素主鏈的碳原子的烷基化羥基，而且包括鍵結(jié)到纖維素主 鏈的羥基烷氧基取代基的烷基化羥基。根據(jù)本發(fā)明的酯化纖維素醚的DS(烷氧基）優(yōu)選地 在1. 0到2. 5,更優(yōu)選地在1. 1到2. 4,甚至更優(yōu)選地在1. 2到2. 2,最優(yōu)選地在1. 6到2. 05， 并且尤其地在1. 7到2. 05范圍內(nèi)。
[0020] 酯化纖維素醚最優(yōu)選地為酯化羥基丙基甲基纖維素，其DS(甲氧基）在上文對于 DS(烷氧基）指定的范圍內(nèi)，并且其MS(羥基丙氧基）在上文對于MS(羥基烷氧基）指定的 范圍內(nèi)。
[0021] 本發(fā)明的酯化纖維素醚具有（i)脂肪族單價(jià)?；?；或（ii)式-C(0)-R-C00A的基 團(tuán)，其中R為二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A為氫或陽離子；或（iii)脂肪族單價(jià)酰基和 式-C(0)-R-C00A的基團(tuán)的組合。陽離子優(yōu)選地為銨陽離子，如NH4，或堿金屬離子，如鈉或 鉀離子，更優(yōu)選地為鈉離子。最優(yōu)選地，A為氫。
[0022] 脂肪族單價(jià)酰基優(yōu)選地選自由以下基團(tuán)組成的群組：乙?；?、丙酰基以及丁酰基， 如正丁?；虍惗□；?。
[0023] 優(yōu)選的式-C(0) -R-C00A的基團(tuán)為
[0024]-C(0) -CH2-CH2-C00A，如-C(0) -CH2-CH2-C00H或-C(0) -CH2-CH2-C00-Na+，
[0025]-C(0)-CH=CH-C00A，如-C(0)-CH=CH-C00H或-C(0)-CH=CH-C00-Na+，或
[0026]-C(0) -C6H4-C00A，如-C(0) -C6H4-C00H或-C(0) -C6H4-C00-Na+。
[0027] 在式-C(0) -C6H4-C00A的基團(tuán)中，羰基和羧酸基團(tuán)優(yōu)選地以鄰位排列。
[0028] 優(yōu)選的酯化纖維素醚為
[0029]i)HPMCXY，其中HPMC為羥基丙基甲基纖維素，X為A(乙酸酯），或X為B(丁酸酯） 或X為Pr(丙酸酯），并且Y為S(丁二酸酯），或Y為P(鄰苯二甲酸酯）或Y為M(順丁烯 二酸酯），如羥基丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯（HPMCAP)、羥基丙基甲基纖維素乙 酸酯順丁烯二酸酯（HPMCAM)或羥基丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)，或
[0030]ii)羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、羥基丙基纖維素乙酸酯丁二酸 酯（HPCAS)、羥基丁基甲基纖維素丙酸酯丁二酸酯（HBMCPrS)、羥基乙基羥基丙基纖維素丙 酸酯丁二酸酯OlEHPCPrS);以及甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯（MCAS)。
[0031] 羥基丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)為最優(yōu)選的酯化纖維素醚。
[0032] 酯化纖維素醚的脂肪族單價(jià)?；ㄈ缫阴；?、丙?；蚨□；┑娜〈纫话銥? 至lj1. 75,優(yōu)選地為0. 05到1. 50,更優(yōu)選地為0. 10到1. 25,并且最優(yōu)選地為0. 20到1. 00。
[0033] 酯化纖維素醚的式-C(0) -R-C00A的基團(tuán)（如丁二?；┑娜〈纫话銥?? 05到 1. 6,優(yōu)選地為0. 05到1. 30,更優(yōu)選地為0. 05到1. 00,并且最優(yōu)選地為0. 10到0. 70或甚 至 0. 10 到 0. 60。
[0034] i)脂肪族單價(jià)酰基的取代度與ii)式-C(0) -R-C00A的基團(tuán)的取代度的總和一般 為0. 05到2. 0,優(yōu)選地為0. 10到1. 4,更優(yōu)選地為0. 20到1. 15,最優(yōu)選地為0. 30到1. 10， 并且尤其0.40到1.00。
[0035] 乙酸酯和丁二酸酯酯基的含量根據(jù)"羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯"，《美國藥典 和國家處方集》，NF29,第 1548-1550 頁（"HypromelloseAcetateSuccinate"，United StatesPharmacopeiaandNationalFormulary，NF29，pp. 1548-1550)測定。報(bào)告值關(guān) 于揮發(fā)物進(jìn)行了校正（如在上述HPMCAS專論中的章節(jié)"干燥失重"中所述確定）。所述方 法可以類似方式用于測定丙?；?、丁?；?、苯二甲?；约捌渌セ暮?。
[0036] 酯化纖維素醚中醚基的含量以如對于"羥丙甲纖維素"，《美國藥典和國家處方 集》，USP35，第 3467-3469 頁（"Hypromellose"，UnitedStatesPharmacopeiaand NationalForm