專利名稱：鹽酸頭孢甲肟化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及鹽酸頭孢甲肟化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢甲肟為日本武田藥品エ業(yè)株式會社于七十年代研究的第三代頭孢類抗生素，并于1983年以倍司特克(Bestea )商品名在日本上市，其后分別在中國臺灣省、法國、德國、奧地利、韓國、美國等以不同的商品名上市，其質(zhì)量標準已收載于美國藥典24版和日本抗生物質(zhì)基準解說(1995年版)。鹽酸頭孢甲肟是第三代頭孢，對革蘭氏陰性和陽性的需氧菌和厭氧菌均有抗菌作 用。革蘭氏陰性菌中，對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用比頭孢替安稍強，明顯強于第一代的頭孢唑啉，對流感噬血桿菌、變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬的抗菌作用也比較強，對擬桿菌屬也有很強的抗菌作用。在革蘭氏陽性菌中，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌的抗菌作用也較強。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬也有強大的抗菌作用。對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。本品對葡萄球菌屬的作用不如第一、ニ代頭孢菌素，對綠膿桿菌、腸桿菌和腸球菌作用差。靜注lg，血藥峰值99. 4微克/毫升，肌注O. 5g為10. 8微克/毫升，血清tl/2為I小時左右。在體內(nèi)幾乎不代謝，主要經(jīng)腎排泄。血清蛋白結(jié)合率85%。本品向膽汁轉(zhuǎn)運良好，在痰液、扁桃體、腦脊髓液、胸水、腹腔滲出液、腎、膀胱壁、子宮、輸卵管、卵巣、骨盆腔滲出液、臍帶血、羊水等體液及組織分布濃度較高。但向乳汁中轉(zhuǎn)運很少。適用于敏感菌引起的敗血癥、腦膜炎、呼吸道感染、膿胸、肝及膽感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系統(tǒng)感染以及燒傷和手術(shù)傷ロ感染等。綜合已有專利、期刊文獻和內(nèi)部資料報導，頭孢甲肟是7_ACA(7 —氨基ー頭孢烷 酸)的C7 —位伯胺接上氨噻肟酸(頭孢噻肟鈉C7-位側(cè)鏈)，C3-位接上脫こ酰氧基后接上甲硫四氮唑側(cè)鏈(頭孢哌酮C3 -位側(cè)鏈)后再與鹽酸成鹽而制得。因此，可先進行C7 -位改造后再進行C3 -位改造，或其相反。早期文獻對C7 -位改造也進行了多種試驗方案，根據(jù)制備頭孢甲肟的文獻分析早期C7 -位的氨噻肟側(cè)鏈是在7 - ACA的C7 -位接上こ酰こ酸こ酯后經(jīng)亞硝化、甲基化、環(huán)合等多步反應(yīng)而成。此類合成極不合理。近年的合成均已放棄。而直接用已制備好的氨噻肟こ酸側(cè)鏈直接縮合而得。合成方法主要有酰氯法和活性酷法?？山梃b現(xiàn)已エ業(yè)化生產(chǎn)的頭孢噻肟鈉的合成。而C3 -位上接甲硫四氮唑，合成方法主要有三氟化硼法和濃硫酸法。此可借鑒頭孢哌酮C3 -位的合成方法。另對國內(nèi)頭孢哌酮及醫(yī)藥用中間體的生產(chǎn)情況的調(diào)研，確定7 - ATCA · HCl (頭孢哌酮的前體物)外購，頭孢哌酮生產(chǎn)廠家浙江永寧藥廠可以長期供貨。另外浙江東陽制藥化學廠亦可長期供貨。氨噻肟酸與促進劑DM所制得的AE活性酷，已有多家精細化工廠生產(chǎn)，貨源充足。為此本發(fā)明エ藝路線采用以7- ATCA · HCI和AE活性酷合成制備頭孢甲肟酸，無菌室內(nèi)制成鹽酸孢甲肟無菌原料
發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中頭孢甲肟酸合成收率不高，生產(chǎn)成本高，不適合エ業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)缺陷，本發(fā)明的ー個目的是提供一種鹽酸頭孢甲肟化合物，其合成收率高，降低了生產(chǎn)成本，適合エ業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的另外ー個目的是提供一種鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法。為了實現(xiàn)上述的第一個目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案
鹽酸頭孢甲肟化合物，該化合物具有以下的結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.鹽酸頭孢甲肟化合物，其特征在于該化合物具有以下的結(jié)構(gòu)式
2.—種權(quán)利要求I所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法，其特征在于該方法包括以下的步驟 1)頭孢甲肟酸的制備 由頭抱呱酮的前體物7-ATCA -HCl與AE活性酯在CH2Cl2和堿化劑的條件下縮合反應(yīng)，然后經(jīng)過提取、脫色、壓濾、中和、甩濾和烘干，制得頭孢甲肟酸CMX-H ;縮合反應(yīng)的化學反應(yīng)方程式如下 7-ATCA HCl + AE、、餅而Rr CMX-H + 促進劑 M 其中7-ATCA HCl的結(jié)構(gòu)式
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法，其特征在于縮合反應(yīng)的步驟如下將CH2Cl2吸到縮合罐中，控制料溫小于20°C，加7-ATCA HCl和AE活性酯，AE活性酯的重量為7-ATCA HCl重量的1-1. 2倍，料溫降至_5°C 5°C后，流加堿化劑，堿化劑的添加量為7-ATCA HCl重量的0. 8-1. 0倍；加料過程中通過調(diào)節(jié)加堿化劑的速度控制料溫在10°C以下，堿化劑加完后，觀察料液，待料液澄清后，_5°C 10°C保溫攪拌0. 8-1. 2小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法，其特征在于步驟I)中的提取步驟如下 ①在縮合罐中加純化水，純化水的加入量為7-ATCA HCl重量的3-5倍，料溫控制在2-15°C，攪拌3-10分鐘，停攪拌，靜置8-15分鐘，下層有機層放入有機相貯罐，用真空將上層水層抽入水相貯罐； ②利用真空吸入純化水到縮合罐中，純化水的吸入量為7-ATCA-HCl重量的3-5倍，開 攪拌，用真空將有機相貯罐中的有機層抽吸到縮合罐，吸完后停攪拌，關(guān)真空閥，放空，靜置8-15分鐘，下層有機層放入有機相貯罐，用真空將上層水層抽入水相貯罐； ③重復②操作，上層水層留在縮合罐中，開攪拌； ④利用真空將CH2Cl2吸入縮合罐后，CH2Cl2的吸入量為7-ATCA-HCl重量的I. 5-3倍，再將水相貯罐中的水層吸入縮合罐，停攪拌，靜置8-15分鐘，下層有機層放入有機相貯罐； ⑤重復④操作再提取I次。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法，其特征在于步驟I)中的脫色步驟如下用CH2Cl2 二次提取后，蓋好手孔蓋，開攪拌，控制料溫在2-15°C，開縮合罐上真空閥門，抽真0. 9-1. 2小時空除CH2Cl2 ;放空，打開手孔蓋，根據(jù)料液顏色在縮合罐中加藥用炭，蓋好手孔蓋，開攪拌，控制料溫在2-15°C，開縮合罐上真空閥門，真空脫色0. 9-1. 2小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法，其特征在于步驟I)中的中和步驟如下往中和罐中加四氫呋喃，四氫呋喃的加入量為7-ATCA ^HCl重量的I. 0-1. 5倍，開攪拌，控制料溫在2 V -IO0C，流加I. 5-2. 5mol/L HCl溶液，當pH為2. 4-2. 5時，停加HCl溶液，攪拌結(jié)晶，當pH反彈上升到2. 5-2. 8時，繼續(xù)流加HCl溶液，當pH再次降至2.4-2. 5時，停加鹽酸；1°C _5°C攪拌保溫I小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法，其特征在于步驟2)中的頭孢甲肟酸溶解步驟如下在搪瓷罐中，加注射用水，開攪拌加適量碳酸鈉，待其完全溶解后，控制罐內(nèi)料溫小于20°C，加頭孢甲肟酸和消泡劑乙酸乙酯，乙酸乙酯的加入量為頭孢甲肟酸重量的8%-10%，頭孢甲肟酸加完后，注射用水洗滌漏斗，密封手孔，抽真空除二氧化碳。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法，其特征在于步驟2)中的一次脫色采用加入藥用炭和EDTA 2Na,開真空，控制罐內(nèi)料溫1°C -20°C，脫色0. 8-1. 2小時；二次脫色采用藥用炭，料溫控制在1°C -10°C，攪拌0. 8-1. 2分鐘，靜置5分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法，其特征在于步驟2)中的中和步驟如下壓濾后料液滿過攪拌后開攪拌，洗液全部壓入搪瓷罐，通過夾套介質(zhì)控制罐內(nèi)料溫TC -IO0C,以較快速度加入2. 5-3. 5mol/LHCl溶液，按頭孢甲肟酸鹽酸=1:3. 0-3. 5 摩爾比。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的合成方法，其特征在于步驟2)中的結(jié)晶步驟如下結(jié)晶罐內(nèi)料液滿過攪拌時，開攪拌，當料液和洗液全部壓入結(jié)晶罐后，結(jié)晶罐夾套進熱水升溫，料溫控制在20°C -25°C，觀察料液變化情況，料液全白后開始計時，20°C _25°C保溫攪拌0. 8-1. 2小時，夾套改進冷卻溶媒降溫，料溫降至0°C _10°C，保溫·I.5-2. 5 小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及鹽酸頭孢甲肟化合物及其合成方法。鹽酸頭孢甲肟化合物，具有以下的結(jié)構(gòu)式，并由以下的方法制備得到1)頭孢呱酮的前體物7-ATCA·HCl與AE活性酯在CH2Cl2和堿化劑的條件下縮合反應(yīng)，然后經(jīng)過提取、脫色、壓濾、中和、甩濾和烘干，制得頭孢甲肟酸CMX-H；2)頭孢甲肟酸采用碳酸鈉完全溶解后，然后經(jīng)過脫色、壓濾、中和、脫色、過濾、結(jié)晶、洗滌和干燥，制得鹽酸頭孢甲肟半成品，開氣流粉碎機，將物料進行粉碎并裝入鋁瓶中。本發(fā)明將頭孢甲肟酸制成結(jié)晶，使產(chǎn)品純度大大提高，保證成品質(zhì)量，同時本工藝的制備三廢少，制備工藝條件簡單，成本低廉，適合我國工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/06GK102731531SQ20121019177
公開日2012年10月17日 申請日期2012年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月12日
發(fā)明者張春良, 杜平洋, 沈泉, 蔣曉萌, 鄭昆武, 黃金龍 申請人:浙江尖峰藥業(yè)有限公司