組合物及其在抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松是一種全身性的、代謝性的骨疾病，其特征是骨量減少和丟失，骨脆性和 骨折危險(xiǎn)性增加。隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也隨著迅速增加，已經(jīng)成為危害人 類健康的重要疾病，并給全球帶來(lái)了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管國(guó)內(nèi)外相關(guān)專家學(xué)者對(duì) 此病的防治十分重視，但該病尚缺乏有效的治療藥物。
[0003] 目前臨床上常用的防治骨質(zhì)疏松的藥物包括雌激素替代藥物，雙膦酸鹽類，選擇 性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，維生素 D，甲狀旁腺素和人重組甲狀旁腺激素（1-34)等。雙磷酸鹽類 藥物雖然效果不錯(cuò)，但可導(dǎo)致頌骨壞死、肌肉骨骼痛和腎功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)；激素替 代療法雖然是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要方法，但長(zhǎng)期使用有導(dǎo)致乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的 潛在危險(xiǎn)且發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)也增加；而選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可以使血栓性事件明顯增 加。其他藥物或價(jià)格昂貴，或遠(yuǎn)期療效不確切，均不夠理想。由于骨質(zhì)疏松是一種慢性病， 需要長(zhǎng)期服藥，因此價(jià)格便宜，毒副作用小的中草藥已成為研究治療骨質(zhì)疏松的熱點(diǎn)之一。
[0004] 骨質(zhì)疏松的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問(wèn)題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重 要價(jià)值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表（Antonella Maggio et al.，2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我們對(duì)化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制備了組合物并對(duì)該組合物抗骨質(zhì)疏松活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗骨 質(zhì)疏松活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為55%和45%。
[0007]
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0009] 本發(fā)明提供組合物的抗骨質(zhì)疏松新用途。
[0010] 本發(fā)明通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組合物在制備抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
[0011] 進(jìn)一步，所述的骨質(zhì)疏松是由于雌激素缺乏導(dǎo)致。
[0012] 本發(fā)明通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組合物有顯著的預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。組合物能夠抑制 去卵巢引起的骨轉(zhuǎn)化率增強(qiáng)和骨質(zhì)破壞，同時(shí)可以提高血鈣濃度，有利于骨的沉積。是一種 理想的防治骨質(zhì)疏松的藥物。
[0013] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1化合物Artalbic acid的制備
[0015] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0016]
[0017] 實(shí)施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0018] 將化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?0 攝氏度攪拌16h。16h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相 溶液。然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% ) 〇
[0019] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 11.41 (s，1H)，6.06 (s，1H)，5.76 (s，1H)，4.99 (s，1H)，4 .71 (s, 1Η), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H), 1. 64 (s, 3H), 1. 54 (s, 1H), 1. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0020] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 201. 95 (s), 175. 93 (s), 149. 13 (s), 148. 15 (s), 117. 0 5 (s), 109. 43 (s), 81. 86 (s), 70. 27 (s), 57. 68 (s), 41. 26 (s), 39. 07 (s), 38. 86 (s), 35. 69 (s) ,33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0021] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26Br04:3 7 3. 10 1 4 ；found 373. 1017.
[0023] 實(shí)施例3 Artalbic acid的0_(哌嗪基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 將化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于25mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無(wú)水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和無(wú)水哌嗪（3446mg，40mmol)，混合物加熱回流 4h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相。依次 用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到 產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 5, v/v)，收集 淡棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棕色粉末（124. 7mg，66% )。
[0025] NMR(500MHz, DMS〇-d6) δ 11. 56(s, 1Η), 6. 22(dt, J = 3. 9, 1. 8Hz, 1H) , 5. 92 (dt, J = 4. 0, 1. 9Hz, 1H) , 4. 9 1 - 4. 80 (m, 2H) , 4. 76 - 4. 67 (m, 1H), 3. 65 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 80 (m, 5H), 2. 70-2. 62 (m, 6H), 2. 45 (td, J = 12. 2, 0. 6Hz, 4H), 2. 23 (dd, J = 24. 7, 17. 4Hz, 1H), 1. 79 (t, J = 2. 0Hz, 3H), L 72 - 1. 51 (m, 3 H), 1. 20 (s, 1H), 1. 10 (s, 3H).
[0026] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 202. 02 (s)，176. 02 (s)，149. 24 (s)，148. 28 (s)，117. 2 0 (s), 109. 50 (s), 81. 95 (s), 67. 17 (s), 57. 81 (s), 54. 66 (s), 54. 31 (s), 45. 42 (s), 41. 39 (s) ,39. 17 (s), 38. 98 (s), 35. 78 (s), 30. 84 (s), 20. 53 (s), 18. 53 (s).
[0027] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C21H35N204：379. 2597 ；found:379. 2592〇
[0029] 實(shí)施例4 Artalbic acid的0_(咪