專利名稱：一種高純度丙泊酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及ー種高純度丙泊酚的制備方法。
背景技術(shù)：
丙泊酹(propofol,化學(xué)名2，6_雙異丙基苯酹,是目前臨床上普遍用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持、ICU危重病人鎮(zhèn)靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。它具有麻醉誘導(dǎo)起效快、蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。傳統(tǒng)合成エ藝中，丙泊酚的制備方法是采用苯酚鋁作為催化劑，苯酚和丙烯在高溫高壓的條件下烷基化反應(yīng)制得。由于該反應(yīng)需在高溫高壓的條件下進(jìn)行，并且放熱劇烈，反應(yīng)難以精確控制。因此，反應(yīng)所制備的產(chǎn)品中不可避免的含有大量異構(gòu)體雜質(zhì)，丙泊酚的純度只有60%左右，由于丙泊酚與其異構(gòu)體沸點(diǎn)相近，很難通過分餾純化。 出于用藥安全的考慮，各國(guó)對(duì)醫(yī)用丙泊酚的純度都提出了很高的要求，對(duì)各單個(gè)雜質(zhì)的含量也作出了嚴(yán)格的限制。如何提高丙泊酚的純度，以滿足醫(yī)用的需要成為目前研究的熱點(diǎn)。公開號(hào)CN101538191的中國(guó)專利公開了ー種高純度丙泊酚的合成方法，以2-異丙基苯酚、丙烯為原料，三こ基鋁等路易斯酸催化，在壓カO. 4-0. 6Mpa下反應(yīng)，合成高純度丙泊酚，但其純度最高只有92. 7%，且要求原料2-異丙基苯酚的純度在99%以上；公開號(hào)為US5589598的美國(guó)專利申請(qǐng)公開了一種高純度的丙泊酚制備方法，將丙泊酚?；玫锦サ墓腆w，純化后，再水解，減壓蒸餾，能得到純度99%以上的丙泊酚，但由于丙泊酚上羥基位阻較大，采用酰氯法成酷，酰氯對(duì)水分較為敏感，對(duì)設(shè)備也有腐蝕性。因此尋找簡(jiǎn)單快速、成本低廉、適合エ業(yè)化生產(chǎn)的高純度丙泊酚是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種高純度丙泊酚的制備方法。該制備方法構(gòu)思巧妙、流程簡(jiǎn)單，適合エ業(yè)化生產(chǎn)，所制備的丙泊酚純度達(dá)到99. 9%以上，符合各項(xiàng)藥用標(biāo)準(zhǔn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是
一種高純度丙泊酚的制備方法，包括以下步驟
權(quán)利要求
1.一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于包括以下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于包括以下步驟 A、將丙泊酚粗品溶解在溶劑中，與通式(B)化合物在堿性試劑存在下，經(jīng)縮合反應(yīng)制得化合物C; B、化合物C經(jīng)還原制得化合物D; C、化合物D與酸成鹽純化制得化合物E; D、化合物E在催化氫化條件下還原脫芐，酸洗去對(duì)甲基苯胺，減壓蒸餾，制得所需高純度丙泊酚。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟A中，丙泊酚粗品、通式(B)化合物、堿性試劑的投加量摩爾比為1:1-10:1-10。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟A中，丙泊酚粗品、通式(B)化合物、堿性試劑的投加量摩爾比為1:1-2:1-2。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟A中，所 述溶劑選自N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟A中，堿性試劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氨基鈉、氫化鈉、三乙胺、三甲胺或吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述通式(B )化合物的R基團(tuán)選自對(duì)甲苯磺酸酯、對(duì)三氟甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟A中，縮合反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟A中，縮合反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟A中，縮合反應(yīng)溫度為室溫。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟B中，還原試劑為氯化亞錫、鐵粉、鋅粉、硫代硫酸鈉或水合肼；所述還原試劑與化合物C的投加量摩爾比為1-10:1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述還原試劑為水合肼，水合肼與化合物C的投加量摩爾比為2-6:1。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟C中，酸為無機(jī)酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述無機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述無機(jī)酸為鹽酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟C中，純化方法為將所制得的鹽加入溶劑中，再通入氯化氫氣體或加入氯化氫的醇溶液，攪拌析晶。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟C中，析出的固體在溶劑中進(jìn)一步重結(jié)晶或析晶純化。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述所述溶劑選自水、C1-C4醇、丙酮、乙腈或四氫呋喃中的一種或多種。
19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述步驟D中，還原反應(yīng)溫度為o-ioo°c,反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、C1-C4醇或丙酮中的一種或多種，反應(yīng)壓強(qiáng)為O. I-IMPa,催化劑為鈀碳或雷尼鎳。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述還原反應(yīng)溫度為20-40°C。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種高純度丙泊酚的制備方法，其特征在于所述還原反應(yīng)壓強(qiáng)為O. 1-0. 5MPa。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度丙泊酚的制備方法，包括以下步驟，其中，R選自氯，溴或磺酸酯。本發(fā)明構(gòu)思巧妙、流程簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，所制備的丙泊酚純度達(dá)到99.9%以上，符合各項(xiàng)藥用標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)C07C37/055GK102731265SQ20121019189
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月12日
發(fā)明者李強(qiáng)國(guó), 王一茜, 肖捷 申請(qǐng)人:四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司