專利名稱：：一種用于心血管系統(tǒng)疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療高血壓的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：心血管疾病是一類嚴重危害人類身體健康的疾病。隨著社會的進步和人類生活水平的提高，這類疾病的發(fā)病率逐年上升，成為威脅人類健康的頭號殺手。高血壓作為心血管疾病中最常見的疾病，其發(fā)病率越來越高，并呈現(xiàn)年輕化的趨勢。由高血壓引起的各種并發(fā)癥，例如心肌肥厚、心肌纖維化、心力衰竭、心肌缺血和心率失常等是高血壓患者生活質(zhì)量下降和長期生存率下降的重要原因。這引起了醫(yī)藥工作者的高度重視，經(jīng)過不斷的深入研究高血壓發(fā)病機制，在高血壓疾病病因?qū)W、病理學、生理學和治療學等方面取得了很大的成就，高血壓藥物治療理念在最近也發(fā)生了很大的變化。降壓藥的開發(fā)也隨著向高效、長效、高度心血管選擇性、具有多器官保護作用、能糾正高血壓所并發(fā)的各種代謝紊亂以及降低副作用方向發(fā)展，理想的降壓藥物能夠明顯改善高血壓患者的遠期生活質(zhì)量和生存率，減少各種心腦血管疾病的發(fā)生率。由高血壓引起的心臟病變是高血壓最為嚴重的并發(fā)癥之一，長期的高血壓引起心臟左室肥厚，進一歩心肌缺血和心肌的代謝障礙，引起心肌壞死或心率失常。一種藥物側(cè)重的只是某一方面，如果將作用機理不同的藥物聯(lián)合作用，就可提高療效?？紤]到某種藥物的用量如果較大，其副作用也可能較大，所以現(xiàn)在醫(yī)藥工作者將目光放在了使用由小劑量多種降壓藥配伍制成的復(fù)方制劑。但是降壓藥品種繁多，究竟用那些降壓藥聯(lián)合使用才能達到理想降壓效果的同時，對于高血壓病的并發(fā)癥及患者的長期生存率有積極意義呢？這是我們醫(yī)藥工作者面臨的一個難題。在現(xiàn)在臨床高血壓藥物治療過程中，收縮壓的降低是高血壓治療的難點之一，尤其是對于很多的老年性高血壓患者，收縮壓很難降下來。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種治療高血壓及其并發(fā)癥的新的藥物組合物，該藥物組合物含有血管緊張素受體拮抗劑，單硝酸異山梨酯和醛固酮受體拮抗劑。我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，將纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦酉旨(candesaftancilexetil)、奧美沙坦酉旨(olmesartanmedoxomil)、氯沙坦(lossartan)等血管緊張素受體拮抗劑和單硝酸異山梨酯、螺內(nèi)酯或依普利酮等醛固酮受體拮抗劑聯(lián)合使用后，在改善由高血壓引起的心肌代謝障礙，抑制由高血壓引起的心肌纖維化方面，抑制由高血壓引起的左室肥厚方面均起到了顯著的協(xié)同性作用。雖然在大鼠的高血壓模型上，沒有觀察到協(xié)同性的降壓作用，但在臨床上對老年單純收縮期高血壓患者，在降低收縮壓和脈壓方面取得了協(xié)同性的作用。綜合考慮本發(fā)明，將這三類藥物聯(lián)合使用具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進歩。通過大量的制劑實驗，我們發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體拮抗劑，單硝酸異山梨酯和醛固酮受體拮抗劑的重量比在0.5600:125:0.38范圍內(nèi)，本發(fā)明具有較好的效果。本發(fā)明提供的一種治療高血壓及其并發(fā)癥的新的藥物組合物，當該藥物組合物的纈沙坦、單硝酸異山梨酯和螺內(nèi)酯的重量比為3108:0.518:0.16時，具有更好的效果。我們根據(jù)近來的臨床試驗和高血壓治療的最新理念，結(jié)合現(xiàn)有抗高血壓藥物的療效特點，創(chuàng)造性地提出將我公司生產(chǎn)的魯南欣康與纈沙坦、螺內(nèi)酯聯(lián)合使用，用于治療各種高血壓，特別是對于臨床上老年單純收縮期高血壓(ISH)患者的降壓作用有很好的效果。今年來流行病學及臨床研究證實，收縮壓(SBP)以及脈壓(PP)是心血管事件及不良預(yù)后的預(yù)測指標及獨立危險因子，對高血壓的預(yù)后及治療具有重要意義。因此在降壓治療時，最好降低升高的SBP，而不降低已經(jīng)較低的舒張壓(DBP)，這是治療老年單純性收縮期高血壓(ISH)的重要目標之一。我們的臨床試驗驗證了本發(fā)明在治療老年單純性收縮期高血壓的優(yōu)勢。心肌纖維化是高血壓左室重構(gòu)的重要病理學特征，并最終導(dǎo)致心臟舒張功能障礙和心臟收縮功能障礙，并會進一歩發(fā)展成為心力衰竭。因此，預(yù)防和減輕心肌纖維化已成為治療高血壓的重要目標。本發(fā)明在抗心肌纖維化方面有很好的效果，血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑和單硝酸異山梨酯聯(lián)合用藥對于緩解高血壓大鼠心肌纖維化有很好的協(xié)同作用。長期的高血壓引起心臟左室肥厚，進一歩心肌缺血和心肌的代謝障礙，引起心肌壞死、心絞痛并會引起心率失常。本發(fā)明在抗心肌肥厚方面取得了意想不到的效果，血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑和單硝酸異山梨酯聯(lián)合用藥對,于緩解高血壓大鼠心肌肥厚有很好的協(xié)同作用。本發(fā)明的優(yōu)勢在于1、本發(fā)明在有效降壓的同時在抗心肌纖維化方面也有很好的效果。2、本發(fā)明對于治療老年單純性收縮期高血壓有很好的療效。治療老年純收縮期高血壓，降壓效果確切，作用平穩(wěn)，無耐藥現(xiàn)象，并能恢復(fù)血壓波動生理節(jié)律。3、本發(fā)明對于高血壓患者的長期生存率有重要意義。對患者的預(yù)后產(chǎn)牛積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問題。根據(jù)藥物的性質(zhì)和患者用藥方便的需要，我們將本發(fā)明的藥物組合物制備成固體藥物制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、滴丸等。其中片劑包括普通片劑、分散片、緩釋片等，為達到持久的治療效果，我們選擇緩釋片作為首選給藥劑型。我們根據(jù)前期臨床試驗、動物試驗的結(jié)果和單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯的理化性質(zhì)，從眾多的可藥用的輔料中選擇了淀粉、低取代羥丙基纖維素(L—HPC)、羥丙基甲基纖維素4000(HPMC—4M)、HPMC—15M、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乳糖、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、乙基纖維素(EC)、硬脂酸、聚乙二醇-6000、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、十六醇、十八醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉或乙烯-醋酸乙烯共聚物等作為輔料。具體實施例現(xiàn)通過如下實例進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍不限于下列實例。實施例l高血壓復(fù)方片劑單硝酸異山梨酯纈沙坦螺內(nèi)酯微晶纖維素8%羥丙基甲基纖維素溶液低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實施例2高血壓復(fù)方片劑單硝酸異山梨酯纈沙坦螺內(nèi)酯微晶纖維素18g108gO.lg歸g適量50g2g0.5g3g6g100g8%羥丙基甲基纖維素溶液低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實施例3高血壓復(fù)方膠囊單硝酸異山梨酯厄貝沙坦螺內(nèi)酯乳糖微晶纖維素羧甲基淀粉鈉10%淀粉漿制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、厄貝沙坦、螺內(nèi)酯、乳糖、微品纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，60'C以下烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。實施例4高血壓復(fù)方緩釋片單硝酸異山梨酯25g坎地沙坦0.5g依普利酮8g乙基纖維素8g預(yù)膠化淀粉10g10%淀粉漿適量微晶纖維素100g硬脂酸鎂2g制備工藝將單硝酸異山梨酯、坎地沙坦、依普利酮和乙基纖維素、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉分別過100目篩，加10%淀粉漿適量制粒，5(TC以下烘千，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。.實施例5高血壓復(fù)方緩釋片50g2g25g600g0.3g20g30g5g適量單硝酸異山梨酯替米沙坦依普利酮淀粉羧甲基淀粉鈉10%淀粉漿微晶纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實施例4。600g8g訓(xùn)g10g適量40g2g實施例6高血壓復(fù)方緩釋膠囊單硝酸異山梨酯10g奧美沙坦100g螺內(nèi)酯3g空白丸芯200g羧甲基纖維素鈉10g羧甲基淀粉鈉40g7%PVP乙醇溶液適量制備工藝將單硝酸異山梨酯、奧美沙坦、螺內(nèi)酯過160目篩，羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉過100目篩，處方量稱取，混溶于7%PVP乙醇溶液中(溶劑為60-70%乙醇)。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，CYL(入風風門壓力)3bar，CAP1(霧化壓力)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12%，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，5(TC烘干。含藥丸芯500g丙烯酸樹脂RS10010g丙烯酸樹脂RL10010g聚乙二醇-60002g滑石粉3g95%乙醇適量制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，CYL3bar，'CAP10.9bar，入風溫度30。C，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵7%,噴入丙烯酸樹脂RS100與丙烯酸樹脂RL100的乙醇溶液。包衣結(jié)束。將所得的含藥小丸進行膠囊填充即得。實施例7動物及實驗方法8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(S服)共40只，隨機分為模型組、單硝酸異山梨酯組、纈沙坦+螺內(nèi)酯組、單硝酸異山梨酯+纈沙坦+螺內(nèi)酯高、低劑量組，共計5組，每組8只。各組分別灌胃給藥，持續(xù)10周。實驗指標測定1、主動脈壓主動脈插管，測量高血壓大鼠的血壓2、左室肥厚(左室重量/體重LVM/BW)及主動脈肥厚主動脈插管，注入lmol/L的KCL(1.5ml)，使動物心臟停止于舒張狀態(tài)，立即摘除心臟及主動脈(升主動脈至胸主動脈)，稱量左室及主動脈濕重，計算單位體重的左室重量及單位長度的主動脈重量。稱重后，將左室和主動脈于10%中性甲醛固定，包埋、切片、HE染色，光學顯微鏡下統(tǒng)一放大10X20倍，觀察心肌細胞形態(tài)、間質(zhì)狀態(tài)及主動脈內(nèi)膜、中膜、中膜平滑肌細胞的形態(tài)、細胞間質(zhì)的狀況。3、心肌膠原含量剪取左心室100mg，勻漿，干燥后加入3mol/L的HCL，于125。C酸解5小時，加入氯胺T氧化變色、0.55Pg的羥脯氨酸制作標準曲線，采用分光光度計測羥脯氨酸含量，按照JYOHCAX8.2，JY=JYCXLVM計算。4、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的測定將心肌組織勻漿后，取適量勻漿液，按照試劑盒說明書的操作歩驟進行。實驗結(jié)果表l.單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯聯(lián)合使用對S服大鼠血壓的影響組別劑量(mg/kg)DBP(mmHg)SBP(mmHg)模型組——122.3±8.2130.1±8.8單硝組3114.6±17.8*121.5±11.9*纈+螺組18+1103.7±12.0**112.6士7.6"復(fù)方低組3+18+1106.7±10.9"113.8±9.3"復(fù)方高組9+54+3102.8±13.(Tm109.3±8.2"爆與模型組比較V0.05，V。.01;與單硝組比較"p〈0.01;與纈+螺組比較、<0.05.表2.單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯聯(lián)合使用對S冊大鼠左室肥厚的影響組別劑量(mg/kg)LVM/BW<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3.單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯聯(lián)合使用對S冊大鼠主動脈肥厚的鬚<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與模型組比較V;o.05，"p〈0.01;與單硝組比較"p〈0.01;與纈+螺組比較、<0.01.表4.單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯聯(lián)合使用對S冊大鼠心肌膠原蛋白含量的影響組別劑量(mg/kg)羥脯氨酸含量(Pg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與模型組比較VC0.05，"p〈0.01;與單硝組比較"p〈0.01;與纈+螺組比較、〈0.01.表5.單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯聯(lián)合使用對SHR大鼠心肌組織SOD、MDA的影響組別劑量(mg/kg)SOD(U/g)MDA(nmol/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與模型組比較+P〈0.05，"p〈0.01;與單硝組比較"p〈0.01;與纈+螺組比較、〈0.01.結(jié)果討論從以上試驗結(jié)果可以看出，與模型組比較，單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯復(fù)方低組和復(fù)方高組均有極顯著性差異(p<0.01)。復(fù)方組對S服大鼠血壓有明顯的降低作用，復(fù)方組對于影響SHR大鼠左室肥厚、主動脈肥厚、心肌膠原蛋白含量、S0D、MDA方面都有很好的協(xié)同作用。我們還將螺內(nèi)酯替換為依普利酮，纈沙坦替換為替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦等其它沙坦類藥物，同樣取得了很好的協(xié)同作用。下面的具體實施例8和9就是公開了氯沙坦、依普利酮和單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對S冊大鼠左室肥厚的影響，厄貝沙坦、依普利酮和單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對S冊大鼠心肌代謝的影響，均取得了很好的協(xié)同性效果。實施例8.單硝酸異山梨酯、氯沙坦和依普利酮聯(lián)合使用對SHR大鼠左室肥厚的影響動物及實驗方法8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(S冊)共40只，隨機分為模型組、單硝酸異山梨酯組、氯沙坦+依普利酮組、單硝酸異山梨酯+氯沙坦+依普利酮高、低劑量組，共計5組，每組8只。各組分別灌胃給藥，具體給藥劑量見表6，持續(xù)10周。觀察指標左室肥厚(左室重量/體重LVM/BW)主動脈插管，注入lmol/L的KCL(1.5ml)，使動物心臟停止于舒張狀態(tài)，立即摘除心臟及主動脈(升主動脈至胸主動脈)，稱量左室及主動脈濕重，計算單位體重的左室重量及單位長度的主動脈重量。表6.單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯聯(lián)合使用對S服大鼠左室肥厚的影響組別劑量(mg/kg)LVM/BW<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>模型組——2.30±0.09單硝組32.20±0.13氯+依組20+22.11±0.15*復(fù)方低組3+20+21.85±0.l廣飾復(fù)方高組9+60+61.80±0.07**W8與模型組比較VC0.05，"p〈0.01;與單硝組比較'"p〈0.01;與氯+依組比較""p〈0.01.實施例9.單硝酸異山梨酯、厄貝沙坦和依普利酮聯(lián)合使用對SHR大鼠心肌代謝的影響動物及實驗方法8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)共40只，隨機分為模型組、單硝酸異山梨酯組、厄貝沙坦+依普利酮組、單硝酸異山梨酯+厄貝沙坦+依普利酮高、低劑量組，共計5組，每組8只。各組分別灌胃給藥，具體給藥劑量見表7，持續(xù)10周。觀察指標心肌組織超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的活性將心肌組織勻漿后，取適量勻漿液，按照試劑盒說明書的操作步驟進行。表7.單硝酸異山梨酯、厄貝沙坦和依普利酮聯(lián)合使用對S服大鼠心肌組織SOD、MDA的影響組別劑量(mg/kg)SOD(U/g)MDA(腸l/g)模型組——857.6±63.13.6±0.9單硝組3865.1±52.7*3.2±0.7*厄+依組36+2870.2±63.3*3.0±0.5林復(fù)方低組3+36+2913.6±40.6**m*2.4土0.6林簡復(fù)方高組9+108+6928.5±55.2,*2.3±0.5**",s與模型組比較V0.05，"p〈0.01;與單硝組比較"p〈0.01;與厄+依組比較、<0.01.實施例IO纈沙坦、螺內(nèi)酯與單硝酸異山梨酯聯(lián)用對老年純收縮期高血壓(ISH)患者的治療效果一、病例選擇我們與多家醫(yī)院聯(lián)合，選擇在合作醫(yī)院就診的I、1I級ISH患者232例，男121例，化111例，年齡6083歲，平均(65±7.9)歲。體重指數(shù)(BMI):24.7±1.8kg/m-'。入選標準為(1)血壓符合"中國高血壓防治指南"老年ISH診斷標準，即治療前3次不同時間坐位偶測血壓，收縮壓(SBP)》18.7kPaU40mmHg)而〈24kPa(180醒Hg),舒張壓(DBP)<12kPa(90mmllg);(2)經(jīng)臨床和實驗室檢查排除繼發(fā)性高血壓；(3)無冠心病、糖尿病、充血性心衰、腦卒中、青光眼和腎功能不全等；(4)未服用降壓藥；(5)保持R常斗:活規(guī)律及運動量基本恒定。二、用藥方案將所有參加本試驗的患者按照收縮壓的水平和年齡水平隨機分為三組，單硝酸異山梨酯組、纈沙坦+螺內(nèi)酯組、單硝酸異山梨酯+纈沙坦+螺內(nèi)酯組。單硝酸異山梨酯+纈沙坦+螺內(nèi)酯組在聯(lián)合使用單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯前，分別使用相同劑量的單硝酸異山梨酯和纈沙坦+螺內(nèi)酯2周，第5周起聯(lián)合使用和以前相同劑量的單ffi酸異山梨酯、纈沙坦+螺內(nèi)酯。對所有患者進行長期的跟蹤隨訪，免費提供所有服用的藥物，以保證用藥的依從性。將未按照用藥方案服藥的患者剔除本試驗。有224例患者堅持按照用藥方案服藥，8例患者由于改服其它藥物或藥物不良反應(yīng)等原因而退出本試驗。三、觀察指標在試驗中，我們主要觀察了患者的收縮壓、舒張壓、脈壓和患者的5年生存率以及部分藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率?；颊咴谟盟幒?周，統(tǒng)一在上午S:30測量血壓。四、試驗結(jié)果對單硝酸異山梨酯組、纈沙坦+螺內(nèi)酯組、單硝酸異山梨酯+纈沙坦+螺內(nèi)酯組的患者進行長期的跟蹤隨訪，將因非心腦血管疾病而死亡的患者或未能夠堅持用藥的患者剔除本試驗。結(jié)果表明，在試驗組的患者中，單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯聯(lián)合用藥對患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同降壓效果，而對舒張壓并沒有明顯的影響。因而在明顯降低收縮壓的同時，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果。表8.單硝酸異山梨酯、纈沙坦和螺內(nèi)酯聯(lián)合使用的降壓療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與單硝組比較"p〈0.01;與纈+螺組比較"p〈0.01;其它的血管緊張素受體拮抗劑與單硝酸異山梨酯、螺內(nèi)酯或依普利酮合用，在降低收縮壓和脈壓上均取得了很好的意想不到的效果，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同性作用。權(quán)利要求1.一種用于治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于它含有血管緊張素受體拮抗劑，單硝酸異山梨酯和醛固酮受體拮抗劑。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的血管緊張素受體拮抗劑是纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦酯或氯沙坦。3、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的醛固酮受體拮抗劑是螺內(nèi)酯或依普利酮。4、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的血管緊張素受體拮抗劑是纈沙坦。5、如權(quán)利要求l所屬的藥物組合物，其特征在于所述的酸固酮受體拮抗劑是螺內(nèi)酯。6、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于血管緊張素受體拮抗劑，單硝酸異山梨酯和醛固酮受體拮抗劑的重量比是0.5600:125:0.38。7、如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于.纈沙坦、單硝酸異山梨酯和螺內(nèi)酯的重量比是3108:0.518:0.16。8、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是固體制劑。9、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的固體制劑是片劑、膠囊、顆粒劑或丸劑。10、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的片劑是普通片劑、分散片或緩釋片。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其關(guān)鍵在于它將沙坦類藥物、醛固酮受體拮抗劑和單硝酸異山梨酯按一定比例組合在一起，成為一種新的治療高血壓、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病的藥物，綜合考慮取得了理想的效果。本發(fā)明的優(yōu)點在于1.本發(fā)明在有效降壓的同時在抗心肌纖維化抗心室肥厚方面也有很好的效果。2.本發(fā)明對于治療老年單純性收縮期高血壓有很好的療效，降壓效果確切，作用平穩(wěn)，無耐藥現(xiàn)象。3.本發(fā)明對于高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問題。文檔編號A61K9/20GK101229156SQ20071000254公開日2008年7月30日申請日期2007年1月26日優(yōu)先權(quán)日2007年1月26日發(fā)明者姚景春,趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司