專利名稱：治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于新的西藥復方。

背景技術：
1.維生素K與骨質(zhì)疏松 首次揭示維生素K與骨代謝有關是在20世紀70年代中期，目前研究得知維生素K與骨質(zhì)疏松的關系十分密切，雖然其確切的機制還不清楚，但可以肯定的是認為與骨代謝有著密切的關系，主要在以下方面影響骨代謝 1)參與維生素K依賴性骨蛋白，主要是骨鈣素蛋白的羧化，骨鈣素是骨組織中的一種特異性非膠原蛋白，由成骨細胞合成并分泌于骨基質(zhì)中，可以促進骨礦化。骨鈣素分子中有3個γ-羧基谷氨酸殘基，是其與Ca2+結(jié)合不可缺少的結(jié)構(gòu)，若使γ-羧基谷氨酸殘基還原為谷氨酸后，骨鈣素便失去與Ca2+的結(jié)合能力。維生素K是谷氨酸γ-羧化酶的輔酶，可參與骨鈣素中谷氨酸的γ-位羧基化，從而促進骨礦鹽沉積，并最終促進骨形成?？梢姦?羧基谷氨酸殘基是骨鈣素中促進骨鈣鹽沉積不可缺少的結(jié)構(gòu)。
2)抑制骨吸收激活因子來抑制骨吸收，維生素K可以抑制骨細胞活性從而抑制骨吸收。
3)影響骨代謝，維生素K可以通過降低尿鈣的排出而影響骨代謝，腎臟中的腎鈣素也是一種γ-羧基谷氨酸蛋白，其谷氨酸殘基γ-羧基羧基化也需要維生素K的參與，因此維生素可以間接的影響尿鈣的排出。
維生素K與骨質(zhì)疏松的關系密切，目前的諸多研究資料證明，維生素K具有良好的預防骨質(zhì)疏松的作用，但治療作用不是很明顯。而且大劑量使用可能損害肝功能以及有促進血液凝固的隱患。提示其可以聯(lián)合其它藥物應用于骨質(zhì)疏松的預防和治療。
2.雷尼酸鍶與骨質(zhì)疏松 雷尼酸鍶(Strontium Ranelate)是由法國制藥公司Servier研制的新一代抗骨質(zhì)疏松藥物，具有刺激成骨細胞骨形成和抑制破骨細胞骨吸收的雙重功能。雷尼酸鍶是由兩個穩(wěn)定的鍶原子和一分子的雷尼酸組成。其中鍶離子參與骨的鈣化，是由于鍶對于骨骼來說是其活性成分，鍶和鈣類似，在腸道吸收，結(jié)合在骨中，沒有結(jié)合的鍶則通過腎臟和糞便排出體外。雷尼酸是強極性的有機酸，無藥理活性，但能與二價鍶離子形成穩(wěn)定的螯合物，可以作為載體使藥物能夠口服。
雷尼酸鍶作為一種新型的骨質(zhì)疏松治療藥物效果好、副作用少、用藥方便簡單，適合骨質(zhì)疏松患者長期用藥。但目前研究表明其生物利用度隨著劑量的增加而減少，人口服2g雷尼酸鍶，鍶的口服生物利用度為27％；胃腸道吸收表現(xiàn)為低劑量(少于1g)為主動吸收，高劑量未飽和時為被動吸收。而目前市售的雷尼酸鍶制劑均是2g的規(guī)格，其生物利用度很低。
3.骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥是以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥占骨質(zhì)疏松癥的95％左右。原發(fā)性骨質(zhì)疏松又可分為2種亞型，即I型和II型。I型又稱絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，II型為老年性骨質(zhì)疏松癥。
繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于其他疾病或藥物引起。骨的強度和完整，取決于來自造血組織的破骨細胞對骨的吸收和來自骨髓基質(zhì)的成骨細胞對骨的重建之間的平衡。隨著年齡老化或由于疾病原因，骨吸收如果超過了骨形成，就會出現(xiàn)骨量丟失，繼發(fā)而成骨質(zhì)疏松。
骨質(zhì)疏松癥好發(fā)于老年，發(fā)生時與多種因素有關，但主要因素骨代謝局部調(diào)節(jié)因子調(diào)控機制障礙，有內(nèi)分泌紊亂、鈣攝入減少等。


發(fā)明內(nèi)容
我們經(jīng)過實驗研究發(fā)現(xiàn)將維生素K與雷尼酸鍶聯(lián)合應用于治療骨質(zhì)疏松，不僅可以克服兩者單用時的弊端，而且可以相互增強療效。將維生素K和雷尼酸鍶聯(lián)合應用，兩藥在用量上可大大降低，但同樣取得了滿意療效，而同時藥物的不良反應也得到了有效降低。雷尼酸鍶可以增強維生素K的治療作用，雖然其確切的藥理、藥效學機制我們還沒有研究很清楚，但其兩者聯(lián)用的確切療效還是十分令人滿意。
本發(fā)明提供一種維生素K與雷尼酸鍶的復方制劑，該復方制劑用于骨質(zhì)疏松的治療，特別是應用于女性絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松病的治療。其中維生素K包括維生素K1(2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮的反式和順式異構(gòu)體)、維生素K2、維生素K3(又叫亞硫酸氫鈉甲萘醌或亞硫酸煙酰胺甲萘醌)、維生素K4(又叫醋酸甲萘氫醌、化學名叫2-甲基-1，4-萘二酚雙醋酸酯)以及維生素K5、維生素K6、維生素K7、維生素K8、維生素K9、維生素K10；其中優(yōu)選維生素K1、維生素K2、維生素K3和維生素K4。
本發(fā)明將維生素K與雷尼酸鍶的復方制備成適合的劑型，包括顆粒劑、片劑、膠囊、滴丸和口服液。

具體實施例方式 實施例1 維生素K1與雷尼酸鍶的復方對骨質(zhì)疏松維甲酸造模大鼠的影響 1.實驗方法 選用6月齡的雌性SD大白鼠50只，體重在180～220g之間，來源于魯南制藥集團實驗動物中心，隨機分為5組 空白對照組；10只，1％羧甲基纖維素鈉生理鹽水2ml灌胃，每天1次。
維甲酸誘導的骨質(zhì)疏松癥模型組；10只，用1％羧甲基纖維素鈉溶液加入維甲酸配成4％的維甲酸混懸液2ml灌胃，每天1次。
維生素K1與雷尼酸鍶聯(lián)合用藥組；10只，如上造模法，用1％羧甲基纖維素鈉溶液加入維生素K1和雷尼酸鍶配成溶液，按維生素K14mg/kg+雷尼酸鍶200mg/kg給藥，每天1次。
維生素K1治療組；10只，如上造模法，用1％羧甲基纖維素鈉溶液加入維生素K配成溶液，按維生素K14mg/kg給藥，每天1次。
雷尼酸鍶治療組；10只，如上造模法，用1％羧甲基纖維素鈉溶液加入雷尼酸鍶配成溶液，按雷尼酸鍶200mg/kg給藥，每天1次。
各組動物均在25℃左右環(huán)境中飼養(yǎng)1個月，自由飲水，攝食。
2.實驗結(jié)果的處理和觀察指標 骨密度(BMD)；實驗1個月后，將各組大鼠麻醉，用雙能x射線骨密度儀測定各組大鼠全身骨密度。
大鼠骨重量系數(shù)；處死大鼠取雙側(cè)股骨，剔除肌肉及軟組織后，用電子天秤稱量骨濕重，用骨濕重除以體重，得骨濕重系數(shù)。然后將骨放入烤箱內(nèi)，120℃烘烤6小時，然后稱量其干重，同樣方法計算骨干重系數(shù)。
血清鈣、磷含量測定；于實驗結(jié)束后，用水和氯醛麻醉大鼠，采用頸動脈導管引流取血清備用，分離出血清待測，其中血鈣測定采用甲基百里酚藍(MTB)法，血磷測定采用鉬酸法，具體操作步驟按試劑盒說明書進行。
血清堿性磷酸酶含量測定；用對硝基苯磷酸二鈉法，具體操作步驟按試劑盒說明書進行。
尿羥脯氨酸/尿肌酐比值測定；于實驗結(jié)束后前一周，用代謝籠接各實驗大鼠尿，尿羥脯氨酸的測定采用改良氯胺T氧化法測定，具體操作步驟按試劑盒說明書進行。
3.實驗數(shù)據(jù)及分析 表1實驗對大鼠骨密度和骨重量系數(shù)的影響
*與模型組比較p＜0.05，**與模型組比較p＜0.01。
&與維生素K1組比較p＜0.05，&&與維生素K1組比較p＜0.01. #與雷尼酸鍶組比較p＜0.05，##與雷尼酸鍶組比較p＜0.01. 表2實驗對大鼠血清鈣、磷、堿性磷酸酶含量及尿羥脯氨酸/尿肌酐比值的影響
*與模型組比較p＜0.05，**與模型組比較p＜0.01. &與維生素K1組比較p＜0.05，&&與維生素K1組比較p＜0.01. #與雷尼酸鍶組比較p＜0.05，##與雷尼酸鍶組比較p＜0.01. 實施例2 維生素K3與雷尼酸鍶復方對去勢骨質(zhì)疏松造模大鼠的影響 1.實驗材料和方法 1)實驗動物和造模方法 6月齡雌性未育SD大鼠50只(由魯南制藥集團實驗動物中心提供，SPF級)。
造模方法首先大鼠用100g/L水合氯醛，按300mg/kg腹腔注射麻醉，由腹正中切口，鈍性分離腹肌肌膜后進腹，找到卵巢，絲線結(jié)扎將之摘除，縫合切口，術后1周拆線。
2)分組 模型對照組；10只，麻醉方法、手術路徑同上造模方法，切除卵巢，術后一周灌胃給予生理鹽水，每兩天一次，連續(xù)3個月。
聯(lián)合低劑量組；10只，如上述造模方法，切除卵巢。術后一周后灌胃給予維生素K32mg/kg+雷尼酸鍶200mg/kg，每兩天一次，連續(xù)3個月。
聯(lián)合高劑量組；10只，如上述造模方法，切除卵巢。術后一周后灌胃給予維生素K36mg/kg+雷尼酸鍶600mg/kg，每兩天一次，連續(xù)3個月。
維生素K3組；10只，如上述造模方法，切除卵巢。術后一周后灌胃給予維生素K36mg/kg，每兩天一次，連續(xù)3個月。
雷尼酸鍶組；10只，如上述造模方法，切除卵巢。術后一周后灌胃給予雷尼酸鍶600mg/kg，每兩天一次，連續(xù)3個月。
術后及給藥期間同一條件下分籠喂養(yǎng)，不限飼料及水。術后3個月實驗觀察期。
3)實驗結(jié)果的指標觀察 同實施例1。
2.各組實驗數(shù)據(jù)及分析 表1對實驗大鼠骨密度和骨重量系數(shù)的影響
*與模型組比較p＜0.05，**與模型組比較p＜0.01. &與維生素K3組比較p＜0.05，&&與維生素K3組比較p＜0.01. #與雷尼酸鍶組比較p＜0.05，##與雷尼酸鍶組比較p＜0.01. 表2對實驗大鼠大鼠血清鈣、磷、堿性磷酸酶含量及尿羥脯氨酸/尿肌酐比值的影響

*與模型組比較p＜0.05，**與模型組比較p＜0.01. &與維生素K3組比較p＜0.05，&&與維生素K3組比較p＜0.01. #與雷尼酸鍶組比較p＜0.05，##與雷尼酸鍶組比較p＜0.01. 實施例3 雷尼酸鍶和維生素K顆粒劑的制備 雷尼酸鍶1000g 維生素K26g 甘露醇 2000g 玉米淀粉2000g 蔗糖8000g 羧甲基纖維素鈉 800g 10％淀粉漿 適量 制備工藝 將處方中的雷尼酸鍶、維生素K2、甘露醇、玉米淀粉、蔗糖、羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，按處方量稱取，混勻、加10％淀粉漿制成軟材，以14目篩制粒后，置80℃左右干燥后于12目篩整粒，分裝即可。
實施例4 雷尼酸鍶和維生素K混懸顆粒劑的制備 雷尼酸鍶 1000g 維生素K2 6g 羧甲基纖維素鈉 550g 西黃蓍膠 500g 蔗糖 8000g 枸櫞酸鈉 700g 10％淀粉漿 適量 制備工藝 將處方中的雷尼酸鍶、維生素K2、羧甲基纖維素鈉、西黃蓍膠、蔗糖、枸櫞酸鈉、分別過100目篩，按處方量稱取，混勻、加10％淀粉漿制成軟材，以14目篩制粒后，置80℃左右干燥后用12目篩整粒，分裝即可。
實施例5 雷尼酸鍶和維生素K片劑的制備 雷尼酸鍶 300g 維生素K1 1g 低取代羥丙基纖維素16g 蔗糖 40g 羧甲基纖維素鈉80g 硬脂酸鎂 3g 10％淀粉漿適量 制備工藝 將雷尼酸鍶、維生素K1、低取代羥丙基纖維素、蔗糖、羧甲基纖維素鈉混合均勻，加10％淀粉漿制成軟材，以14目篩制粒后，置80℃左右干燥后于12目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻后，壓片，即得。
實施例6 雷尼酸鍶和維生素K4膠囊的制備 雷尼酸鍶300g 維生素K11g 預膠化淀粉 150g 微晶纖維素 40g 羧甲基纖維素鈉 8g 10％淀粉漿 適量 制備工藝 將雷尼酸鍶、維生素K4、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉混合均勻，加10％淀粉漿制成軟材，以14 篩制粒后，置80℃左右干燥后于12目篩整粒，膠囊充填即可。
實施例7 雷尼酸鍶和維生素K滴丸的制備 雷尼酸鍶 300g 維生素K1 1g 聚乙二醇6000 1500g 制備工藝 取聚乙二醇6000加熱融化，然后加入雷尼酸鍶和維生素K4，不斷攪拌使其全部熔融，趁熱過濾至貯液瓶中，并保溫，用滴管滴制，滴速80滴/分，滴入含有42％煤油的液體石蠟(外層冰水浴冷卻)冷卻液中，冷卻成丸，以液體石蠟洗丸，至無煤油味，即得。
實施例8 雷尼酸鍶和維生素K口服液的制備 雷尼酸鍶300g 維生素K31g 甘油1500g 蔗糖1000g 羧甲基纖維素鈉 50g 苯甲酸鈉15g 加水至10000ml 制備工藝 將雷尼酸鍶、維生素K3、甘油、蔗糖、羧甲基纖維素鈉、先溶于處方量60％的水中，溶解后，加入苯甲酸鈉并加水至全量，攪拌均勻。罐封，滅菌即得。
權利要求
1.一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于含有維生素K和雷尼酸鍶。
2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于維生素K是維生素K1、維生素K2、維生素K3、維生素K4、維生素K5、維生素K6、維生素K7、維生素K8、維生素K9或維生素K10。
3.如權利要求1或2所述的組合物，其特征在于所述的維生素K是維生素K1、維生素K2、維生素K3或維生素K4。
4.如權利要求1所述的組合物，其特征在于它是口服固體制劑或口服液體制劑。
5.如權利要求4所述的組合物，其特征在于所述的口服固體制劑是顆粒劑、片劑、膠囊或滴丸。
6.如權利要求4所述的組合物，其特征在于所述的口服液體制劑是口服液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種維生素K和雷尼酸鍶復方制劑，用于骨質(zhì)疏松的治療，將其制備成適合的劑型，包括顆粒劑、片劑、膠囊、滴丸和口服液。維生素K和雷尼酸鍶復方制劑不僅療效顯著，且可以減少使用劑量，同時藥物的不良反應也得到了有效降低。雖然其確切的藥理、藥效學機制還不很清楚，但其確切的療效還是令人滿意。
文檔編號A61K9/10GK101229154SQ20071000254
公開日2008年7月30日 申請日期2007年1月26日 優(yōu)先權日2007年1月26日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司