專利名稱：：速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，屬于化學制藥
技術領域：
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背景技術：
：頭孢甲肟系日本武田藥品工業(yè)株式會社研制的注射用第三代頭孢菌素，1983年首次在日本上市，并進入歐、美國家最新版本藥典。目前使用的主要是其鹽酸鹽形式，即鹽酸頭孢甲肟，它的化學名稱為[6R-[6a，713(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙酰]氨基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽，分子式為C16H17N905S3.1/2HC1，分子量為529.79，其化學結(jié)構式如下COOHN——OCH3鹽酸頭孢甲肟主要是對細菌感染而引起的各種炎癥的治療用藥，其抗菌譜較第二代頭孢菌素為廣，具有與其它第三代頭孢菌素如去甲氨噻肟頭孢菌素(Ceftizoxime，CZX)、氨噻肟頭孢菌素(Cefotaxime,CTX)、氧哌羥苯唑頭孢菌素(Cefoperazone，CPZ)等相同的抗菌力。對葡萄球菌屬的抗菌力較第一、二代頭孢菌素為差；對綠膿桿菌，在第三代頭孢菌素中除CPZ外抗菌力均相同。對非發(fā)酵菌抗菌力差。對用肺炎桿菌噴霧及經(jīng)尿道向膀胱注入奇異變形桿菌造成實驗性肺炎及尿路感染的小白鼠較CTX、噻乙胺唑頭孢菌素(Cefotiam，CTM)、唑啉頭孢菌素(Cefazolin，CEZ)的療效好。文獻"國產(chǎn)鹽酸頭孢甲肟的制備"(《中國抗生素雜志》2005年7月第7期，396398頁)公開了一種鹽酸頭孢甲肟無菌粉的制備方法向頭孢甲肟酸中加入水配制懸浮液，加碳酸鈉攪拌溶解，針用炭脫色后無菌過濾，濾液滴加鹽酸，并攪拌結(jié)晶，過濾后水洗，真空干燥，即得。文獻"鹽酸頭孢甲后合成工藝的改進"(《山東化工》2007年第36巻，第19頁)也公開了一種類似的制備方法將頭孢甲肟酸加入水、乙醇溶液中配制懸浮液，加碳酸鈉水溶液，溶液澄清后活性炭脫色，過濾，水洗，濾液合并后無菌過濾，無菌液滴加鹽酸溶液，攪拌結(jié)晶，干燥后即得。上述現(xiàn)有技術中制備方法中，結(jié)晶析出晶體顆粒比較粗，又由于鹽酸頭孢甲肟本身在水中的溶解性較差，因而其溶解時間比較長，使用起來不方便。目前解決的辦法主要有兩種(1)在室溫下，把它放到超聲波下溶解；(2)磨粉。其中第一種方法給醫(yī)院帶來了不必要的麻煩，給醫(yī)院護士增加了工作量；第二種方法則給生產(chǎn)工人增加了一道工作程序，又加大了分裝工作的難度，而且在這個過程中產(chǎn)生可見異物的可能性大大增加。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝。采用該工藝使得析出的晶體顆粒大小適中，便于烘料，烘干所得鹽酸頭孢甲肟粉均勻，分散性好，便于分裝，較現(xiàn)有的注射用鹽酸頭孢甲肟的溶解時間明顯縮短，更便于臨床的使用和操作。為解決上述問題，本發(fā)明采用下述技術方案速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，包括以下步驟1)取鹽酸頭孢甲肟粗品加水配制懸浮液，加入碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，水洗，合并洗液，得溶液A;3)用鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為0.81.2，過濾，收集濾液，得溶液B;4)用弱堿性溶液調(diào)節(jié)溶液B的pH值為1.31.75，攪拌結(jié)晶，結(jié)晶完全后過濾，水洗，真空干燥，即得。為進一步提高產(chǎn)品的收率，可將步驟3)中過濾的殘渣用pH值為0.81.2的鹽酸水洗，收集酸水洗液，合并濾液和酸水洗液作為溶液B進行后序工序。上述方法步驟4)中，所述弱堿性溶液為質(zhì)量濃度為530%的碳酸鈉、碳酸氫鈉或醋酸鈉水溶液。優(yōu)選采用質(zhì)量濃度為1020%的碳酸鈉水溶液。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，通過將活性炭脫色后的濾洗液先用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為0.81.2，過濾后再用弱堿性溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值在1.31.75條件下攪拌結(jié)晶，使得析出的晶體顆粒大小適中，便于烘料，烘干所得鹽酸頭孢甲肟粉均勻，分散性好，便于分裝，較現(xiàn)有的注射用鹽酸頭孢甲肟的溶解時間明顯縮短，更便于臨床的使用和操作；而且該制備工藝既簡化了操作程序，降低了工人的勞動強度，又大大降低了可見異物產(chǎn)生的危險，提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。具體實施例方式本發(fā)明速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，包括以下步驟1)取鹽酸頭孢甲肟粗品加水配制懸浮液，加入碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，水洗，合并洗液，得溶液A;3)用鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為0.81.2，過濾，收集濾液，得溶液B;4)用弱堿性溶液調(diào)節(jié)溶液B的pH值為1.31.75，攪拌結(jié)晶，結(jié)晶完全后過濾，水洗，真空干燥，即得。為了提高產(chǎn)品的收率，也可將步驟3)中過濾的殘渣用pH值為0.81.2的鹽酸水洗，收集酸水洗液，合并濾液和酸水洗液作為溶液B進行后序工序。上述方法中，步驟1)中，所述碳酸鈉固體的加入量大致為與鹽酸頭孢甲肟粗品反應的理論用步驟3)中，所用鹽酸的濃度一般為16mol/L的鹽酸溶液。所述過濾為常規(guī)的過濾方式，如膜過濾，離心分離等。步驟4)中，所述弱堿性溶液為質(zhì)量濃度為530%的碳酸鈉、碳酸氫鈉或醋酸鈉水溶液。優(yōu)選采用質(zhì)量濃度為1020%的碳酸鈉水溶液。4所述結(jié)晶一般在室溫條件下進行；所述結(jié)晶完全可根據(jù)經(jīng)驗判斷，一般是等析出大部分晶體后，再維持結(jié)晶溫度23小時。所述過濾得到的晶體在水洗之后，還可根據(jù)需要用體積濃度為95%的乙醇洗后再干燥。下面以實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。實施例11、本發(fā)明鹽酸頭孢甲肟的制備1)取10Kg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于200L水中配制成懸浮液，攪拌下加入1.8Kg碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，過濾，水洗炭層，合并洗液，得溶液A;3)用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為1.0，過濾，收集濾液，得溶液B;4)用質(zhì)量濃度為10%的碳酸鈉水溶液調(diào)溶液B的ra值=1.3，室溫下攪拌結(jié)晶，待析出大部分晶體后，再維持此溫度攪拌結(jié)晶2小時，過濾，晶體先用水洗，再用95%(v/v)乙醇洗，真空干燥，即得。上述得到的鹽酸頭孢甲肟粉能過100目篩，均勻，分散性好，產(chǎn)品收率為80.7%，純度為99.23%。2、對所得產(chǎn)品進行溶解實驗實驗方法取1克上述制得的鹽酸頭孢甲肟加入0.18克碳酸鈉溶解于10ml的注射用水中。分別取樣品1、樣品2和樣品3做溶解實驗，所得結(jié)果如以下表1所示表1:實施例1的溶解實驗數(shù)據(jù)樣品樣品1樣品2樣品3溶解時間(秒)170168165對比例11、注射用鹽酸頭孢甲肟的制備D取10Kg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于200L水中配制成懸浮液，攪拌下加入1.8Kg碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，過濾，水洗炭層，合并洗液，得溶液A;3)用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為1.0，過濾，收集濾液，得溶液B;4)將溶液B在室溫下攪拌結(jié)晶，待析出大部分晶體后，再維持此溫度攪拌結(jié)晶2小時，過濾，晶體先用水洗，再用95%(v/v)乙醇洗，真空干燥，即得。上述得到的鹽酸頭孢甲肟粉能過80目篩，分散性較好，產(chǎn)品收率為79.5%，純度為99.11%。2、對所得產(chǎn)品進行溶解實驗實驗方法及所取樣品數(shù)量同實施例l，所得結(jié)果如以下表1-1所示表1-1:對比例1的溶解實驗數(shù)據(jù)5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例21、本發(fā)明鹽酸頭孢甲肟的制備1)取10Kg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于200L水中配制成懸浮液，攪拌下加入1.8Kg碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，過濾，水洗炭層，合并洗液，得溶液A;3)用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為1.0，過濾，收集濾液，殘渣用pH值為1.0的鹽酸水溶液水洗，收集鹽酸水溶液水洗液，合并濾液和酸水洗液，得溶液B;4)用質(zhì)量濃度為20%的碳酸鈉水溶液調(diào)溶液B的ra值=1.4，室溫下攪拌結(jié)晶，待析出大部分晶體后，再維持此溫度攪拌結(jié)晶2小時，過濾，晶體先用水洗，再用95%(v/v)乙醇洗，真空干燥，即得。上述得到的鹽酸頭孢甲肟粉能過120目篩，均勻，分散性好，產(chǎn)品收率為82.4%，純度為99.08%。2、對所得產(chǎn)品進行溶解實驗實驗方法及所取樣品數(shù)量同實施例l，所得結(jié)果如以下表2所示表2:實施例2的溶解實驗數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例31、本發(fā)明鹽酸頭孢甲肟的制備1)取10Kg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于200L水中配制成懸浮液，攪拌下加入1.8Kg碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，過濾，水洗炭層，合并洗液，得溶液A;3)用3mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為0.8，過濾，收集濾液，殘渣用pH值為0.8的鹽酸水溶液水洗，收集鹽酸水溶液水洗液，合并濾液和酸水洗液，得溶液B;4)用質(zhì)量濃度為30%的醋酸鈉水溶液調(diào)溶液B的ra值=1.6，室溫下攪拌結(jié)晶，待析出大部分晶體后，再維持此溫度攪拌結(jié)晶3小時，過濾，晶體水洗，真空干燥，即得。上述得到的鹽酸頭孢甲肟粉能過160目篩，分散性好，產(chǎn)品收率為83.6%，純度為99.15%。2、對所得產(chǎn)品進行溶解實驗實驗方法及所取樣品數(shù)量同實施例l，所得結(jié)果如以下表3所示表3:實施例3的溶解實驗數(shù)據(jù)樣品樣品1樣品2樣品3溶解時間(秒)495545實施例41、本發(fā)明鹽酸頭孢甲肟的制備1)取10Kg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于200L水中配制成懸浮液，攪拌下加入1.8Kg碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，過濾，水洗炭層，合并洗液，得溶液A;3)用4mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為1.2，過濾，收集濾液，得溶液B;4)用質(zhì)量濃度為5X的碳酸氫鈉水溶液調(diào)溶液B的^值=1.7，室溫下攪拌結(jié)晶，待析出大部分晶體后，再維持此溫度攪拌結(jié)晶2.5小時，過濾，晶體水洗，真空干燥，即得。上述得到的鹽酸頭孢甲肟粉能過200目篩，分散性好，產(chǎn)品收率為84.1%，純度為99.12%。2、對所得產(chǎn)品進行溶解實驗實驗方法及所取樣品數(shù)量同實施例l，所得結(jié)果如以下表4所示表4:實施例4的溶解實驗數(shù)據(jù)樣品樣品1樣品2樣品3溶解時間(秒)302925實施例51、本發(fā)明鹽酸頭孢甲肟的制備1)取10Kg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于200L水中配制成懸浮液，攪拌下加入1.8Kg碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，過濾，水洗炭層，合并洗液，得溶液A;3)用6mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為1.1，過濾，收集濾液，得溶液B;4)用質(zhì)量濃度為15X的碳酸鈉水溶液調(diào)溶液B的1^值=1.8，室溫下攪拌結(jié)晶，待析出大部分晶體后，再維持此溫度攪拌結(jié)晶2.5小時，過濾，晶體水洗，真空干燥，即得。上述得到的鹽酸頭孢甲肟粉分散性不好，烘料難烘干，烘干后成塊狀，需要磨粉才能分裝；產(chǎn)品收率為84.2%，純度為99.00%。權利要求速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，包括以下步驟1)取鹽酸頭孢甲肟粗品加水配制懸浮液，加入碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，水洗，合并洗液，得溶液A；3)用鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為0.8～1.2，過濾，收集濾液，得溶液B；4)用弱堿性溶液調(diào)節(jié)溶液B的pH值為1.3～1.75，攪拌結(jié)晶，結(jié)晶完全后過濾，水洗，真空干燥，即得。2.根據(jù)權利要求1所述的速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，其特征在于步驟3)中，過濾的殘渣用pH值為0.81.2的鹽酸水洗，收集酸水洗液，合并濾液和酸水洗液。3.根據(jù)權利要求1或2所述的速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，其特征在于步驟4)中，所述弱堿性溶液為質(zhì)量濃度為530%的碳酸鈉、碳酸氫鈉或醋酸鈉水溶液。4.根據(jù)權利要求3所述的速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，其特征在于所述弱堿性溶液為質(zhì)量濃度為1020%的碳酸鈉水溶液。全文摘要本發(fā)明公開了一種速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，包括以下步驟1)取鹽酸頭孢甲肟粗品加水配制懸浮液，加入碳酸鈉使其溶解，得澄清液；2)澄清液用活性炭脫色，水洗，合并洗液，得溶液A；3)用鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為0.8～1.2，過濾，收集濾液，得溶液B；4)用弱堿性溶液調(diào)節(jié)溶液B的pH值為1.3～1.75，攪拌結(jié)晶，結(jié)晶完全后過濾，水洗，真空干燥，即得。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明方法分兩段調(diào)節(jié)pH值，且在pH為1.3～1.75條件下結(jié)晶，使得析出的晶體顆粒大小適中，分散性好，便于分裝，溶解時間短，既簡化了操作程序，又大大降低了可見異物產(chǎn)生的危險，提高了生產(chǎn)效率，降低了成本，更便于臨床的使用和操作。文檔編號C07D501/12GK101735249SQ200910114629公開日2010年6月16日申請日期2009年12月12日優(yōu)先權日2009年12月12日發(fā)明者周藝海,崔志宏,黃文豪申請人:桂林澳林制藥有限責任公司