專利名稱：：穩(wěn)定的即用型水包油丙泊酚微乳液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明描述了一種胃腸外給藥的可注射的即用型麻醉藥物組合物，它是含有丙泊酚作為活性藥物的水包油微乳液，其分散的疏水粒子的尺寸更小并且更穩(wěn)定，使它是一種外觀透明的微乳液。
背景技術(shù)：
：活性藥物丙泊酚，本發(fā)明的活性藥物，其指定的化學(xué)名稱為2，6-二-(l-曱基乙基)-苯酚。其制備方法已有記載，例如，在專利US2，831，898和US4,447,657中，而且它對(duì)哺乳動(dòng)物的麻醉和鎮(zhèn)靜/催眠活性在專利US4，056，635中首次纟皮記載。含有1%至2%濃度(w/v)丙泊酚的可注射麻醉脂肪乳劑，目前在市場(chǎng)上的品牌名稱是DRIPIVAN⑧。在巴西，也有品牌名稱為PR0P0VA,的這種藥。丙泊酚具有短期作用，足以誘導(dǎo)和維持全身麻醉；當(dāng)局部外科技術(shù)時(shí)起到鎮(zhèn)靜作用；對(duì)接受重癥監(jiān)護(hù)的通氣患者起到鎮(zhèn)靜作用；以及重癥監(jiān)護(hù)病房中進(jìn)行的手術(shù)和診斷程序起到清醒鎮(zhèn)靜作用。它通常是單一或重復(fù)的靜脈注射劑以沖擊量或持續(xù)輸注給藥，能快速地從血液中被清除和代謝。出于這個(gè)原因，深度麻醉容易控制并且患者停藥后的恢復(fù)通常很快。丙泊酚有個(gè)特性，一旦給藥就迅速開(kāi)始起作用，很大程度上是由于它的脂溶性相當(dāng)大，正是這一特性使其能快速穿越血腦障礙。為了確保誘導(dǎo)麻醉的速度足夠快，直接向血液進(jìn)行丙泊酚給藥令人很感興趣。然而，由于體液基本上是由水組成的，丙泊酚在水中的低溶解度阻礙了其適于胃腸外給藥的制劑的發(fā)展。5增強(qiáng)某種藥物親水性的常規(guī)技術(shù)，是得到這種藥物衍生的離子化鹽，以便使其更易溶于水，因而使得其在體內(nèi)能釋放活性游離堿。不過(guò)，鹽的電離取決于其pKa值，有時(shí)，生理pH值和所得鹽的pKa值的關(guān)系可能不符合對(duì)其有效分布和吸收必須的足以使藥物電離程度。盡管使用上述方法進(jìn)行了大量的研究，丙泊酚卻不適用該方法。在這種情況下，要使通過(guò)血流提供足夠的藥物傳輸，含有丙泊酚的藥物組合物對(duì)增加最終產(chǎn)品的水溶性特性起關(guān)鍵作用。研制靜脈給藥更充分制劑的最常見(jiàn)技術(shù)是將丙泊酚加入到水包油乳劑形式的藥物組合物中，其中藥物溶解在分散相中，分散相通常是由脂肪酸、植物油和/或甘油三酯組成。現(xiàn)有技術(shù)的丙泊酚水包油乳劑由植物油，優(yōu)選豆油，在其中加入磷脂，如雞蛋卵磷脂，作為tensoactive劑。例如，丙泊酚是以一種Intralipid@乳液提供的，脂肪乳劑常常通過(guò)靜脈注射給藥作為高營(yíng)養(yǎng)(hypercaloric)胃腸夕卜營(yíng)養(yǎng)。然而，構(gòu)成Intralipid⑧乳液的不飽和脂肪酸非常容易被過(guò)氧化，產(chǎn)生過(guò)氧化氫，這也許是這種脂質(zhì)乳液造成毒性和致癌的風(fēng)險(xiǎn)的原因，e邁u/^2'o/swsed//2preter/n/"/a""",戶edaj^r/cs夕2，《J(7夕夕"]。此外，微生物能在這種乳液中生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致發(fā)生術(shù)后感染事件prc^ra邁/7e/"w57/gf力eej-;7/2'ci^/7ef力c^"./^9577//尸eCJ夕(7乂，7夕夕《./5i7arCA"戶ro;o/"o/fopera/7re//7尸ec^/0/2s"爿/7/尸力ar邁acof力er^Z^人/夕夕7]。因此，水包油乳劑依靠加入防腐劑以防止組分中脂質(zhì)的氧化。必需使用防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)，或使用極其無(wú)菌的技術(shù)以避免該6制劑中的微生物污染和生長(zhǎng)?，F(xiàn)有技術(shù)的幾份資料顯示了對(duì)防止或消除這個(gè)問(wèn)題的嘗試。專利EP814787和US5，714，520記載了一種含有足夠量乙二胺四乙酸二鈉以防止微生物生長(zhǎng)的組合物。然而，在制劑中加入乙二胺四乙酸二鈉以防止微生物生長(zhǎng)是不被USP(美國(guó)藥典)標(biāo)準(zhǔn)承認(rèn)的，戶/ar鵬co^erW7"7;andW099/39696)]。專利申請(qǐng)W039696/99公開(kāi)了使用亞硫酸鹽，優(yōu)選偏亞硫酸氬鈉，以無(wú)毒劑量使用以延遲或抑制微生物污染物的生長(zhǎng)。然而，這種物質(zhì)可能會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)。著重要強(qiáng)調(diào)的是，丙泊酚是選擇作為一種臥床患者長(zhǎng)期使用的鎮(zhèn)靜藥物。因此，目前在這些水包油乳劑中的大量油和長(zhǎng)期接觸可能會(huì)導(dǎo)致與血液中脂質(zhì)過(guò)量相關(guān)的問(wèn)題，造成血脂升高。這種脂類過(guò)多可能會(huì)超過(guò)患者從血液中消除脂肪的能力，導(dǎo)致所謂的脂肪超載綜合征￥//2erwhe^eWo/J《(7W，,從而導(dǎo)致甘油三酯血清水平突然升高，增加血液的膽紅素水平，"脂肪肝"，發(fā)熱，肝脾腫大，凝血功能障礙和不同器官的其他功能障礙[&6eraAoyer/oaf/^72^ro亂au一5yw〃力era_/z/a〃o/7o/*Mecoagw2o/^^/".J/z/C7/刀戶a/力o7i^r^;.'2夕J一227.Ji^幻?！坟跋Σ?，某些疾病患者對(duì)脂肪的耐受可能會(huì)降低，從而導(dǎo)致次生代謝的改變。另一個(gè)問(wèn)題涉及所用靜脈乳劑在分散相中粒子的粒徑過(guò)大(103至l(Tnm)。非常密集的粒子使得相之間的不穩(wěn)定性更大，并使制劑很混濁。這個(gè)事實(shí)阻礙了視覺(jué)控制乳液的無(wú)菌性，而且可能導(dǎo)致栓塞。乳液粒徑所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)可以通過(guò)改進(jìn)成微乳來(lái)克服。已知利用表面活性劑制備該微乳制劑能增加足夠的藥物溶解度，并能降低界面張力。專利US5，637，625涉及一種含有被無(wú)脂肪和無(wú)甘油三酯的磷脂層包裹的丙泊酚孩史粒的制劑。這種微粒的尺寸在100nm和200nm之間。7所述制劑的水相是由葡萄糖/pH值調(diào)整到7.0的磷酸鹽緩沖液組成的。雖然根據(jù)專利報(bào)道，該制劑不含有微生物生長(zhǎng)所需的作為微生物養(yǎng)分的油，但在該制劑中含有利于微生物生長(zhǎng)的糖或其他碳水化合物。專利US6,071，974公開(kāi)了在能與水混溶溶劑2，5-二曱基異山梨酯中加入丙泊酚。根據(jù)發(fā)明者所述，它構(gòu)成了比目前市售制劑相對(duì)有效的制劑。專利US6，623，765和GB2359747公開(kāi)了一種含丙泊酚的可注射微乳液和，此外，由長(zhǎng)鏈聚合物組成的表面活性劑，特別是泊洛沙姆，用于形成膠束。專利US6，743,436公開(kāi)了一種可注射組合物，它是使用泊洛沙姆作為表面活性劑的丙泊酚水包油微乳液。這項(xiàng)專利是以泊洛沙姆作為一種適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣纬晌⑷橐旱牧綖镮OO服或以下。此外，它還提到所使用的助表面活性劑選自SOLUTOLHS15(Macrogol15Hydroxystearate)、蛋卵磷脂、LABRAS0L(聚氧辛酸甘油酯)、聚氧乙烯10油醚、吐溫、乙醇和聚乙二醇組成的組。根據(jù)該專利，泊洛沙姆407(0.1至5%)是優(yōu)選的表面活性劑，但在它的實(shí)施例中也提到了泊洛沙姆188。然而，注射用含泊洛沙姆的組合物顯示出了大量或長(zhǎng)期給藥的限制。這些制劑涉及脂質(zhì)過(guò)載綜合征，這會(huì)對(duì)病人造成損害，特別是造成高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[/0/7力5^0/7Card/orasc尸力ar邁aco/../oA/2Sfo"7efa/"尸o/oza邁erW7_2./2￡/i/cef/"Aerosc/eroWs//邁/ceappearstof/wefo//p/ds/7d邁scroppages".#e￡/s/fors//7/7a邁邁.J2(^,.20〃J,./0/7力sfo/7/Card/o,c尸力ar邁腳A2,。8另一種丙泊酚微乳液是由等所述的表面活性劑混合物組成。。鑒于現(xiàn)有技術(shù)所發(fā)現(xiàn)的缺陷涉及注射用丙泊酚組合物中所用的賦形劑，有必要發(fā)展即用型微乳液，使顆粒更小和穩(wěn)定性更高，并使丙泊酚固有的或涉及超載綜合征的副作用最小化
發(fā)明內(nèi)容在上下文中，本發(fā)明描述了一種可注射的麻醉藥物組合物，含有丙泊酚作為活性藥物，其形式是一種非常穩(wěn)定的隨時(shí)可以使用的水包油型微乳液，其分散的疏水粒子尺寸很小。令人驚訝的是，與現(xiàn)有技術(shù)已有的丙泊酚組合物相比，本發(fā)明的丙泊酚微乳液能更有效誘導(dǎo)和維持催眠和麻醉。有人注意到，本發(fā)明的即用型微乳液即使只有一半的濃度(0.5%w/v)，所生產(chǎn)麻醉和催眠作用相當(dāng)于含有1%(w/v)丙泊酚的傳統(tǒng)制劑。使用更低劑量丙泊酚，就能達(dá)到理想的麻醉和催眠作用，這使丙泊酚固有的副作用和潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。因此，本發(fā)明微乳液的特征在于最終的組合物中含有濃度范圍從0.1%到5%(w/v)的丙泊酚。優(yōu)選地，丙泊酚是在0.1至2%(w/v)的范圍，更優(yōu)選地，最終的組合物中含有濃度范圍從0.5%到l%(w/v)的丙泊酚。本發(fā)明即用型微乳液的一個(gè)重要方面，在于事實(shí)其分散粒子尺寸大大減小，包含1至100nm，更具體地，為1至50nm，而且保持穩(wěn)定性至少12個(gè)月。由于這個(gè)特點(diǎn)，本發(fā)明微乳液具有可與水溶液相媲美的透明外觀和粘度。本發(fā)明微乳液的另一個(gè)特征在于含有一種單一表面活性劑，選自聚乙二醇硬脂酸酯，優(yōu)選非離子型。其通用分子式為C17H35COO.(OCH2CH2)nH或C17H35COO.(OCH2CH2)n.COOC17H35的聚乙二醇硬脂酸酯，它的范圍占最終組合物的1至50%(w/v)，優(yōu)選占最終組合物的5至20%(w/v)。優(yōu)選地，本發(fā)明微乳液使用SOLUTOLHS15(Macrogol15Hydroxystearate)作為表面活性劑，但這不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。本發(fā)明可使用的其他適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，包括聚氧乙?4)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(6)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(8)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(12)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(20)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(30)硬脂酸酯，聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(50)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(100)單硬脂酸酯，聚氧乙烯(150)硬脂酸酯，聚氧乙烯(4)二硬脂酸酯，聚氧乙烯(8)二硬脂酸酯，聚氧乙烯(12)二硬脂酸酯，聚氧乙烯(32)二硬脂酸酯，聚氧乙烯(150)二硬脂酸酯所組成的組?？蛇x地，本發(fā)明微乳液可能含有靜脈輸液環(huán)境藥學(xué)上可接受的pH值調(diào)節(jié)劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。為達(dá)到這些目的的優(yōu)選藥劑，分別是但不限于，氫氧化鈉和甘油。本發(fā)明微乳液可通過(guò)0.22jLim孔徑的濾膜消毒殺菌。本發(fā)明藥物組合物的給藥途徑優(yōu)選靜脈途徑。然而，制劑也能適用于肌肉注射，皮下，皮內(nèi)和脊柱給藥。本發(fā)明的一個(gè)方面是，通過(guò)本文所述組分和方法獲得的藥物組合物提供了一種熱力學(xué)穩(wěn)定、具有單一勻質(zhì)相并且外觀透明的產(chǎn)品。本發(fā)明的另一個(gè)方面是，這里所述的微乳液是高度穩(wěn)定并且可以隨時(shí)使用的，即使在為期12個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)后，其粒徑保持在低于50nm,這點(diǎn)不同于已知現(xiàn)有技術(shù)中最接近的微乳液。制備。優(yōu)選地，本發(fā)明微乳液可以根據(jù)下列步驟制備(a)在第一容器中加入量為從1到50%(w/v)的一種非離子型表面活性劑聚乙二醇硬脂酸酯，并保持該體系不斷攪拌，優(yōu)選加熱至約5(TC，直至表面活性劑融合；(b)加入最終組合物總用水量的5-10%和從0.1到5%(w/v)的丙泊酚至第一容器的混合物中，并保持不斷攪拌該體系；(c)在帶有攪拌系統(tǒng)的第二容器中提供最終組合物總用水量的50-85%;(d)將第一容器的混合物加入第二容器中，不斷攪拌，直至均勻化；(e)補(bǔ)足水至達(dá)到最終組合物的體積，不斷攪拌，直至均勻化；(f)使用0.22nm濾膜對(duì)最終組合物殺菌。可選地，在步驟(d)完成時(shí)添加藥學(xué)上可接受的滲透壓調(diào)節(jié)劑到混合物中。ii然而，可在步驟(e)添加藥學(xué)上可接受的pH值調(diào)節(jié)劑，以使最終pH值在5.0到8.5之間。上述本發(fā)明藥物組合物除了獲得了理化性質(zhì)的改善，并確定產(chǎn)生了驚人地提高了麻醉和催眠作用，本發(fā)明微乳液還有其他優(yōu)勢(shì)優(yōu)于已知的現(xiàn)有技術(shù)組合物，如U)事實(shí)是，本發(fā)明組合物不存在脂質(zhì)或卵磷脂所衍生的成分，消除了這些成分形成的有毒副產(chǎn)品的降解/氧化的風(fēng)險(xiǎn)；(ii)本發(fā)明組合物不存在衍生自油和糖的成分，它們是有利于微生物的生長(zhǎng)的因素，因此，對(duì)產(chǎn)品和患者的潛在污染極少；(iii)長(zhǎng)時(shí)間給藥時(shí)，本發(fā)明組合物能消除脂質(zhì)過(guò)載綜合征的損害；(iv)因?yàn)楸景l(fā)明組合物具有另一種性質(zhì)的表面活性劑，也能消除在含有泊洛沙姆制劑長(zhǎng)期給藥引起的脂質(zhì)過(guò)載綜合征的損害；(v)因?yàn)楸景l(fā)明組合物中的粒子的尺寸大大縮小，這消除了相關(guān)的栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；(vi)因?yàn)楸景l(fā)明組合物只需要一半的劑量，就可以達(dá)到丙泊酚所需的麻醉和催眠效果，所以該組合物能最小化目前由于使用高劑量丙泊酚而潛在的副作用和不良反應(yīng)；(vii)本發(fā)明微乳液具有高度穩(wěn)定性，并隨時(shí)可以使用，可以長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存而不會(huì)發(fā)生理化性質(zhì)的改變，并且病人易于攜帶和給藥。因此，本發(fā)明藥物組合物使得更安全且更可靠地短期或長(zhǎng)期丙泊酚靜脈給藥成為可能。下面的實(shí)施例的目的是以非限制性的方式表明實(shí)施本發(fā)明的最優(yōu)方式，以及它與現(xiàn)有技術(shù)的制劑相比的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例1.1%和0.5%含丙泊酚微乳液的制備。一個(gè)本發(fā)明的完成配方可以描述為微乳液1和微乳液2制劑，其優(yōu)選的丙泊酚和賦形劑的比率在表1中描述如下表l:丙泊酚微乳液。組分微乳液1微乳液2%w/v%w/v丙泊酚10.5Macrogol15輕基硬脂酸酯(S0LUT0LHS15)1010甘油(甘油BCAFCTA)2.52.5氫氧化鈉PA加至pH5.0到8.5加至pH5.0到8.5注射用水加至100加至100根據(jù)本發(fā)明，微乳液1和微乳液2制備如下將70%的總注射用水加入具有攪拌系統(tǒng)的不銹鋼反應(yīng)器。此外，將macrogol15羥基硬脂酸酯(S0LUT0LHS15)加入一個(gè)不銹鋼容器內(nèi)，并加熱到50。C，不斷攪拌，得到完全融化的產(chǎn)物。接下來(lái)，總注射用水的6%和丙泊酚被加入到融化的表面活性劑中，不斷攪拌。不銹鋼容器的內(nèi)容物被加入到裝著70%的總注射用水的反應(yīng)器中，加入甘油，不斷攪拌，直到完全均一化。pH值調(diào)整到5.0至8.5范圍內(nèi)，使用的是原先用注射用水制備的1N的氫氧化鈉溶液。加入注射用水至組合物的最終體積，再檢查最后的pH值。最終組合物在AP-15257-25預(yù)過(guò)濾器中用0.22pm孔徑的GVWP293-25消毒膜過(guò)濾。該方法結(jié)束時(shí)，該產(chǎn)品是包封在適當(dāng)?shù)南酒恐械?。由此產(chǎn)生的制劑是沒(méi)有雜質(zhì)粒子的一種透明微乳液。實(shí)施例2.本發(fā)明丙泊酚微乳液的穩(wěn)定性。按照實(shí)施例1新制備的微乳液1和微乳液2進(jìn)行了測(cè)試，以評(píng)價(jià)它們的特性。評(píng)價(jià)顆粒大小是本發(fā)明最重要的問(wèn)題，因?yàn)檫@個(gè)參數(shù)的穩(wěn)定性是現(xiàn)有技術(shù)所描述的丙泊酚微乳液存在的一個(gè)缺陷。13在正常溫度條件下進(jìn)行12個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)(見(jiàn)表2)期間，并在40'C下進(jìn)行180天加速穩(wěn)定性試驗(yàn)(表3)期間監(jiān)測(cè)粒徑。顯示在表2和表3中的結(jié)果表明，在監(jiān)測(cè)時(shí)間內(nèi)粒徑?jīng)]有任何重大改變。甚至較早的樣品表現(xiàn)出明顯小于本發(fā)明設(shè)立的作為優(yōu)選限度的最大限度50nm的粒徑。表2.按照長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的通常條件，貯存時(shí)間對(duì)丙泊酚微乳液粒徑的效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表3.按照加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的通常條件，ji&存時(shí)間對(duì)丙泊酚微乳液粒徑的效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例3.現(xiàn)有技術(shù)的丙泊酴微乳劑和本發(fā)明微乳劑的穩(wěn)定性的比較分析。配方描述于參考專利US6，743，436中(實(shí)施例1，5和6)，選其是為了比較以說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物達(dá)到的理化性質(zhì)的改善，作為與這種新的組合物最接近的現(xiàn)有技術(shù)。當(dāng)按照參考文獻(xiàn)專利的教導(dǎo)再次制備出組合物時(shí)，觀察到該組合物一般濁度不符合微乳液的參數(shù)，并且分析表明粒徑大大高于限度100nm(見(jiàn)表4)。表4.加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中對(duì)粒徑的測(cè)定(40C±2'C)。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*泊洛沙姆為表面活性劑，聯(lián)合為共同表面活性劑的SolutolHS15;**泊洛沙姆聯(lián)合SolutolHS15以外的其他共同表面活性劑。與這些結(jié)果相比，本發(fā)明組合物，如在本發(fā)明的實(shí)施例2中所觀察，是完全透明的，其顆粒大小，即使在12個(gè)月后的穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)中仍保持穩(wěn)定，粒徑大大低于50nm。這清楚地表明了本發(fā)明藥物組合物達(dá)到的理化性質(zhì)的改善。實(shí)施例4.本發(fā)明微乳液(微乳液l)的無(wú)菌檢測(cè)。按照本發(fā)明實(shí)施例1制備的微乳液被置于三種不同的培養(yǎng)基中通過(guò)培養(yǎng)進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)，在每種培養(yǎng)基中在特定的適于微生物生長(zhǎng)的溫度條件下，觀察是否能發(fā)展成集落形成單位(c.f.u)和在培養(yǎng)的14天內(nèi)發(fā)生的培養(yǎng)基濁度。所用培養(yǎng)基如下表表5:用于本發(fā)明微乳液l無(wú)菌檢測(cè)的培養(yǎng)基。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在培養(yǎng)期后，在任何一種培養(yǎng)基中都沒(méi)有觀察到細(xì)菌生長(zhǎng)的跡象，確定了在無(wú)菌的角度該制劑的安全性。實(shí)施例5:觀察1%微乳液，0.5%微乳液和1%商品乳液的藥理學(xué)參數(shù)比較。為了比較本發(fā)明濃度為1%和0.5%配方的藥理參數(shù)與1%商用乳液(Propovan)的藥物參數(shù)，進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。催眠和麻醉活性采用靜脈滴注6只重260至350克大鼠的方式研究。動(dòng)物吸入乙醚進(jìn)行麻醉，隨后腹臥位放置。切開(kāi)頸前區(qū)并解剖頸內(nèi)靜脈。將充滿肝素的導(dǎo)管穿過(guò)皮下細(xì)胞組織插到頸后區(qū)，將其固定在皮膚上。該方法只能在動(dòng)物從醚麻醉中完全恢復(fù)(土60min)時(shí)進(jìn)行。在1小時(shí)中，丙泊酚制劑被灌入了一個(gè)容積為40^L/min的輸液泵(B.Braun)。催眠和麻醉潛伏期是分別通過(guò)分析開(kāi)始藥物輸液和姿勢(shì)反射喪失和對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)缺失(后足平面區(qū)域皮膚上的壓力)的時(shí)間間隔確定的。所得結(jié)果顯示在表6中，如下表6:觀察商品1%異丙醇乳液(w/v)的(Propovan)、微乳液1和微乳液2藥理學(xué)參數(shù)的比較。參數(shù)結(jié)果(n=6;p<0.05)Propovanl°/o微乳1微乳2催眠潛伏期Onin)2.0±0.21.6±0.13.5±0.4催眠劑量(mg/kg)5.8±0.84.8±0.45.1±0.7麻醉潛伏期(min)6.5±0.63.4±0.38.2±0.7麻醉劑量(mg/kg)18.6±1.910.4±0.811.5±0.9麻醉恢復(fù)(min)5.8±0.326.6±9.15.0±0.6催眠恢復(fù)(min)24.8±1.842.9±9.620.6±1.1上述表6中的比較結(jié)果顯示，本發(fā)明微乳液1與相同的丙泊酚濃度(l%w/v)的商品丙泊酚組合物(Propovan)相比，在參數(shù)上催眠16和麻醉的潛伏期更短，達(dá)到催眠和麻醉效果的劑量更低和從催眠和麻醉恢復(fù)所需的時(shí)間更長(zhǎng)。表6也表明，所得含有1%(w/v)丙泊酚的乳液Propovan⑧，其藥理學(xué)參數(shù)等價(jià)于本發(fā)明微乳液2能達(dá)到的效果，微乳液2中只含有商品乳液丙泊酚濃度的一半(0.5%w/v)。這些研究結(jié)果清楚地表明，根據(jù)本發(fā)明制備的丙泊酚微乳液，產(chǎn)生了意想不到和未報(bào)導(dǎo)過(guò)的方式，與商購(gòu)的或現(xiàn)有技術(shù)的丙泊酚制劑相比，具有更強(qiáng)的催眠和麻醉作用。權(quán)利要求1.水包油型丙泊酚微乳液，其特征在于是穩(wěn)定的、隨時(shí)可以使用的，其中油相是由大小范圍從1到100nm粒子形式的丙泊酚，和使用選自通用分子式為C17H35COO.(OCH2CH2)nH或C17H35COO.(OCH2CH2)n.COOC17H35的聚乙二醇硬脂酸酯組成組的一種表面活性劑所構(gòu)成，并且所述的微乳液比以前描述的丙泊酚乳液和微乳液制劑具有更強(qiáng)的麻醉和催眠作用。2.根據(jù)權(quán)利要求l的微乳液，其特征在于最終的組合物中含有濃度范圍從O.1%到5%(w/v)的丙泊酚。3.根據(jù)權(quán)利要求2的微乳液，其特征在于最終的組合物中含有濃度范圍從O.1%到2%(w/v)的丙泊酚。4.根據(jù)權(quán)利要求3的微乳液，其特征在于最終的組合物中含有濃度范圍從O.5%到1%(w/v)的丙泊酚。5.根據(jù)權(quán)利要求l的微乳液，其特征在于粒徑范圍從l到50nm。6.根據(jù)權(quán)利要求l的微乳液，其特征在于表面活性劑是macrogol15羥基硬脂酸酯。7.根據(jù)權(quán)利要求6的微乳液，其特征在于最終的組合物中所存在的macrogol15羥基硬脂酸酯的濃度范圍從l到50%(w/v)。8.根據(jù)權(quán)利要求7的微乳液，其特征在于最終的組合物中所存在的macrogol15羥基硬脂酸酯的濃度范圍從5到20%(w/v)。9.根據(jù)權(quán)利要求l的微乳液，其特征在于可選地含有同滲濃度劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9的微乳液，其特征在于同滲濃度劑是甘油。11.根據(jù)權(quán)利要求l的微乳液，其特征在于可選地含有pH值調(diào)節(jié)劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11的微乳液，其特征在于pH值調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。13.根據(jù)權(quán)利要求l的微乳液，其特征在于pH值范圍在從5.0到8.5之間。14.根據(jù)權(quán)利要求l的微乳液，其特征在于通過(guò)靜脈給藥。15.根據(jù)權(quán)利要求l的微乳液的用途，其特征在于誘導(dǎo)和維持哺乳動(dòng)物的催眠、全身麻醉和/或鎮(zhèn)靜。16.根據(jù)權(quán)利要求15的微乳液的用途，其特征在于用于醫(yī)學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)。17.水包油型丙泊酚微乳液的制備方法，其特征在于包括下述步驟(a)在第一容器中加入量為從1到50%(w/v)的非離子型聚乙二醇硬脂酸酯表面活性劑，并保持該體系不斷攪拌，優(yōu)選于501C加熱，直至表面活性劑融合；(b)加入最終組合物總用水量的5-10%和從0.1到5%(w/v)的丙泊酚至第一容器的混合物中，并保持不斷攪拌該體系；(c)在帶有攪拌系統(tǒng)的第二容器中加入最終組合物總用水量的50-85%;(d)將第一容器的混合物加入第二容器中，不斷攪拌，直至均勻化；(e)補(bǔ)足水至達(dá)到最終組合物的體積，不斷攪拌，直至均勻化；(f)使用O.22nm濾膜對(duì)最終組合物殺菌。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于可選地在步驟(d)中加入藥學(xué)上可接受的同滲濃度劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于該同滲濃度劑是甘油。20.據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于可選地在步驟(e)中加入一種藥學(xué)上可接受的pH值調(diào)節(jié)劑，以提供最終pH值在5.Q到8.5之間。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于該pH值調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。22.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于最終的組合物中丙泊酚濃度的范圍從O.1到2%(w/v)。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其特征在于最終的組合物中丙泊酚濃度的范圍從O.5到1%(w/v)。24.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于最終的組合物中表面活性劑濃度的范圍從5到20%(w/v)。25.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于所制成微乳液的粒徑范圍從l到100nm。26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于所制成微乳液的粒徑范圍從l到50nm。全文摘要本發(fā)明描述了一種新的含有丙泊酚的胃腸外給藥的麻醉藥物組合物，在水包油型微乳液中的制劑中，油相是由形式為大小在1至100nm之間粒子的丙泊酚組成，所使用的單一表面活性劑選自通用分子式為C₁₇H₃₅COO.(OCH₂CH₂)_nH或C₁₇H₃₅COO.(OCH₂CH₂)_n.COOC₁₇H₃₅的聚乙二醇硬脂酸酯組成的組。本發(fā)明的麻醉藥物組合物的誘導(dǎo)催眠和麻醉作用更強(qiáng)，且具有隨時(shí)可以使用的特性和高度穩(wěn)定的粒徑，具有改善的理化性質(zhì)，并且避免了現(xiàn)有技術(shù)的丙泊酚制劑所遇到的不良效果的潛在風(fēng)險(xiǎn)。文檔編號(hào)A61K31/03GK101553215SQ200780042718公開(kāi)日2009年10月7日申請(qǐng)日期2007年10月23日優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日發(fā)明者M(jìn)·里西,O·帕切科,R·莫雷拉申請(qǐng)人:克里斯泰利亞化學(xué)藥物產(chǎn)品有限公司