專利名稱：2-芳基-苯并[d]噁唑、2-芳基-苯并[d]噻唑衍生物及其制備方法和用途的制作方法
2-芳基-苯并[d]噁唑、2-芳基-苯并[d]噻唑衍生物及其制備方法和用途技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及2-芳基-苯并[d]噁唑、2-芳基-苯并[d]噻唑衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化及其臨床結(jié)果、冠心病(CHD)、中風(fēng)等已經(jīng)對(duì)發(fā)達(dá)國家的健康管理系統(tǒng)造成相當(dāng)巨大的負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在美國，約有一千三百萬患者被診斷患有CHD，每年死于 CHD的患者超過50萬。另外，預(yù)計(jì)這項(xiàng)花費(fèi)在未來的四分之一世紀(jì)隨著肥胖癥和糖尿病流行病的繼續(xù)蔓延而增加。
很久以來，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在哺乳動(dòng)物中，循環(huán)脂蛋白分布的變化與動(dòng)脈粥樣硬化和 CHD的危險(xiǎn)有關(guān)。HMG-CoA還原酶抑制荊，特別是他汀類藥物，在臨床上成功減少冠狀動(dòng)脈事件是基于減少循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，LDL-C水平直接涉及增加的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)。最近，流行病學(xué)研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平和動(dòng)脈粥樣硬化逆相關(guān)，得出的結(jié)論是低血清HDL-C水平與增加的CHD危險(xiǎn)有關(guān)。
脂蛋白水平的代謝控制是牽涉多種因素的復(fù)雜的和動(dòng)態(tài)的過程。人類的一個(gè)重要的代謝控制是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)，一種血漿糖蛋白，其催化膽固醇酯從HDL向含 apoB的脂蛋白(特別是向VLDL)的轉(zhuǎn)移(參見Hesler, C. B.等人，(1987)Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein,J. Biol. Chem，262 (5)，2275-2282))。在生理?xiàng)l件下，是CETP從apoB脂蛋白攜帶甘油三酯到HDL和從HDL運(yùn)輸膽固醇酯到apoB脂蛋白的異源交換(heteroexchange)。在人體內(nèi)，CETP在反轉(zhuǎn)膽固醇運(yùn)輸中起作用，通過其反轉(zhuǎn)過程，膽固醇從外周組織返回肝臟。
盡管由他汀類藥物如洛伐他汀所代表的重大的治療學(xué)進(jìn)步，他汀類藥物在動(dòng)脈粥樣硬化和隨后發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件的治療和預(yù)防中只實(shí)現(xiàn)了大約三分之一的危險(xiǎn)降低。目前，只有很少的藥理學(xué)治療可用于有利地升高HDL-C的循環(huán)水平。某些他汀類藥物和一些貝特類藥物提供HDL-C的適度增加。已在臨床上有據(jù)可查的提供用于升高HDL-C 最有效治療的煙酸受到患者順應(yīng)性問題的困擾，部分是由于副作用如潮紅等。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一類新型的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示
權(quán)利要求
1.2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于=R1-R14獨(dú)立的為氫、氟、氯、溴、C1-C8燒基、氰基、CF、燒氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于=Rltl-R14獨(dú)立的為氫，結(jié)構(gòu)如式II所示
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于R2、R4獨(dú)立的為氫，結(jié)構(gòu)如式III所示
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于 R1為氫或甲基； R3為氫!、氣、氣、漠、_CF3、C1-C8燒基、C1-C8燒氧基、氛基； R5-R9獨(dú)立的為氫、氟、氯、溴、C1-C8燒基、C1-C8燒氧基；優(yōu)選的是&為氫、氟、氯、溴、-CF3、甲基、甲基或氰基；R5-R9獨(dú)立的為氫、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于R8、R9獨(dú)立的為氫，結(jié)構(gòu)如式IV所示
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于=R6為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或CF3 ;優(yōu)選的是R6為氫、甲氧基或甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于=R6為氫，結(jié)構(gòu)如式V所示
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于=R7為氫，結(jié)構(gòu)式如式VI所示
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于=R5為氫，結(jié)構(gòu)如式VII所示
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于=R3為氰基；R6、R8> R9獨(dú)立的為氫，結(jié)構(gòu)如VIII所示
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的2-芳基-苯并[d]噁唑及其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽在制備在制備 預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化藥物中的用途；進(jìn)一步地，在制備提高HDL-C藥物中的用途。
14.藥物組合物，其特征在于由權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物或其鹽添加藥學(xué)上 可以接受的輔助性成分制備而成。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一類新型的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示，本發(fā)明的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物是在大量篩選的基礎(chǔ)上得到的，具有明顯的升高HDL-C的能力，為預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化和/或高脂血癥的藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇。
文檔編號(hào)C07D413/04GK102977085SQ20121041497
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月27日
發(fā)明者何谷, 宋相容, 魏于全 申請(qǐng)人:四川大學(xué)