專利名稱：作為化學(xué)活素受體拮抗劑的氨基吡咯烷的制作方法
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本發(fā)明的背景 化學(xué)活素是由各種各樣的細(xì)胞釋放的趨化性細(xì)胞活素，用以吸引白血球，例如大噬菌體，T細(xì)胞，B細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞，和嗜中性粒細(xì)胞到達(dá)或離開炎癥部位或在特定腔內(nèi)，例如淋巴結(jié)內(nèi)(在Schall，細(xì)胞活素，3165-183(1991)，Schall，等人，Curr.Opin.Immunol.，6865-873(1994)和Murphy，Rev.Immun.，12593-633(1994)中綜述)。除了刺激趨化性，其他改變可由響應(yīng)性細(xì)胞中的化學(xué)活素選擇性地引起，包括細(xì)胞形狀的變化，細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+])濃度的瞬時(shí)升高，粒劑胞吐作用，整聯(lián)蛋白上調(diào)，生物活性脂類(如，無色三烯)的形成，和呼吸爆發(fā)，與白血球活化有關(guān)。因此，化學(xué)活素是炎癥響應(yīng)的早期調(diào)節(jié)劑，影響炎癥介體釋放，趨化和外滲至感染或炎癥部位。
有四種類型的化學(xué)活素，CXC(α)，CC(β)，C(γ)，和CX3C(δ)，取決于頭兩種半胱氨酸是否被單個(gè)氨基酸(C-X-C)分開，相鄰(C-C)，具有缺少的半胱氨酸對(duì)(C)，或被三個(gè)氨基酸(CX3C)所分開。α-化學(xué)活素，如白介素-8(IL-8)，黑素瘤生長刺激性活性蛋白質(zhì)(MGSA)，和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-I)是主要用于嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的化學(xué)活素，而β-化學(xué)活素，如RANTES，MIP-Iα，M1P-1β，單核細(xì)胞趨化性蛋白質(zhì)-1(MCP-1)，MCP-2，MCP-3，和嗜酸粒細(xì)胞趨化酞是用于大噬菌體，T-細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的化學(xué)活素(Deng，等人，Nature，381661-666(1996))。C化學(xué)活素淋巴細(xì)胞趨化因子表現(xiàn)出對(duì)于淋巴細(xì)胞的特異性(Kelner，等人，科學(xué)，2661395-1399(1994))，而CX3C化學(xué)活素細(xì)胞因子蛋白表現(xiàn)出對(duì)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的特異性(Bazan，等人，Nature，385640-644(1997))。
化學(xué)活素結(jié)合至屬于G-蛋白質(zhì)連接的七透膜域蛋白質(zhì)類的特異性細(xì)胞-表面受體(在Horuk，Trends Pharm.ScL，15159-165(1994))中概述，稱作＂化學(xué)活素受體＂)。在結(jié)合其同族配體時(shí)，化學(xué)活素受體通過相關(guān)的雜三聚體G蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的快速增加。有至少12種具有以下特性圖案的結(jié)合或響應(yīng)至β-化學(xué)活素的人化學(xué)活素受體CCR1(或＂CKR-I＂或＂CC-CKR-I＂)MIP-Iα，M1P-1β，MCP-3，RANTES(Ben-Barruch，等人，J.Biol.Chem.，27022123-22128(1995)；Neote，等人，Cell，72415425(1993))；CCR2A和CCR2B(或＂CKR-2A＂/CKR-2A＂或＂CC-CKR-2A′7＂CC-CKR2A＂)MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4；CCR3(或＂CKR-3＂或＂CC-CKR-3＂)嗜酸粒細(xì)胞趨化酞，RANTES，MCP；(Ponath，等人，J.Exp.Med.，1832437-2448(1996))；CCR4(或＂CKR-4＂或＂CC-CKR-4＂)TARC，MDC(Imai，等人，J.Biol.Chem.，2731764-1768(1998))；CCR5(或＂CKR-5＂或＂CC-CKR-5＂)MIP-Iα，RANTES，MIP-1β；(Sanson，等人，Biochemistry，353362-3367(1996))；CCR6MIP-3α(Greaves，等人，J.Exp.Med.，186837-844(1997))；CCR7MIP-3β和6Ckine(Campbell，等人，J.Cell.Biol，1411053-1059(1998))；CCR8I-309，HHV-8vMIP-I，HHV-8vMIP-II，MCV vMCC-I(Dairaghi，等人，J.Biol.Chem.，27421569-21574(1999))；CCR9 TECK(Zaballos，等人，J.Immunol.，1625671-5675(1999))，D6MIP-1β，RANTES，和MCP-3(Nibbs，等人，J.Biol.Chem.，27232078-32083(1997))，和Duffy血液組抗原RANTES，MCP-1(Chaudhun，等人，J.Biol.Chem.，2697835-7838(1994))。
化學(xué)活素受體，如CCR1，CCR2，CCR3，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CXCR1，CXCR2，CXCR3，CXCR4，CXCR5，CX3CR1，和XCR1已被認(rèn)為是重要炎癥和免疫調(diào)節(jié)病癥和疾病的介體，包括哮喘和變態(tài)反應(yīng)性疾病，以及自身免疫病理學(xué)如內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈硬化癥。
CCR2化學(xué)活素受體主要在單核細(xì)胞和活化T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，和其功能活性可通過細(xì)胞溶質(zhì)鈣升高或趨化性而測(cè)定。CCR2以兩種同種型，CCR2A和CCR2B存在。這些兩種同種型另外是單個(gè)MCP-1受體基因的接合變體和僅在羧基端尾上不同。CCR2基因的染色體位置被定位至3p21。已被確認(rèn)選擇性的和具有高親合性的配體是CC化學(xué)活素，MCP-1，MCP-2，MCP-3和MCP-4。
CCR2的高度選擇性表達(dá)使得它成為理想的用于妨礙的靶以中斷不適當(dāng)?shù)膯魏思?xì)胞和T細(xì)胞交通。這些妨礙的臨床指標(biāo)是炎癥疾病和T-細(xì)胞為媒的自身免疫疾病如多發(fā)性硬化，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，哮喘，變態(tài)反應(yīng)，慢性阻塞性肺疾病，動(dòng)脈硬化癥，再狹窄，I型和II型糖尿病，代謝綜合癥和神經(jīng)病疼痛。MCP-1和CCR2在某些腫瘤中的異位表達(dá)表明，CCR2的選擇性拮抗劑在新陳代謝的腫瘤免疫治療，尤其減緩中具有價(jià)值。
鑒于CCR2的臨床重要性，對(duì)調(diào)節(jié)CCR2功能的化合物的識(shí)別意味著一種開發(fā)新治療劑的有吸引力的途徑。這些化合物在本文中提供。
本發(fā)明的綜述 本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，
其藥物可接受鹽，其代謝物，其異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體或其前藥，其中 X是-N(R2)-Y-Z；或 X是



或
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代； Y是鍵或C(O)或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-雜芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)； 其中如果Y是(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是連接到氮的部分的烷基部分； Z是H或Z選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和雜芳基； D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2； E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2； W是C(R4)或N； M是鍵，O或C(O)；或 M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-雜環(huán)基和-雜芳基；或 M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接至W上； T是H或NH2或T選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基； A選自鍵，O和視需要取代的(C1-C5)烷基； G選自鍵，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，視需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)鏈烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-(C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-視需要取代的雜芳基，視需要取代的雜芳基和視需要取代的苯基； Q是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基； R1選自視需要取代的基團(tuán)氨基，芳基，金剛烷基，二苯基(C1-C2)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)環(huán)烷基； R2獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)環(huán)烷基； R3獨(dú)立地是H，OH，CN，F(xiàn)，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，或氧代；或 R3獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基； R5是H或OH或R5獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，(C3-C5)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)環(huán)烷基； R4是H，OH，CN或F或R4選自視需要取代的基團(tuán)-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基，芳基和雜芳基； m和n獨(dú)立地是0，1，或2；和 p是1或2； x是1或2； y是0，1或2； 前提是，D和E不同時(shí)是O或N；和 前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案(實(shí)施方案2)中， X是-N(R2)-Y-Z；或X是
X是


或
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代； Y是鍵或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-雜芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)； 其中如果Y是(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是連接到氮的部分的烷基部分； Z是H或Z選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基； D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2； E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2； W是C(R4)或N； M是鍵，O或C(O)；或 M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-雜環(huán)基和-雜芳基；或 M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接至W上； T是H或T選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基； A選自鍵，O和視需要取代的(C1-C5)烷基； G選自鍵，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，視需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)鏈烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-視需要取代的雜芳基，視需要取代的雜芳基和視需要取代的苯基； Q是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基； R1選自視需要取代的基團(tuán)氨基，芳基，金剛烷基，二苯基(C1-C2)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，(C1-C6)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基； R2獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)環(huán)烷基； R3是H，OH，CN，F(xiàn)，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，或R3選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基； R5是H或OH或R5獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，(C3-C5)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)環(huán)烷基； R4是H，OH，CN或F或R4選自視需要取代的基團(tuán)-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基，芳基和雜芳基； m和n獨(dú)立地是0，1，或2；和 p是1或2； x是1或2； y是O，1或2； 前提是，D和E不同時(shí)是O或N；和 前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
在實(shí)施方案2的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案3)中，X是-N(R2)-Y-Z，
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選的實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案4)中，Y選自鍵，視需要取代的(C1-C6)烷基，視需要取代的哌啶基，視需要取代的-CH2-嘧啶基，視需要取代的茚滿基，視需要取代的四氫呋喃基和視需要取代的四氫吡喃基； Z選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，環(huán)己基，2，3-二氫苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧戊基，1，3-二氫苯并咪唑-2-酮，苯并噻唑基，苯并[b]硫代苯基，色滿基，茚滿基，吲哚基，嗎啉基，萘基，苯基，哌嗪基，哌啶基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，4，5，6，7-四氫苯并呋喃基，四氫呋喃基，5，6，7，8-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫萘基，四氫吡喃基，四氫噻吩基，四氫噻吩基1，1-二氧化物，四氫硫代吡喃基，四氫硫代吡喃基1，1-二氧化物，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-(C2)烷基-二苯基，-CH2-四氫吡喃基； D是C(R5)2； E是C(R5)2； M是鍵，O，C(O)，視需要取代的吡咯烷基，視需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；其中該部分的烷基部分連接至W上； T是H或NH2或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，苯并噻唑基，苯并[b]硫代苯基，1H-苯并三唑基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，嗎啉基苯基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，四唑基，[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基， A是鍵或(C1-C5)烷基)； G是鍵，N(R2)，C(O)，苯基，吡啶基或5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，(C1-C2)烷基，(C2)鏈烯基或N(R2)-C(O)，N(H)-(C1)烷基-C(O)，其中氮連接到A上；或 G是N(R2)-(C1-C2)烷基，N(H)-(C2)烷基(C1)烷基-NH-S(O)2，(C1)烷基-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接到A上； Q是H，甲基，異丙基或環(huán)丙基； R1選自視需要取代的基團(tuán)金剛烷基，苯并[1，3]二氧戊基，苯并咪唑基，二苯基(C1-C2)烷基，芴基，呋喃基，茚滿基，吲哚基，異喹啉基，異噁唑基，萘基，噁唑基，苯基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，二氫吡唑并[1，5-a]嘧啶基，吡唑并[1，5-a]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基和5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基， R2是H或(C1)烷基； R3是H，OH，F(xiàn)，CH3，OCH3，CF3，CN，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，-O-苯基，吲哚基，視需要取代的苯基，苯氧基或C(O)NH2； R4是H，CN或OH； m是0或1；和 n是1。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案5)中，Y選自鍵，視需要取代的(C1-C6)烷基，視需要取代的哌啶基和視需要取代的-CH2-嘧啶基和視需要取代的茚滿基； Z選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，環(huán)己基，2，3-二氫苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧戊基，苯并[b]硫代苯基，色滿基，茚滿基，吲哚基，嗎啉基，萘基，苯基，哌啶基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，4，5，6，7-四氫苯并呋喃基，5，6，7，8-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫萘基，四氫吡喃基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-(C2)烷基-二苯基，-CH2-四氫吡喃基； D是C(R5)2； E是C(R5)2； M是鍵，O，C(O)，視需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；其中該部分的烷基部分連接至W上； T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，嗎啉基苯基，吡啶基和吡咯烷基； A是鍵或(C1-C5)烷基)； G是鍵，N(R2)，C(O)，苯基，吡啶基或5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，(C1-C2)烷基，(C2)鏈烯基或N(R2)-C(O)，N(H)-(C1)烷基-C(O)，其中氮連接到A上；或 G是N(R2)-(C1-C2)烷基，N(H)-(C2)烷基(C1)烷基-NH-S(O)2，(C1)烷基-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接到A上； Q是H或異丙基； R1選自視需要取代的基團(tuán)金剛烷基，苯并[1，3]二氧戊基，二苯基(C1-C2)烷基，芴基，茚滿基，吲哚基，異噁唑基，萘基，苯基，哌啶基，吡啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基和5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基， R2是H或(C1)烷基； R3是H，OH，F(xiàn)，CH3，OCH3，CF3，CN，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，吲哚基，視需要取代的苯基，苯氧基或C(O)NH2； R4是H，CN或OH； m是0或1；和 n是1。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案6)中，Y是鍵，或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基和茚滿基； Z選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，吲哚基，萘基，苯基和四氫吡喃基； M是鍵，C(O)，O，視需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O； T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，苯基，吡啶基和吡咯烷基； G是鍵，CH2，N(R2)，N(R2)-CH2或N(R2)-C(O)，其中N連接到A上； R1選自視需要取代的基團(tuán)苯并[1，3]二氧戊基，二苯基(C1-C2)烷基，茚滿基，萘基，苯基，哌啶基，吡啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，和5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基；和 R3是H，OH，F(xiàn)，CH3，OCH3，CF3，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，苯基，苯氧基或C(O)NH2。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案7)中，Z選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C2)烷基，吲哚基，苯并[1，3]二氧戊基，苯基和四氫吡喃基； M是鍵，C(O)，視需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O； T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C2)烷基，-O-(C1-C4)烷基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，苯基，吡啶基和吡咯烷基； G是鍵，CH2，N(H)，C(O)，N(H)CH2或N(R2)-C(O)，其中N連接到A上； R1選自視需要取代的基團(tuán)苯并[1，3]二氧戊基，茚滿基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，5，6，7，8-四氫喹啉基和5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基；和 W是CH或N。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案8)中， D是C(R5)； E是C(R5)； M是鍵，C(O)，(C1-C2)烷基或(C1)烷基-C(O)O； T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C2)烷基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，苯基和吡啶基； G是鍵，N(H)，C(O)，NH-CH2或N(H)-CO，其中N連接到A上； Q是H； R1選自視需要取代的基團(tuán)5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基和喹唑啉基； R3是H，OH，CH3，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3或-NH-苯基；和 m是1。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案9)中，Y是(C1-C4)烷基； Z選自視需要取代的基團(tuán)苯并[1，3]二氧戊基和苯基； M是鍵或(C1)烷基； T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C2)烷基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，苯基和吡啶基； R1選自視需要取代的基團(tuán)5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；和 R2是H。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案10)中，W是CH或N； M是鍵； T是H或選自視需要取代的基團(tuán)咪唑基，茚滿基，茚基，苯基和吡啶基； R3是H，OH或CH3； m是1；和 n是1。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案11)中，T是H或選自視需要取代的基團(tuán)茚滿基，茚基和苯基； A是鍵或CH2； G是NH，NH-CH2，或NH-C(O)，其中N連接到A上； R1選自視需要取代的基團(tuán)5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；和 R5是H或CH3。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案12)中，Y是CH2； Z是視需要用一個(gè)或多個(gè)CH3取代的苯基； E是CH2； W是CH；T是H或選自視需要取代的基團(tuán)茚滿基，茚基和苯基和視需要用一個(gè)或多個(gè)選自Cl，F(xiàn)，OH，CN，CH3和OCH3的取代基取代； A是CH2； D是CH2；和 R1選自視需要取代的基團(tuán)苯基和喹唑啉基；其中 R1視需要用一個(gè)或多個(gè)選自Cl，F(xiàn)，CH3和CF3的取代基取代。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案13)中，X是
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案14)中， G是NH或-NH-C(O)，其中N連接到A上； R1是苯基或喹唑啉基和R1視需要用一個(gè)或多個(gè)Cl取代； R3是H，OH或CH3；和 p是1。
在任何前述實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案(稱作實(shí)施方案15)中，化合物是


或
在稱作實(shí)施方案16的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療CCR2依賴性疾病或病況的方法，包含給藥治療有效量的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
其藥物可接受鹽，其代謝物，其異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體或其前藥，其中X是-N(R2)-Y-Z；或X是



或
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代； Y是鍵或C(O)或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-雜芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)； 其中如果Y是(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是連接到氮的部分的烷基部分； Z是H或Z選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和雜芳基； D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2； E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2； W是C(R4)或N； M是鍵，O或C(O)；或 M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-雜環(huán)基和-雜芳基；或 M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C，-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接至W上； T是H或NH2或T選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基； A選自鍵，O和視需要取代的(C1-C5)烷基； G選自鍵，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，視需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)鏈烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-(C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-視需要取代的雜芳基，視需要取代的雜芳基和視需要取代的苯基； Q是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基； R1選自視需要取代的基團(tuán)氨基，芳基，金剛烷基，二苯基(C1-C2)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)環(huán)烷基； R2獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)環(huán)烷基； R3獨(dú)立地是H，OH，CN，F(xiàn)，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，和氧代或R3獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基； R5是H或OH或R5獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，(C3-C5)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)環(huán)烷基； R4是H，OH，CN或F或R4選自視需要取代的基團(tuán)-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基，芳基和雜芳基； m和n獨(dú)立地是0，1，或2；和 p是1或2； x是1或2； y是0，1或2； 前提是，D和E不同時(shí)是O或N；和 前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
在稱作實(shí)施方案17的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療疾病的方法，其中疾病是自身免疫疾病。
在稱作實(shí)施方案18的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療自身免疫疾病的方法，其中自身免疫疾病是內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，敗血癥，牛皮癬，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，炎癥腸疾病，克羅恩氏疾病，狼瘡，多發(fā)性硬化，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，萊姆關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，膿毒性關(guān)節(jié)炎，脊柱關(guān)節(jié)病或全身性紅斑狼瘡。
在稱作實(shí)施方案19的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療多發(fā)性硬化的方法。
在稱作實(shí)施方案20的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
其藥物可接受鹽，其代謝物，其異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體或其前藥，其中 X是-N(R2)-Y-Z；或 X是



或
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代； Y是鍵或C(O)或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-雜芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)； 其中如果Y是(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是連接到氮的部分的烷基部分； Z是H或Z選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和雜芳基； D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2； E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2； W是C(R4)或N； M是鍵，O或C(O)；或 M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-雜環(huán)基和-雜芳基；或 M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接至W上； T是H或NH2或T選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基； A選自鍵，O和視需要取代的(C1-C5)烷基； G選自鍵，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，視需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)鏈烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-(C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-視需要取代的雜芳基，視需要取代的雜芳基和視需要取代的苯基； Q是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基； R1選自視需要取代的基團(tuán)氨基，芳基，金剛烷基，二苯基(C1-C2)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)環(huán)烷基； R2獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)環(huán)烷基； R3獨(dú)立地是H，OH，CN，F(xiàn)，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，和氧代或R3獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基； R5是H或OH或R5獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，(C3-C5)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)環(huán)烷基； R4是H，OH，CN或F或R4選自視需要取代的基團(tuán)-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基，芳基和雜芳基； m和n獨(dú)立地是0，1，或2；和 p是1或2； x是1或2； y是0，1或2； 前提是，D和E不同時(shí)是O或N；和 前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O，和 藥物可接受載體或賦形劑。
本發(fā)明的詳細(xì)描述 本發(fā)明的相關(guān)方面提供了一種針對(duì)患有其中CCR2活性是有害的病癥的患者用于拮抗CCR2的方法，包括向該患者供給具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物使得患者的CCR2活性受到抑制和實(shí)現(xiàn)治療。
許多自身免疫疾病和與慢性炎癥，以及急性響應(yīng)有關(guān)的疾病與CCR2的活化有聯(lián)系。本化合物可用于治療炎癥病癥包括，但不限于內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，敗血癥，牛皮癬，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，炎癥腸疾病，克羅恩氏疾病，狼瘡，多發(fā)性硬化，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，萊姆關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，膿毒性關(guān)節(jié)炎，脊柱關(guān)節(jié)病和全身性紅斑狼瘡。
本發(fā)明化合物還可用于治療心血管病癥，如急性心肌梗塞，急性冠狀綜合癥，慢性心臟衰竭，冠狀動(dòng)脈疾病，動(dòng)脈硬化癥，病毒心肌炎，心臟同種移植排異，和敗血癥相關(guān)的心臟功能障礙。另外，化合物還可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如腦膜炎球菌腦膜炎，阿耳茨海默氏疾病和帕金森氏疾病。
本發(fā)明化合物還可用于治療眼鏡病況，癌，固體腫瘤，肉瘤，纖維瘤，良性骨瘤，黑素瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，橫紋肌肉瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，神經(jīng)胚細(xì)胞瘤，畸形癌，癌如肺，胸，胃，膀胱，結(jié)腸，胰腺，卵巢，前列腺和直腸癌和造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)，Kaposi′s肉瘤，Hodgkin′s疾病，淋巴瘤，骨髓瘤，白血病，惡性腹水，造血癌Crow-Fukase(POEMS)綜合癥，糖尿病病況如胰島素依賴性糖尿病青光眼，糖尿病視網(wǎng)膜病或微血管病，新月形細(xì)胞惡性貧血，慢性炎癥，滑膜炎，腎小球性腎炎，接枝排異，萊姆疾病，von HippelLindau疾病，天皰瘡，Paget′s疾病，纖維化，結(jié)節(jié)病，肝硬化，甲狀腺炎，粘滯性過高綜合癥，Osler-Weber-Rendu疾病，慢性封閉肺疾病，燒傷后的哮喘或水腫，創(chuàng)傷，輻射，中風(fēng)，低氧癥，局部缺血，卵巢過度刺激綜合癥，驚厥前期，月經(jīng)過多，子宮內(nèi)膜異位，肺高血壓，嬰兒血管瘤，或單純性皰疹感染，帶狀皰疹，人免疫缺陷病毒，副痘病毒屬，原生動(dòng)物或弓漿蟲病，眼鏡或斑點(diǎn)水腫，眼鏡新血管疾病，鞏膜炎，徑向角膜切開術(shù)，色素層炎，玻璃體炎，近視，視凹，慢性視網(wǎng)膜脫落，激光治療后并發(fā)癥，結(jié)膜炎，Stargardt′s疾病，視網(wǎng)膜靜脈周圍炎，視網(wǎng)膜病，黃斑變性，再狹窄，局部缺血/再灌注損傷，血管閉塞，頸動(dòng)脈阻塞性疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，炎癥腸疾病，胰島素依賴性糖尿病，變態(tài)反應(yīng)性疾病，皮炎硬皮病，接枝對(duì)主體疾病，器官移植排異(包括但不限于骨髓和固體器官排異)，與器官移植有關(guān)的急性或慢性免疫疾病，結(jié)節(jié)病，播散性血管內(nèi)凝聚，Kawasaki′s疾病，腎病綜合癥，慢性疲勞綜合癥，Wegener′s肉芽腫病，過敏性紫癜，腎的顯微鏡結(jié)節(jié)性脈管炎，慢性活性肝炎，感染性休克，毒性休克綜合癥，敗血癥綜合癥，噁病質(zhì)，感染疾病，寄生蟲疾病，獲得性免疫缺陷綜合癥，急性橫向骨髓炎，杭廷頓氏舞蹈病，中風(fēng)，原膽汁肝硬化，溶血貧血，惡性腫瘤，Addison′s疾病，偶爾發(fā)生的，I型多腺缺陷和II型多腺缺陷，Schmidt′s綜合癥，成人(急性)呼吸痛苦綜合癥，脫發(fā)，斑禿，陰性肌腔端病，關(guān)節(jié)病，Reiter′s疾病，牛皮癬關(guān)節(jié)病，潰瘍結(jié)腸炎關(guān)節(jié)病，腸病性滑膜炎，衣原體，耶爾森菌屬和沙門氏菌相關(guān)的關(guān)節(jié)病，動(dòng)脈粥樣化疾病/動(dòng)脈硬化，濕疹變態(tài)反應(yīng)，自身免疫大泡性疾病，尋常型天皰瘡，落葉狀天皰瘡，天皰瘡，線性IgA疾病，自身免疫溶血性惡性貧血，Coombs陽性溶血性惡性貧血，獲得性惡性貧血，青少年惡性貧血，肌痛性腦炎/RoyalFree疾病，慢性粘膜皮膚念珠菌病，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，原發(fā)硬化性肝炎，起因不明的自身免疫肝炎，獲得性免疫缺陷疾病綜合癥，獲得性免疫缺陷相關(guān)疾病，肝炎B，肝炎C，普通易變型免疫缺陷(普通易變型低丙種球蛋白血)，擴(kuò)張性心肌病，雌性不育癥，卵巢失敗，過早卵巢失敗，纖維化肺疾病，慢性傷口愈合，起因不明的硬化性肺泡炎，炎癥后間隙肺疾病，間隙肺炎，連接組織疾病相關(guān)的間隙肺疾病，混合連接組織疾病相關(guān)的肺疾病，全身性硬化相關(guān)的間隙肺疾病，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的間隙肺疾病，全身性紅斑狼瘡相關(guān)的肺疾病，皮肌炎/聚肌炎相關(guān)的肺疾病，Sjogren′s疾病相關(guān)的肺疾病，僵硬脊椎炎相關(guān)的肺疾病，脈管炎擴(kuò)散肺疾病，含錢血黃素沉著相關(guān)的肺疾病，藥物誘導(dǎo)的間隙肺疾病，輻射纖維化，支氣管炎動(dòng)脈硬化閉塞癥，慢性嗜曙紅細(xì)胞肺炎，淋巴細(xì)胞滲透性肺疾病，感染后間隙肺疾病，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，自身免疫肝炎，型-1自身免疫肝炎(經(jīng)典自身免疫或狼瘡樣肝炎)，型-2自身免疫肝炎(抗LKM抗體肝炎)，自身免疫為媒的低血糖癥，胰島素耐性，型B胰島素耐性與黑棘皮癥，甲狀旁腺功能減退癥，與器官移植相關(guān)的急性免疫疾病，與器官移植有關(guān)的慢性免疫疾病，骨關(guān)節(jié)病，原發(fā)硬化性慢性膽管炎，1型牛皮癬，2型牛皮癬，原發(fā)白血球減少癥，自身免疫neutropaenia，腎疾病NOS，腎小球腎炎腎間質(zhì)損害，腎的顯微鏡血管炎，萊姆疾病，盤形紅斑狼瘡，男性不育癥原發(fā)或NOS，精液自身免疫性，多發(fā)性硬化(所有的子型)，交感神經(jīng)眼炎，肺高血壓仲至連接組織疾病，急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)，神經(jīng)病疼痛，代謝綜合癥，Goodpasture′s綜合癥，肺證實(shí)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，急性風(fēng)濕發(fā)熱，內(nèi)風(fēng)濕脊椎炎，Still′s疾病，全身性硬化，Sjogren′s綜合癥，Takayasu′s疾病/動(dòng)脈炎，自身免疫血小板減少，自發(fā)血小板減少，自身免疫甲狀腺疾病，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，甲狀腺腫自身免疫甲狀腺機(jī)能低下(Hashimoto′s疾病)，萎縮性自身免疫甲狀腺機(jī)能低下，原發(fā)性粘液水腫，晶狀體源性色素層炎，原發(fā)性結(jié)節(jié)性脈管炎，白斑病，急性肝疾病，慢性肝疾病，醇肝硬化，醇誘導(dǎo)的肝損傷，膽汁郁積，特質(zhì)肝疾病，藥物誘導(dǎo)的肝炎，非醇脂肪性肝炎，變態(tài)反應(yīng)和哮喘，B類鏈球菌(GBS)感染，精神病癥(如，抑郁和精神分裂癥)，Th2型和Th1型為媒的疾病，和包括合適的血管化的疾病，例如糖尿病視網(wǎng)膜病，視網(wǎng)膜病早產(chǎn)，由于年齡有關(guān)的黃斑變性而導(dǎo)致的脈絡(luò)膜新血管化，和人類的嬰兒血管瘤。另外，這些化合物可用于治療病癥如腹水，瀉出，和滲出，包括例如斑點(diǎn)水腫，小腦水腫，急性肺損傷，成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)，增生病癥如再狹窄，纖維化病癥如肝肝硬化和動(dòng)脈硬化癥，系膜細(xì)胞增生病癥如糖尿病腎病，惡性腎硬化，血栓形成微血管病綜合癥，和腎小球病，心肌血管生成，冠狀和小腦系膜十五別絡(luò)，缺血性肢血管生成，局部缺血/再灌注損傷，消化性潰瘍幽門螺桿菌相關(guān)疾病，病毒誘導(dǎo)的血管生成病癥，子癇前期，月經(jīng)過多，貓抓發(fā)熱，潮紅，新血管青光眼和視網(wǎng)膜病如那些相關(guān)的與糖尿病視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病，或年齡有關(guān)的黃斑變性。另外，這些化合物可作為活性劑用于對(duì)抗超增生病癥如甲狀腺增生(尤其Grave′s疾病)，和囊腫(如多囊卵巢綜合征(斯坦-利文撒爾綜合征)的卵巢基質(zhì)特性的血管過多和多囊腎疾病，因?yàn)檫@些疾病需要血管細(xì)胞增生用于生長和/或間郁積。
本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可單獨(dú)或與另一治療劑結(jié)合使用以治療這些疾病，所述其他的試劑由熟練技術(shù)人員根據(jù)其預(yù)期用途而選擇。例如，其他試劑可以是本領(lǐng)域認(rèn)為可用于治療本發(fā)明化合物可治療的疾病或病況的治療劑。其他的試劑還可以是向治療組合物賦予有益特性的試劑如，影響組合物的粘度的試劑。
還應(yīng)該理解，被包括在本發(fā)明內(nèi)的組合是可用于其預(yù)期用途的那些組合。以下給出的試劑為說明目的而給出而非意為著限定。作為本發(fā)明一部分的這些組合可以是本發(fā)明化合物和至少一種選自以下列舉的其他的試劑。組合也可包括一種以上的其他的劑，如，兩種或三種其他試劑，只要該組合使得所形成的組合物可發(fā)揮其預(yù)期功能。
例如，在治療或預(yù)防炎癥時(shí)，本化合物可與抗炎癥或止痛藥劑如鴉片劑激動(dòng)劑，脂氧酶抑制劑，如5-脂氧酶的抑制劑，環(huán)加氧酶抑制劑，如環(huán)加氧酶-2抑制劑，白介素抑制劑，如白介素-1抑制劑，NMDA拮抗劑，一氧化氮的抑制劑或一氧化氮的合成的抑制劑，非甾族抗炎癥劑，或抑制細(xì)胞活素的抗炎癥劑，例如與化合物如對(duì)乙酰氨基酚，阿司匹林，可待因，芬太尼，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，嗎啡，萘普生，非那西丁，吡羅昔康，甾族止痛藥，蘇芬太尼，蘇林酸，替尼達(dá)普，和類似物一起或結(jié)合使用。類似地，本化合物可與止痛藥；增效劑如咖啡因，H2-拮抗劑，西甲硅油，鋁或氫氧化鎂；減充血?jiǎng)┤缛パ跄I上腺素，苯丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，ephinephrine，萘甲唑林，賽洛唑啉，丙己君，或左旋-脫氧-麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥如可待因，氫可酮，卡拉美芬，噴托維林，或右甲嗎喃；利尿藥；和鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺一起給藥。同樣，化合物本發(fā)明可與用于治療/預(yù)防/抑制或改善可應(yīng)用本發(fā)明化合物的疾病或病況危險(xiǎn)的其他藥物結(jié)合使用。這些其他藥物可通過常用于此的路徑和量與本發(fā)明化合物同時(shí)或順序地給藥。如果本發(fā)明化合物與一種或多種其他藥物同時(shí)使用，包含這些其他藥物以及本發(fā)明化合物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明藥物組合物還包括除了本發(fā)明化合物還包含一種或多種其他活性成分的那些?？膳c具有結(jié)構(gòu)式I的化合物分開或在同一藥物組合物中相結(jié)合的其他活性成分的例子包括，但不限于(a)VLA-4拮抗劑，(b)甾族如倍氯米松，甲潑尼龍，倍他米松，潑尼松，地塞米松，和氫可的松；(c)免疫抑制劑如環(huán)孢菌素(環(huán)孢菌素A，Sandimmune

，Neoral

)，他克莫司(FK-506，Progra

)，納巴霉素(西羅莫司，Rapamune

)和其他FK-506型免疫抑制劑，和霉酚酸酯，如，霉酚酸酯(CellCept

)；(d)抗組胺(H1-組胺拮抗劑)如溴非尼拉敏，氯非尼拉敏，右氯苯那敏，曲普利啶，氯馬斯汀，苯海拉明，二苯拉林，曲吡那敏，羥嗪，甲地嗪，異丙嗪，阿利馬嗪，阿扎他定，賽庚啶，安他唑啉，非尼拉敏美吡拉敏，阿司咪唑，特非那丁，氯雷他定，西替利嗪，非索非那定，地洛他定，和類似物；(e)非甾族抗哮喘藥如β2-激動(dòng)劑(特布他林，奧西那林，非諾特羅，新異丙腎上腺素，沙丁胺醇，比托特羅，和吡布特羅)，茶堿，色甘酸鈉，阿托品，異丙托銨溴化物，無色三烯拮抗劑(扎魯司特，孟魯司特，普侖司特，伊拉司特，泊比司特，SKB-106，203)，無色三烯生物合成抑制劑(齊留通，BAY-1005)；(f)非甾族抗炎癥劑(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬，洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘普生，奧沙普秦，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸，和洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛，阿西美辛，阿氯芬酸，環(huán)氯茚酸，雙氯芬酸，芬氯酸，芬克洛酸，芬替酸，呋羅芬酸，異丁芬酸，伊索克酸，oxpinac，舒林酸，硫平酸，托美丁，齊多美辛，和佐美酸)，苯磺胺酸衍生物(氟苯磺胺酸，甲苯磺胺酸，甲滅酸，尼氟酸和甲苯磺胺酸)，聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)，昔康(伊索昔康，吡羅昔康，舒多昔康和替諾昔康)，水楊酸酯(乙?；畻钏?，柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗，bezpiperylon，非普拉宗，莫非布宗，羥布宗，保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑如塞來昔布(Celebrex

)和羅非昔布(Vioxx

)；(h)磷二酯酶IV型抑制劑(PDE-N)；(i)金化合物如金諾芬和金硫葡糖，(j)磷二酯酶IV型抑制劑(PDE-N)；(k)化學(xué)活素受體的其他拮抗劑，尤其CCR1，CCR2，CCR3，CCR5，CCR6，CCR8和CCR10；(1)膽固醇降低劑如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀，辛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，和其他抑胃酶氨酸)，螯合劑(考來烯胺和考來替泊)，煙酸，非諾貝酸衍生物(吉非貝齊，氯貝特，非諾貝特和苯扎貝特)，和普羅布考；(m)抗糖尿病劑如胰島素，磺?；澹p胍(二甲雙胍)，α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮(曲格列酮和吡格列酮)；(n)制備干擾素β(干擾素β-1α；干擾素β-1b)；(o)依那西普(

)，(p)抗體治療藥如雜交瘤(OKT3)，達(dá)克珠單抗(

)，因福利美(

)，舒萊(imulect

)和抗CD40配體抗體(如，MRP-I)；和(q)其他化合物如5-對(duì)氨水楊酸和其前藥，羥基氯喹，D-青霉胺，抗代謝藥如氮雜噻吩和6-巰嘌呤，和細(xì)胞毒性癌化學(xué)治療劑。本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可以變化且取決于每一成分的有效劑量。一般使用每一成分的有效劑量。因此，例如，如果本發(fā)明化合物與NSAID相結(jié)合，那么本發(fā)明化合物與NSAID的重量比一般是約1000:1至約1:1000，優(yōu)選約200:1至約1:200。本發(fā)明化合物和其他活性成分的組合一般也在前述范圍內(nèi)，但在每種情況下，每種活性成分應(yīng)該以有效劑量使用。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的免疫抑制劑進(jìn)一步包括，但不限于，來氟米特，RAD001，ERL080，F(xiàn)TY720，CTLA-4，抗體治療如雜交瘤(OKT3)，達(dá)克珠單抗(Zenapax

)和舒萊(Simulect

)，和抗胸腺細(xì)胞球蛋白如胸腺球蛋白。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本方法涉及多發(fā)性硬化的治療或預(yù)防，其中將本發(fā)明化合物單獨(dú)或與選自倍泰龍，avonex，氮雜噻吩(Imurek

，硫唑嘌呤

)，capoxone，潑尼松龍和環(huán)磷酰胺的第二治療劑結(jié)合使用。如果組合使用，醫(yī)師可提供治療劑的組合，或給藥可以是有順序的。
在其他尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本方法涉及內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療或預(yù)防，其中本發(fā)明化合物單獨(dú)或與選自甲氨蝶呤，柳氮磺吡啶，羥基氯喹，環(huán)孢菌素A，D-青霉胺，因福利美(Remicade

)，依那西普(Enbrel

)，阿達(dá)木單抗(Humira

)，金諾芬和金硫葡糖的第二治療劑結(jié)合給藥。
在其他尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本方法涉及器官移植病況的治療或預(yù)防，其中本發(fā)明化合物單獨(dú)或與選自環(huán)孢菌素A，F(xiàn)K-506，納巴霉素，霉酚酸酯，潑尼松龍，氮雜噻吩，環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白的第二治療劑結(jié)合給藥。
優(yōu)選的組合是非甾族抗炎癥藥物，也稱作NSAIDS，包括布洛芬之類的藥物。其他優(yōu)選的組合是皮質(zhì)類固醇，包括潑尼松龍；甾族使用的熟知的副作用可在與本發(fā)明CCR2拮抗劑結(jié)合用于治療病人時(shí)通過減少所需的甾族劑量而降低或甚至消除。與本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療劑的非限定性例子包括以下細(xì)胞活素抑制抗炎癥藥物(CSAIDs)；其他人細(xì)胞活素或生長因子的抗體或拮抗劑，例如，TNF，LT，IL-I，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，EL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干擾素，EMAP-II，GM-CSF，F(xiàn)GF，和PDGF。本發(fā)明的S/T激酶抑制劑可與細(xì)胞表面分子的抗體相結(jié)合如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80(B7.1)，CD86(B7.2)，CD90，CTLA或其配體包括CD154(gp39或CD40L)。
優(yōu)選的治療劑組合可在自身免疫和隨后的炎癥層級(jí)中在不同點(diǎn)發(fā)揮作用；優(yōu)選的例子包括TNF拮抗劑如妄想的，人化或人TNF抗體，D2E7(HUMIRATM)，(PCT出版物No.WO97/29131)，CA2(REMICADETM)，CDP571，和可溶p55或p75TNF受體，其衍生物(p75TNFR1gG(ENBRELTM)或p55TNFR1gG(來那西普)，以及轉(zhuǎn)化TNFα的酶(TACE)抑制劑；類似地IL-1抑制劑(轉(zhuǎn)化白介素-1的酶抑制劑，EL-IRA等)可因?yàn)橄嗤蚨行АＦ渌麅?yōu)選的組合包括白介素11。其他優(yōu)選的組合是其作用平行于，依賴于，或一致于IL-18功能的自身免疫響應(yīng)的其他重要參與者；尤其優(yōu)選的是IL-12拮抗劑包括IL-12抗體或可溶IL-12受體，或IL-12結(jié)合蛋白質(zhì)。有人指出，IL-12和IL-18具有重疊但不同的功能且兩者的拮抗劑的組合最為有效。另一優(yōu)選的組合是非消耗抗CD4抑制劑。其他優(yōu)選的組合包括共刺激性路徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗劑，包括抗體，可溶受體或拮抗劑配體。
本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物也可與試劑，如甲氨蝶呤，6-MP，硫唑嘌呤柳氮磺吡啶，美沙拉秦，奧沙拉秦氯奎寧/羥基氯喹，青霉胺，金硫代蘋果酸鹽(肌內(nèi)和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙堿，皮質(zhì)類固醇(口服，吸入和局部注射)，β-2腎上腺受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇，特布他林，salmeteral)，黃嘌呤(茶堿，氨茶堿)，色甘酸鹽，奈多羅米，酮替芬，異丙托銨和氧托溴銨，環(huán)孢菌素，F(xiàn)K506，納巴霉素，霉酚酸酯，來氟米特，NSAEDs，例如，布洛芬，皮質(zhì)類固醇如潑尼松龍，磷二酯酶抑制劑，腺苷激動(dòng)劑，抗血栓劑，補(bǔ)充抑制劑，腎上腺能劑，通過促炎細(xì)胞活素而影響發(fā)信的試劑如TNFα或IL-1(如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制劑)，轉(zhuǎn)化EL-1β的酶抑制劑，T-細(xì)胞發(fā)信抑制劑如激酶抑制劑，金屬蛋白質(zhì)酶抑制劑，柳氮磺吡啶，6-巰嘌呤，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可溶細(xì)胞活素受體和其衍生物(如可溶p55或p75TNF受體和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(來那西普))，sEL-IRI，sEL-1RII，sEL-6R)，抗炎癥細(xì)胞活素(如EL-4，EL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)，塞來昔布，葉酸，羥基氯喹硫酸鹽，羅非昔布，依那西普，因福利美，萘普生，伐地昔布，柳氮磺吡啶，甲潑尼龍，美洛昔康，甲潑尼龍乙酸酯，金硫丁二鈉，阿司匹林，曲安西龍丙酮化合物，右丙氧芬萘酸酯/apap，葉酸，萘丁美酮，雙氯芬酸，吡羅昔康，依托度酸，雙氯芬酸鈉，奧沙普秦，羥考酮HCl，氫可酮酒石酸氫鹽/apap，雙氯芬酸鈉/米索前列醇，芬太尼，阿那白滯素，曲馬多HCl，雙水楊酯，舒林酸，維生素B12/fa/維生素B6，對(duì)乙酰氨基酚，阿侖磷酸鈉，潑尼松龍，嗎啡硫酸鹽，利多卡因鹽酸鹽，吲哚美辛，氨基葡萄糖硫酸鹽/軟骨素，阿米替林HCl，磺胺嘧啶，羥考酮HCl/對(duì)乙酰氨基酚，奧洛他定HCl米索前列醇，萘普生鈉，奧美拉唑，環(huán)磷酰胺，美羅華，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18BP，抗IL-12，Anti-EL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，羅氟司特，IC-485，CDC-801，和Mesopram相結(jié)合。優(yōu)選的組合包括甲氨蝶呤或來氟米特和在中度或嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎情況下，環(huán)孢菌素和抗TNF抗體，如上所述。
可與本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于炎癥腸疾病的治療劑的非限定性例子包括以下布替耐德；表皮生長因子；皮質(zhì)類固醇；環(huán)孢菌素，柳氮磺吡啶；氨基水楊酸酯；6-巰嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧酶抑制劑；美沙拉嗪；奧沙拉秦；巴柳氮；抗氧化劑；血栓素抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗DL-1β單克隆抗體；抗IL-6單克隆抗體；生長因子；彈性酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其他人細(xì)胞活素或生長因子的抗體或拮抗劑，例如，TNF，LT，IL-I，IL-2，IL-6，DL-7，EL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，F(xiàn)GF，和PDGF；細(xì)胞表面分子如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD90或其配體；甲氨蝶呤；環(huán)孢菌素；FK506；納巴霉素；霉酚酸酯；來氟米特；NSAIDs，例如，布洛芬；皮質(zhì)類固醇如潑尼松龍；磷二酯酶抑制劑；腺苷激動(dòng)劑；抗血栓劑；補(bǔ)充抑制劑；腎上腺能劑；通過促炎細(xì)胞活素如TNFα或IL-1而影響發(fā)信的試劑(如IRAK，NIK，IKK，或MAP激酶抑制劑)；轉(zhuǎn)化IL-1β的酶抑制劑；轉(zhuǎn)化TNFα的酶抑制劑；T-細(xì)胞′發(fā)信抑制劑如激酶抑制劑；金屬蛋白質(zhì)酶抑制劑；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰嘌呤；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；可溶細(xì)胞活素受體和其衍生物(如可溶p55或p75TNF受體，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎癥細(xì)胞活素(如IL-4，IL-10，DL-11，IL-13和TGFβ)。與本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于克羅恩氏疾病的治療劑的優(yōu)選例子包括以下TNF拮抗劑，例如，抗TNF抗體，D2E7(HUMIRATM)，(U.S.專利No.6,090,382)CA2(REMICADETM)，CDP571，TNFR-Ig構(gòu)成，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(來那西普TM))抑制劑和PDE4抑制劑。具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可與皮質(zhì)類固醇，例如，布替耐德和地塞米松；柳氮磺吡啶，5-對(duì)氨水楊酸；奧沙拉秦；和影響促炎細(xì)胞活素的合成或作用的試劑如IL-I，例如，EL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑和IL-1ra；T細(xì)胞發(fā)信抑制劑，例如，酪氨酸激酶抑制劑6-巰嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；潑尼松；硫唑嘌呤；巰嘌呤；因福利美；甲潑尼龍琥珀酸鈉；地芬諾酯/阿托品硫酸鹽；洛哌丁胺鹽酸鹽；甲氨蝶呤；奧美拉唑；葉酸；環(huán)丙沙星/葡萄糖-水；氫可酮酒石酸氫鹽/apap；四環(huán)素鹽酸鹽；乙酸氟輕松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考來烯胺/蔗糖；環(huán)丙沙星鹽酸鹽；莨菪堿硫酸鹽；哌替啶鹽酸鹽；咪達(dá)唑侖鹽酸鹽；羥考酮HCl/對(duì)乙酰氨基酚；異丙嗪鹽酸鹽；磷酸鈉；唑/甲氧芐啶；塞來昔布；聚卡波非；右丙氧芬napsylate；氫可的松；多維生素；巴柳氮二鈉；可待因磷酸鹽/apap；考來維侖HCl；維生素B12；葉酸；左氧氟沙星；甲潑尼龍；那他珠單抗和干擾素-γ結(jié)合使用。
與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于多發(fā)性硬化的治療劑的非限定性例子包括以下皮質(zhì)類固醇；潑尼松龍；甲潑尼龍；硫唑嘌呤；環(huán)磷酰胺；環(huán)孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干擾素-β1a(AVONEX

；Biogen Idee)；抗α4抗體(Tysabri

；Biogen Idee)；干擾素-β1b(BSERON

；Chiron/Berlex)；干擾素α-n3)(Interferon Science/Fujimoto)，干擾素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干擾素β1A-IF(Serono/InhaleTherapeutics)，Peg干擾素α2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；克帕松

；Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)；高壓氧；靜脈內(nèi)免疫球蛋白；clabribine；其他人細(xì)胞活素或生長因子和其受體的抗體或拮抗劑，例如，TNF，LT，DL-I，DL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-23，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，F(xiàn)GF，和PDGF。具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可與細(xì)胞表面分子的抗體如CD2，CD3，CD4，CD8，CD19，CD20，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80，CD86，CD90或其配體相結(jié)合。具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物也可與試劑如甲氨蝶呤，環(huán)孢菌素，F(xiàn)K506，納巴霉素，霉酚酸酯，來氟米特，NSAIDs，例如，布洛芬，皮質(zhì)類固醇如潑尼松龍，磷二酯酶抑制劑，腺苷激動(dòng)劑，抗血栓劑，補(bǔ)充抑制劑，腎上腺能劑，通過促炎細(xì)胞活素如TNFα或IL-1而影響發(fā)信的試劑(如IRAK，NIK，KK，p38或MAP激酶抑制劑)，轉(zhuǎn)化IL-1β的酶抑制劑，TACE抑制劑，T-細(xì)胞發(fā)信抑制劑如激酶抑制劑，金屬蛋白質(zhì)酶抑制劑，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巰嘌呤，轉(zhuǎn)化血管緊張素的酶抑制劑，可溶細(xì)胞活素受體和其衍生物(如可溶p55或p75 TNF受體，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎癥細(xì)胞活素(如EL-4，DL-IO，IL-13和TGFβ)相結(jié)合。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于多發(fā)性硬化的治療劑的優(yōu)選的例子包括干擾素-β，例如，IFNβ1a和IFNβ1b；克帕松，皮質(zhì)類固醇，半胱氨酸天冬氨酸酶抑制劑，例如半胱氨酸天冬氨酸酶-1的抑制劑，IL-1抑制劑，TNF抑制劑，和CD40配體和CD80的抗體。
具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物也可與試劑，如阿倫單抗，屈大麻酚，達(dá)克珠單抗，米托蒽醌，扎利羅登鹽酸鹽，氨吡啶，乙酸格拉替雷，那他珠單抗，sinnabidol，a-immunokine NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，化學(xué)活素受體拮抗劑，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂質(zhì)體包封米托蒽醌)，THCCBD(大麻素激動(dòng)劑)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制劑)，MNA-715，抗IL-6受體抗體，neurovax，吡非尼酮allotrap1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他侖帕奈，特立氟胺，TGF-β2，tiplimotide，VLA-4拮抗劑(例如，TR-14035，VLA4Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)，干擾素γ拮抗劑和IL-4激動(dòng)劑相結(jié)合。
可與本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于咽痛的治療劑的非限定性例子包括以下阿司匹林，硝基甘油，異山梨醇單硝酸酯，美托洛爾琥珀酸鹽，阿替洛爾，美托洛爾酒石酸鹽，苯磺酸氨氯地平，地爾硫鹽酸鹽，異山梨醇二硝酸鹽，氯吡格雷硫酸氫鹽，硝苯地平，阿托伐他汀鈣，氯化鉀，呋塞米，辛伐他汀，維拉帕米HCl，地高辛，普萘洛爾鹽酸鹽，卡維地洛，賴諾普利，螺內(nèi)酯，氫氯噻嗪，依那普利馬來酸酯，納多洛爾，雷米普利，依諾肝素鈉，肝素鈉，纈沙坦，索他洛爾鹽酸鹽，非諾貝特，依替米貝，布美他尼，氯沙坦鉀，賴諾普利/氫氯噻嗪，非洛地平，卡托普利和比索洛爾富馬酸酯。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于僵硬脊椎炎的治療劑的非限定性例子包括以下布洛芬，雙氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康，吲哚美辛，雙氯芬酸，塞來昔布，羅非昔布，柳氮磺吡啶，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，米諾環(huán)素，潑尼松，依那西普，和因福利美。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于哮喘的治療劑的非限定性例子包括以下沙丁胺醇，沙美特羅/氟替卡松，孟魯司特鈉，氟替卡松丙酸酯，布地奈德，潑尼松，沙美特羅氟替卡松丙酸酯，左旋沙丁胺醇HCl，沙丁胺醇硫酸鹽/異丙托銨，潑尼松龍磷酸鈉，曲安西龍丙酮化合物，倍氯米松二丙酸酯，異丙托銨溴化物，阿奇毒素，吡布特羅乙酸酯，潑尼松龍，茶堿無水，甲潑尼龍琥珀酸鈉，克拉霉素，扎魯司特，福莫特羅富馬酸酯，流感病毒疫苗，阿莫西林三水合物，氟尼縮松，變態(tài)反應(yīng)注射，色甘酸鈉，非索非那定鹽酸鹽，氟尼縮松/薄荷腦，阿莫西林/克拉維酸鹽，左氧氟沙星，吸入器輔助設(shè)備，愈創(chuàng)甘油醚，地塞米松磷酸鈉，莫西沙星HCl，鹽酸多西環(huán)素，愈創(chuàng)甘油醚/d-甲嗎喃，p-麻黃堿/cod/氯苯那敏，加替沙星，西替利嗪鹽酸鹽，莫米松糠酸鹽，沙美特羅氟替卡松丙酸酯，苯佐那酯，頭孢氨芐，pe/氫可酮/氯苯那敏，西替利嗪HCl/右旋偽麻黃堿，去氧腎上腺素/cod/異丙嗪，可待因/異丙嗪，頭孢丙烯，地塞米松，愈創(chuàng)甘油醚/假麻黃堿，氯非尼拉敏/氫可酮，奈多羅米鈉，特布他林硫酸鹽，腎上腺素，甲潑尼龍和奧西那林硫酸鹽。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于COPD的治療劑的非限定性例子包括以下沙丁胺醇硫酸鹽/異丙托銨，異丙托銨溴化物，沙美特羅/氟替卡松，沙丁胺醇，沙美特羅氟替卡松丙酸酯，氟替卡松丙酸酯，潑尼松，茶堿無水，甲潑尼龍琥珀酸鈉，孟魯司特鈉，布地奈德，福莫特羅富馬酸酯，曲安西龍丙酮化合物，左氧氟沙星，愈創(chuàng)甘油醚，阿奇毒素，倍氯米松二丙酸酯，左旋沙丁胺醇HCl，氟尼縮松，頭孢曲松鈉，阿莫西林三水合物，加替沙星，扎魯司特，阿莫西林/克拉維酸鹽，氟尼縮松/薄荷腦，氯苯那敏胺/氫可酮，奧西那林硫酸鹽，甲潑尼龍，莫米松糠酸鹽，p-麻黃堿/cod/氯苯那敏，乙酸吡布特羅，p-麻黃堿/氯雷他定，特布他林硫酸鹽，噻托溴銨，(R，R)-福莫特羅，TGAAT，西洛司特和羅氟司特。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于HCV的治療劑的非限定性例子包括以下干擾素-α-2a，干擾素-α-2b，干擾素-αconl，干擾素-α-n1，聚乙二醇化干擾素-α-2a，聚乙二醇化干擾素-α-2b，利巴韋林，聚乙二醇化干擾素alfa-2b+利巴韋林，烏索脫氧膽酸，甘草酸，胸腺法新，Maxamine，VX-497和通過影響以下目標(biāo)而用于治療HCV的任何化合物HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解螺旋酶，和HCV IRES(內(nèi)核糖體進(jìn)入位)。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于自發(fā)性肺纖維化的治療劑的非限定性例子包括以下潑尼松，硫唑嘌呤，沙丁胺醇，秋水仙堿，沙丁胺醇硫酸鹽，地高辛，γ干擾素，甲潑尼龍sod succ，勞拉西泮，呋塞米，賴諾普利，硝基甘油，螺內(nèi)酯，環(huán)磷酰胺，異丙托銨溴化物，放線菌素，阿替普酶，氟替卡松丙酸酯，左氧氟沙星，奧西那林硫酸鹽，嗎啡硫酸鹽，羥考酮HCl，氯化鉀，曲安西龍丙酮化合物，他克莫司無水，鈣，干擾素-α，甲氨蝶呤，霉酚酸酯和干擾素-γ-1β。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于心肌梗塞的治療劑的非限定性例子包括以下阿司匹林，硝基甘油，美托洛爾酒石酸鹽，依諾肝素鈉，肝素鈉，氯吡格雷硫酸氫鹽，卡維地洛，阿替洛爾，嗎啡硫酸鹽，美托洛爾琥珀酸鹽，華法林鈉，賴諾普利，異山梨醇單硝酸鹽，地高辛，呋塞米，辛伐他汀，雷米普利，瑞替普酶，依那普利馬來酸酯，托拉塞米，瑞替普酶，氯沙坦鉀，喹那普利HCl/mag carb，布美他尼，阿替普酶，依那普利拉，胺碘酮鹽酸鹽，替羅非班HCl m-水合物，地爾硫鹽酸鹽，卡托普利，厄貝沙坦，纈沙坦，普萘洛爾鹽酸鹽，福辛普利鈉，利多卡因鹽酸鹽，依非巴特，頭孢唑林鈉，阿托品硫酸鹽，氨基己酸，螺內(nèi)酯，干擾素，索他洛爾鹽酸鹽，氯化鉀，多庫酯鈉，多巴酚丁胺HCl，阿普唑侖，普伐他汀鈉，阿托伐他汀鈣，咪達(dá)唑侖鹽酸鹽，哌替啶鹽酸鹽，異山梨醇二硝酸鹽，腎上腺素，多巴胺鹽酸鹽，比伐盧定，羅蘇伐抑胃酶氨酸，依替米貝/辛伐他汀，阿伐麥布，和卡立泊來德。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于牛皮癬的治療劑的非限定性例子包括以下鈣泊三烯，氯倍他索丙酸酯，曲安西龍丙酮化合物，鹵貝他索丙酸酯，他扎羅汀，甲氨蝶呤，乙酸氟輕松，倍他米松(添加diprop)，膚輕松丙酮化合物，阿維A，焦油洗發(fā)劑，倍他米松戊酸鹽，莫米松糠酸鹽，酮康唑，普莫卡因/膚輕松，氫可的松戊酸鹽，氟氫縮松，脲，倍他米松，氯倍他索丙酸酯/潤膚劑，氟替卡松丙酸酯，阿奇毒素，氫可的松，增濕配方，葉酸，地奈德，吡美莫司，煤焦，二氟拉松二乙酸酯，依那西普葉酸，乳酸，甲氧沙林，hc/鉍subgal/znox/resor，甲潑尼龍乙酸酯，潑尼松，防曬劑，哈西奈德，水楊酸，地蒽酚，氯可托龍新戊酸酯，煤提取物，煤焦/水楊酸，煤焦/水楊酸/硫，去羥米松，地西泮，軟化劑，乙酸氟輕松/軟化劑，礦物油/蓖麻油/na lact，礦物油/花生油，石油/肉豆蔻酸異丙酯，補(bǔ)骨脂素，水楊酸，皂/三溴沙侖，硫柳汞/硼酸，塞來昔布，因福利美，環(huán)孢菌素，阿法賽特，依法利珠，他克莫司，吡美莫司，PUVA，UVB，和柳氮磺吡啶。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于牛皮癬關(guān)節(jié)炎的治療劑的非限定性例子包括以下甲氨蝶呤，依那西普，羅非昔布，塞來昔布，葉酸，柳氮磺吡啶，萘普生，來氟米特，甲潑尼龍乙酸酯，吲哚美辛，羥基氯喹硫酸鹽，潑尼松，舒林酸，倍他米松(添加diprop)，因福利美，甲氨蝶呤，葉酸，曲安西龍丙酮化合物，雙氯芬酸，二甲基亞砜，吡羅昔康，雙氯芬酸鈉，酮洛芬，美洛昔康，甲潑尼龍，萘丁美酮，托美丁鈉，鈣泊三烯，環(huán)孢菌素，雙氯芬酸鈉/米索前列醇，乙酸氟輕松，氨基葡萄糖硫酸鹽，金硫丁二鈉，氫可酮酒石酸氫鹽/apap，布洛芬，利塞膦酸鈉，磺胺嘧啶，硫鳥嘌呤，伐地昔布，阿法賽特和依法利珠。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合的用于再狹窄的治療劑的非限定性例子包括以下西羅莫司，紫杉醇，依維莫司，他克莫司，ABT-578，和對(duì)乙酰氨基酚。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于坐骨神經(jīng)痛的治療劑的非限定性例子包括以下氫可酮酒石酸氫鹽/apap，羅非昔布，環(huán)苯扎林HCl，甲潑尼龍，萘普生，布洛芬，羥考酮HCl/對(duì)乙酰氨基酚，塞來昔布，伐地昔布，甲潑尼龍乙酸酯，潑尼松，可待因磷酸鹽/apap，曲馬多hc1/對(duì)乙酰氨基酚，美他沙酮，美洛昔康，美索巴莫，利多卡因鹽酸鹽，雙氯芬酸鈉，加巴噴丁，地塞米松，卡立普多，酮咯酸氨丁三醇，吲哚美辛，對(duì)乙酰氨基酚，地西泮，萘丁美酮，羥考酮HCl，替扎尼定HCl，雙氯芬酸鈉/米索前列醇，萘酸右丙氧芬/apap，asa/oxycod/羥考酮ter，布洛芬/氫可酮(少量)，曲馬多HCl，依托度酸，右丙氧芬HCl，阿米替林HCl，卡立普多/可待因phos/asa，嗎啡硫酸鹽，多維生素，萘普生鈉，奧芬那君檸檬酸鹽，和替馬西泮。
可與具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物相結(jié)合用于SLE(狼瘡)的治療劑的優(yōu)選的例子包括以下NSAIDS，例如，雙氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡羅昔康，吲哚美辛；COX2抑制劑，例如，塞來昔布，羅非昔布，伐地昔布；抗瘧疾藥，例如，羥基氯喹；甾族物，例如，潑尼松，潑尼松龍，布替耐德，地塞米松；細(xì)胞毒性藥，例如，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，霉酚酸酯，甲氨蝶呤；PDE4的抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如Cellcept

。具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物也可與試劑如柳氮磺吡啶，5-對(duì)氨水楊酸，奧沙拉秦，硫唑嘌呤

和影響促炎細(xì)胞活素的合成，生產(chǎn)或作用的試劑如IL-I，例如，半胱氨酸天冬氨酸酶抑制劑如轉(zhuǎn)化IL-1β的酶抑制劑和IL-lra相結(jié)合。具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物也可與T細(xì)胞發(fā)信抑制劑，例如，酪氨酸激酶抑制劑；或靶向T細(xì)胞活化分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗B7類抗體，抗PD-1類抗體相結(jié)合。具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可與IL-11或抗細(xì)胞活素抗體，例如，fonotolizumab(抗IFNg抗體)，或抗受體受體抗體，例如，抗DL-6受體抗體和B-細(xì)胞表面分子的抗體相結(jié)合。具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物也可與LJP 394(阿貝莫司)，消耗或減活化B-細(xì)胞的試劑，例如，美羅華(抗CD20抗體)，淋巴態(tài)-B(抗BlyS抗體)，TNF拮抗劑，例如，抗TNF抗體，D2E7(HUMIRATM)，(U.S.專利No.6,090,382)CA2(REMICADETM)，CDP571，TNFR-Ig構(gòu)成物，(p75TNFRIgG(ENB RELTM)和p55TNFRIgG(來那西普TM))結(jié)合使用。
在本發(fā)明中，適用以下定義 ＂治療有效量＂是具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或兩種或多種這些化合物的組合完全或部分抑制病況發(fā)展或至少部分消除該病況的一個(gè)或多個(gè)癥狀的量。治療有效量也可以是預(yù)防有效的量。治療有效的量取決于病人的尺寸和性別，所要治療的病況，病況的嚴(yán)重性和所尋求的結(jié)果。對(duì)于給定的患者，治療有效量可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法確定。
＂生理可接受鹽＂是指保持游離堿的生物有效性和性能的那些鹽，和通過與無機(jī)酸，例如，氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，和磷酸或有機(jī)酸如磺酸，羧酸，有機(jī)膦酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，p-甲苯磺酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸，丁二酸，苯甲酸，水楊酸，乳酸，酒石酸(如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)，氨基酸(如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)，和類似物反應(yīng)而得到。這些鹽可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法而制備。
某些具有酸性取代基的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物可作為與藥物可接受堿的鹽而存在。本發(fā)明包括這些鹽。這些鹽的例子包括鈉鹽，鉀鹽，賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法而制備。
某些具有結(jié)構(gòu)式I的化合物和其鹽可以一種以上的晶形存在和本發(fā)明包括每一晶形和其混合物。
某些具有結(jié)構(gòu)式I的化合物和其鹽也可以溶劑合物，例如水合物的形式存在，和本發(fā)明包括每一溶劑合物和其混合物。
某些具有結(jié)構(gòu)式I的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，和以不同光學(xué)活性形式存在。如果具有結(jié)構(gòu)式I的化合物包含一個(gè)手性中心，該化合物以兩種對(duì)映異構(gòu)體形式存在和本發(fā)明包括這兩種對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體混合物，如外消旋混合物。對(duì)映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，例如通過形成可被分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，例如，通過結(jié)晶；形成可被分離的非對(duì)映異構(gòu)體衍生物或配合物，例如，通過結(jié)晶，氣體-液體或液體色譜；一種對(duì)映異構(gòu)體與對(duì)映異構(gòu)體-特異性試劑的選擇性反應(yīng)，例如酶酯化反應(yīng)；或在手性環(huán)境中，例如在具有鍵接手性配體的手性載體例如硅石上或在手性溶劑存在下的氣體-液體或液體色譜而拆分?？梢岳斫猓渲兴鑼?duì)映異構(gòu)體通過一種上述分離步驟而被轉(zhuǎn)化成另一化學(xué)體，需要另一步驟以釋放所需對(duì)映異構(gòu)體形式。另外，特定對(duì)映異構(gòu)體可通過非對(duì)稱合成使用光學(xué)活性試劑，底物，催化劑或溶劑，或通過非對(duì)稱轉(zhuǎn)化將一種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一種而合成。
如果具有結(jié)構(gòu)式I的化合物包含一個(gè)以上的手性中心，它可以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。非對(duì)映異構(gòu)體化合物可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的方法，例如色譜或結(jié)晶而分離和各對(duì)映異構(gòu)體可如上所述而分離。本發(fā)明包括具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的每一非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物。
某些具有結(jié)構(gòu)式I的化合物可以不同互變異構(gòu)體形式或作為不同幾何異構(gòu)體而存在，和本發(fā)明包括具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的每一互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體和其混合物。
某些具有結(jié)構(gòu)式I的化合物可作為可被分離的不同穩(wěn)定構(gòu)象形式而存在。由于圍繞非對(duì)稱單鍵的阻礙旋轉(zhuǎn)，例如由于位阻或環(huán)應(yīng)變而產(chǎn)生的扭轉(zhuǎn)不對(duì)稱性可用于分離不同構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明包括具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的每一構(gòu)象異構(gòu)體和其混合物。
某些具有結(jié)構(gòu)式I的化合物可以兩性離子形式存在和本發(fā)明包括具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的每一兩性離子形式和其混合物。
本文所用的術(shù)語＂前藥＂是指通過一些生理化學(xué)過程而被體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母藥物的試劑(如，前藥在接觸生理pH時(shí)被轉(zhuǎn)化成所需藥物形式)。前藥通常是有用的，因?yàn)?，在一些情形下，它們可比母藥物更容易給藥。它們可，例如，通過口服給藥而被生物利用，但母藥物不能。前藥相比母藥物也可在藥物組合物中具有改進(jìn)的溶解度。前藥可以是例如，但不限于，本發(fā)明的化合物，其中它作為酯(＂前藥＂)給藥以有助于傳輸經(jīng)過細(xì)胞膜，此處其中水溶解度不是有益的，但隨后一旦在其中水溶解度是有益的細(xì)胞內(nèi)，它就被代謝水解成羧酸。
前藥具有許多有用的性能。例如，前藥可比最終藥物更可溶于水，這樣有助于藥物的靜脈內(nèi)給藥。前藥相比最終藥物也可具有較高口服生物可利用率水平。在給藥之后，前藥被酶或化學(xué)分解以在血液或組織中傳送最終藥物。
示例性前藥在裂解時(shí)釋放相應(yīng)游離酸，和本發(fā)明化合物的這些可水解成酯殘基包括但不限于羧酸取代基(如，-(CH2)C(O)H或包含羧酸的部分)，其中游離氫被替換為(C1-C4)烷基，(C2-C12)烷?；趸谆?，(C4-C9)1-(烷酰基氧基)乙基，具有5至10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?-乙基，具有3至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基，具有4至7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4至10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-2-苯并[c]呋喃酮基，4-巴豆內(nèi)酯基，γ-丁內(nèi)酯-4-基，二N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲?；?(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶基-，吡啶基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
其他示例性前藥釋放具有結(jié)構(gòu)式I的醇，其中羥基取代基的游離氫(如，R1包含羥基)被替換為(C1-C6)烷酰基氧基甲基，1-((C1-C6)烷?；趸?乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基，(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基，琥珀?；?，(C1-C6)烷?；?氨基(C1-C4)烷?；?，芳基乙酰基和α-氨基?；?，或α-氨基?；?α-氨基?；渲兴靓?氨基?；糠知?dú)立地是任何自然存在的蛋白質(zhì)L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(從碳水化合物的半縮醛上脫除羥基而得到的基團(tuán))。
本文所用的術(shù)語＂雜環(huán)＂或＂雜環(huán)基＂包括非芳族，環(huán)體系，包括，但不限于，單環(huán)狀，雙環(huán)和三環(huán)狀環(huán)，可以是完全飽和的或可包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度單元(為了避免疑問，不飽和度不產(chǎn)生芳族環(huán)體系)和具有3至12個(gè)原子，包括至少一個(gè)雜原子，如氮，氧，或硫。以下是雜環(huán)環(huán)的例子，但不應(yīng)例舉為對(duì)本發(fā)明范圍的限定氮雜環(huán)庚烷基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，喹啉烷基，硫代嗎啉基，四氫吡喃基和四氫呋喃基。
本文所用的術(shù)語＂雜芳基＂包括芳族環(huán)體系，包括，但不限于，具有3至12個(gè)原子的單環(huán)狀，雙環(huán)和三環(huán)狀環(huán)，包括至少一個(gè)雜原子，如氮，氧，或硫。以下例子不應(yīng)被例舉為對(duì)本發(fā)明范圍的限定氮雜吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁二唑基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，二氫吲哚基，吲唑基，異二氫吲哚基，異噁唑基，異噻唑基，氧雜二唑基，噁唑基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2，3-d]嘧啶基，吡唑并[3，4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，三唑基，噻唑基，硫代苯基，四氫吲哚基，四唑基，噻二唑基，噻吩基，硫代嗎啉基或脫烷基。
如果使用術(shù)語＂取代的雜環(huán)＂(或雜環(huán)基)或＂取代的雜芳基＂，這意味著，雜環(huán)基團(tuán)用一個(gè)或多個(gè)的取代基取代，所述取代基可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員制造并得到作為CCR2拮抗劑的分子。以下例子不應(yīng)被例舉為對(duì)本發(fā)明范圍的限定，本發(fā)明優(yōu)選用于雜環(huán)的取代基分別獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基雜環(huán)烷氧基，烷基，烷基羰基，烷基酯，烷基-O-C(O)-，烷基-雜環(huán)基，烷基-環(huán)烷基，烷基-腈，炔基，酰氨基基團(tuán)，氨基，氨基烷基，氨基羰基，腈，羰基烷氧基，甲酰氨基，CF3，CN，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)-C(CH3)3，-OH，-C(O)O-烷基，-C(O)O-環(huán)烷基，-C(O)O-雜環(huán)基，-C(O)-烷基，-C(O)-環(huán)烷基，-C(O)-雜環(huán)基，環(huán)烷基，二烷基氨基烷氧基，二烷基氨基羰基烷氧基，二烷基氨基羰基，鹵素，雜環(huán)基，雜環(huán)烷基基團(tuán)，雜環(huán)基氧基，羥基，羥基烷基，硝基，OCF3，氧代，苯基，-SO2CH3，-SO2CR3，四唑基，噻吩基烷氧基，三氟甲基羰基氨基，三氟甲基磺酰氨基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基-S(O)p，環(huán)烷基-S(O)p，烷基-S-，雜環(huán)基-S，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)硫代，環(huán)烷基硫代，-Z105-C(O)N(R)2，-Z105-N(R)-C(O)-Z200，-Z105-N(R)-S(O)2-Z200，-Z105N(R)-C(O)-N(R)-Z200，-N(R)-C(O)Rt-N(R)-C(O)OR，OR-C(O)-雜環(huán)基-OR，Rc和-CH2ORc； 其中R3是C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基或苯基； 其中p是O，1或2； 其中Rc分別獨(dú)立地是氫，視需要取代的烷基，視需要取代的芳基，-(C1-C6)-NRdRe，-E-(CH2)t-NRdRe，-E-(CH2)t-O-烷基，-E-(CH2)t-S-烷基，或-E-(CH2)t-OH； 其中t是整數(shù)約1至約6； Z105分別獨(dú)立地是共價(jià)鍵，烷基，鏈烯基或炔基；和 Z200分別獨(dú)立地是選自視需要取代的基團(tuán)烷基，鏈烯基，炔基，苯基，烷基-苯基，鏈烯基-苯基或炔基-苯基； E是直接鍵，O，S，S(O)，S(O)2，或NRf，其中Rf是H或烷基和Rj和Re獨(dú)立地是H，烷基，烷?；騍O2-烷基；或Rd，Re和它們所連接的氮原子形成五-或六-元雜環(huán)環(huán)。
本文所用的＂雜環(huán)烷基＂基團(tuán)是通過具有1至8個(gè)碳原子的脂族基團(tuán)連接至化合物上的雜環(huán)基團(tuán)。例如，優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團(tuán)是嗎啉代甲基基團(tuán)。
本文所用的＂脂族＂或＂脂族基團(tuán)＂或標(biāo)識(shí)如＂(C0-C8)＂包括完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的直鏈或支鏈烴，和，因此，包括烷基，鏈烯基，炔基和包含單個(gè)，雙和三鍵的混合物的烴。如果基團(tuán)是C0，這意味著，該部分不存在或換句話說，它是鍵。本文所用的＂烷基＂是指C1-C8和包括完全飽和的直鏈或支鏈烴。優(yōu)選的烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基和其異構(gòu)體。本文所用的＂鏈烯基＂和＂炔基＂是指C2-C8和包括包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度單元，一個(gè)或多個(gè)雙鍵(對(duì)于鏈烯基)和一個(gè)或多個(gè)三鍵(對(duì)于炔基)的直鏈或支鏈烴。
本文所用的芳族基團(tuán)(或芳基基團(tuán))包括芳族碳環(huán)環(huán)體系(如苯基和環(huán)戊基二烯基)和稠合多環(huán)芳族環(huán)體系(如萘基，聯(lián)苯烯基和1，2，3，4-四氫萘基)。
本文所用的環(huán)烷基是指完全飽和的或具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵但不達(dá)到芳族基團(tuán)的C3-C12單環(huán)狀或多環(huán)狀(如，雙環(huán)，三環(huán)狀，等)烴。環(huán)烷基基團(tuán)的優(yōu)選例子是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基和環(huán)己烯基。
本文所用的酰氨基基團(tuán)是指-NHC(＝O)-。
本文所用的酰基氧基基團(tuán)是-OC(O)R。
本文所用的許多部分或取代基被稱作＂取代的＂或＂視需要取代的＂。如果一個(gè)部分被這些術(shù)語之一所修飾，除非另有所指，它表示，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知可用于取代的該部分的任何部分可被取代，包括一個(gè)或多個(gè)取代基，其中如果超過一個(gè)取代基，那么每一取代基被獨(dú)立地選擇。這些用于取代的方式是本領(lǐng)域熟知的/或由本公開內(nèi)容所教導(dǎo)。以下例子不應(yīng)被例舉為對(duì)本發(fā)明范圍的限定，取代基基團(tuán)的一些例子是鏈烯基基團(tuán)，烷氧基基團(tuán)(自身可被取代，如-O-C1-C6-烷基-OR，-O-C1-C6-烷基-N(R)2，和OCF3)，烷氧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基哌啶基-烷氧基，烷基基團(tuán)(自身也可被取代，如-C1-C6-烷基-OR，-C1-C6-烷基-N(R)2，和-CF3)，烷基氨基，烷基羰基，烷基酯，烷基腈，烷基磺?；?，氨基，氨基烷氧基，CF3，COH，COOH，CN，環(huán)烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷氧基，二烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基烷氧基，二烷基氨基磺?；?-C(O)-OR，其中R是基團(tuán)如烷基，雜環(huán)烷基(可被取代)，雜環(huán)基，等，可被取代)，鹵素或鹵代基團(tuán)(F，Cl，Br，I)，羥基，嗎啉代烷氧基，嗎啉代烷基，硝基，氧代，OCF3，視需要取代的苯基，S(O)2CH3，S(O)2CF3，和磺酰基，N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基基團(tuán)也可被取代)。
本發(fā)明一種或多種化合物可本身或在藥物組合物中向病人給藥，其中它們與生物合適的載體或賦形劑混合，其劑量可治療或改善本文所述的疾病或病況。這些化合物的混合物也可作為簡單混合物或在合適的配制的藥物組合物中向病人給藥。治療有效劑量是指足以導(dǎo)致預(yù)防或減緩本文所述疾病或病況的一種或多種化合物的量。用于配制和給藥本申請(qǐng)化合物的技術(shù)可在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的參考文件，如＂Remington′s藥物科學(xué)，＂(Mack出版公司，Easton，PA，最新版)中找到。
合適的給藥路徑可，例如，包括口服，眼滴，直腸，透粘膜，局部，或腸給藥；不經(jīng)腸道傳輸，包括肌內(nèi)，皮下，骨髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)，直接心室內(nèi)，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，鼻內(nèi)，或眼內(nèi)注射。
另外，可將化合物局部而非全身方式給藥，例如，通過將化合物直接注入水腫位，通常在儲(chǔ)劑或持續(xù)釋放配方中。
另外，可將藥物在靶向藥物傳輸體系，例如，在涂有內(nèi)皮細(xì)胞-特異性抗體的脂質(zhì)體中給藥。
本發(fā)明藥物組合物可按照本身已知的方式，如，利用常規(guī)混合，溶解，造粒，糖衣丸-制造，研磨，乳化，包封，包裹或凍干工藝而制成。
根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物因此可按照常規(guī)方式使用一種或多種生理可接受載體而配制，其中包含賦形劑和助劑以有助于將活性化合物加工到可藥物使用的制劑中。合適的配方取決于所選的給藥路徑。
對(duì)于注射，本發(fā)明試劑可1N水溶液中，優(yōu)選在生理相容緩沖劑如Hanks′溶液，Ringer′s溶液，或生理鹽水緩沖劑中配制。對(duì)于透粘膜給藥，適合所要滲透的隔絕層的滲透劑在配方中使用。這些滲透劑一般是本領(lǐng)域已知的。
對(duì)于口服給藥，化合物可容易地通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥物可接受載體相結(jié)合而配制。這些載體使得本發(fā)明化合物能夠被配制成片劑，丸劑，糖衣丸，膠囊，液體，凝膠，糖漿，淤漿，懸浮液和類似物，用于所要治療的病人的口服攝入?？诜玫乃幬镏苿┛蛇@樣得到將活性化合物與固體賦形劑相結(jié)合，視需要研磨所得混合物，和在加入合適的助劑之后，如果需要，處理粒劑的混合物，以得到片劑或糖衣丸核。合適的賦形劑是，尤其是，填料如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纖維素制備如，例如，玉米淀粉，小麥淀粉，米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，羥基丙基甲基-纖維素，羧甲纖維素鈉，和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，或藻酸或其鹽如藻酸鈉。
糖衣丸核具有合適的包衣。為此，可以使用濃糖溶液，可視需要包含阿拉伯膠，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，Carbopol凝膠，聚乙二醇，和/或二氧化鈦，大漆溶液，和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蝾伭霞尤肫瑒┗蛱且峦璋掠糜谧R(shí)別或表征活性化合物劑量的不同組合。
可口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合膠囊，以及由明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇制成的軟，密封膠囊。推入配合膠囊可包含活性成分和所混合的填料如乳糖，粘結(jié)劑如淀粉，和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂和，視需要，穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮在合適的液體，如脂肪油，液狀石蠟，或液體聚乙二醇中。另外，可加入穩(wěn)定劑。對(duì)于口服給藥的所有配方應(yīng)該為適用于這些給藥的劑量。
對(duì)于口腔給藥，組合物可以是按照常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。
為了吸入給藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物便利地以來自加壓包裝或霧化器的氣溶膠噴劑形式，利用合適的推進(jìn)劑，如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，克立氟烷，二氧化碳或其他合適的氣體而輸送。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單元可通過提供閥來傳輸表計(jì)量而確定。用于吸入器或吹入器的如明膠的膠囊和墨盒可被配制成包含該化合物和合適的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
該化合物可被配制成通過注射，如大丸劑注射或連續(xù)浸泡而不經(jīng)腸道給藥。用于注射的配方可以單元?jiǎng)┬停缭诎碴持谢蛟诙鄤┝咳萜髦卸峁?，其中加入防腐劑。組合物可以是在油狀或含水載體中的懸浮液，溶液或乳液的形式，和可包含配制劑如懸浮，穩(wěn)定化和/或分散劑。
用于不經(jīng)腸道給藥的藥物配方包括水溶性形式的活性物質(zhì)的水溶液。另外，活性化合物的懸浮液可被制成合適的油狀注射懸浮液。合適的親油溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。含水注射懸浮液可包含能夠增加懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧基甲基纖維素鈉，山梨醇，或右旋糖酐。視需要，懸浮液也可包含合適的穩(wěn)定劑或能夠增加化合物溶解度的試劑，這樣能夠制備高濃溶液。
另外，活性成分可以是粉末形式用于在使用之前與合適的載體，如，無菌熱原-游離水重構(gòu)。
該化合物也可被配制成直腸組合物如栓劑或停留灌腸劑，如，包含常規(guī)栓劑基料如可可脂或其他甘油酯。除了在前描述的配方，該化合物也可被配制成儲(chǔ)劑制劑。這些長效配方可通過植入(例如，皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射而給藥。因此，例如，該化合物可使用合適的聚合物或憎水材料配制(例如作為乳液在可接受油中)或離子交換樹脂，或作為微溶衍生物，例如，作為微溶性鹽。
用于本發(fā)明憎水化合物的藥物載體的一個(gè)例子是包含苯甲醇，非極性表面活性劑，水混溶性有機(jī)聚合物，和水相的助溶劑體系。助溶劑體系可以是VPD共溶劑體系。VPD是3％w/v苯甲醇，8％w/v非極性表面活性劑聚山梨酯80，和65％w/v聚乙二醇300在無水乙醇中補(bǔ)充至量的溶液。VPD共溶劑體系(VPD5W)由VPD與5％葡萄糖在水溶液中按照1:1稀釋。該助溶劑體系很好地溶解憎水化合物，和自身在全身給藥時(shí)產(chǎn)生低毒性。當(dāng)然，共溶劑體系的比例可顯著地改變而不破壞其溶解度和毒性特性。另外，共溶劑組分的特性可改變例如，可以使用其他低毒性非極性表面活性劑替代聚山梨酯80；聚乙二醇的分?jǐn)?shù)大小可改變；其他生物相容聚合物可替代聚乙二醇，如聚乙烯基吡咯烷酮；和其他糖或多糖可替代葡萄糖。
另外，可以使用其他傳輸體系用于憎水藥物化合物。脂質(zhì)體和乳液是用于憎水藥物的傳輸載體的熟知的例子。也可使用某些有機(jī)溶劑如二甲基亞砜，但通常以較大毒性為代價(jià)。另外，該化合物可使用持續(xù)釋放體系，如包含治療劑的固體憎水聚合物的半透基質(zhì)輸送。各種持續(xù)釋放材料已被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確立和熟知。根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)釋放膠囊可釋放化合物達(dá)幾周至最高100天。根據(jù)治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可以使用其他的技術(shù)用于蛋白質(zhì)穩(wěn)定。
藥物組合物還可包含合適的固體或凝膠相載體或賦形劑。這些載體或賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣，磷酸鈣，各種糖，淀粉，纖維素衍生物，明膠，和聚合物如聚乙二醇。
許多本發(fā)明化合物可作為與藥物相容抗衡離子的鹽而提供。藥物相容鹽可使用許多酸，包括但不限于氫氯酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，琥珀酸，等而形成。鹽往往比相應(yīng)游離堿形式更可溶于含水或其他質(zhì)子溶劑。
適用于本發(fā)明的藥物組合物包括其中包含有效量活性成分以實(shí)現(xiàn)其預(yù)期效果的組合物。更具體地，治療有效量是指有效地防止所要治療的主體的現(xiàn)有癥狀的發(fā)展或緩和該癥狀的量。有效量的確定在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
對(duì)用于本發(fā)明方法的任何化合物，治療有效劑量可起始由細(xì)胞分析而估計(jì)。例如，劑量可在細(xì)胞和動(dòng)物型號(hào)中配制以實(shí)現(xiàn)循環(huán)濃度范圍，包括在細(xì)胞分析中測(cè)定的IC50(即，試驗(yàn)化合物實(shí)現(xiàn)給定CCR2活性的半最大抑制時(shí)的濃度)。有時(shí)適宜地在3至5％血清白蛋白的存在下確定IC50，因?yàn)檫@種確定值近似于血漿蛋白質(zhì)對(duì)該化合物的結(jié)合作用。這些信息可用于更精確地確定人的有用劑量。另外，用于全身給藥的最優(yōu)選的化合物在血漿中可安全實(shí)現(xiàn)的水平下有效地抑制原樣細(xì)胞中的CCR2發(fā)信。
治療有效劑量是指該化合物導(dǎo)致病人癥狀改善的量。這些化合物的毒性和治療效力可通過在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中，如，用于確定最大容忍劑量(MTD)和ED50(用于50％最大響應(yīng)的有效劑量)的標(biāo)準(zhǔn)藥物步驟而確定。毒性和治療作用之間的劑量比率是治療指數(shù)和它可被表示為MTD和ED50之間的比率。具有高治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。由這些細(xì)胞培養(yǎng)物分析和動(dòng)物研究得到的數(shù)據(jù)可用于配制用于人的各種劑量。這些化合物的劑量優(yōu)選在包括ED50(較少或沒有毒性)的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。劑量可在該范圍內(nèi)變化，取決于所用的劑型和所用的給藥途徑。精確配方，給藥途徑和劑量可由各個(gè)醫(yī)師根據(jù)病況而選擇。(參見如Fingl等人，1975，＂治療的藥物基礎(chǔ)＂，Ch.1pi)。在緊急治療時(shí)，可能需要接近MTD的急性大丸劑或浸泡給藥以得到快速響應(yīng)。
劑量量和間隔可各個(gè)地調(diào)節(jié)以足以保持CCR2調(diào)節(jié)作用，或最小有效濃度(MEC)的活性部分的血漿水平。MEC根據(jù)每種化合物而變化，但可由體外數(shù)據(jù)；如實(shí)現(xiàn)50-90％CCR2抑制所需的濃度使用本文所述的分析而估計(jì)。實(shí)現(xiàn)MEC所需的劑量取決于個(gè)人特征和給藥途徑。但HPLC分析或生物分析可用于確定血漿濃度。
劑量間隔也可使用MEC值確定?；衔飸?yīng)該使用這樣一種方式給藥，以保持血漿水平超過MEC達(dá)10-90％的時(shí)間，優(yōu)選30-90％和最優(yōu)選50-90％直至實(shí)現(xiàn)癥狀的所需改善。在局部給藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關(guān)。
組合物的給藥量當(dāng)然取決于所要治療的主體，主體的體重，痛苦的嚴(yán)重性，給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。
組合物可，如果需要，以包裝或分配器設(shè)備而提供，其中可包含一個(gè)或多個(gè)包含活性成分的單元?jiǎng)┬?。包裝可例如包含金屬或塑料箔，如薄膜包裝。包裝或分配器設(shè)備可附帶給藥指示。包含在相容藥物載體中配制的本發(fā)明化合物的組合物也可被制備，放在合適的容器中，和貼簽用于治療指定的病況。
在一些配方中，可有益地使用非常小型顆粒形式的，例如通過流體能量研磨而得到的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物在制造藥物組合物中的用途通過以下描述而說明。在該描述中，術(shù)語＂活性化合物＂表示任何本發(fā)明化合物，尤其是作為前面例子之一的最終產(chǎn)物的任何化合物。
a)膠囊 在制備膠囊時(shí)，10重量份活性化合物和240重量份乳糖可被解聚集和共混。混合物可被充入硬明膠膠囊，每一膠囊包含單元?jiǎng)┝炕蛞徊糠謫卧獎(jiǎng)┝康幕钚曰衔铩?br> b)片劑 片劑可，例如，由以下成分制備。
重量份 活性化合物，乳糖和一些淀粉可被解聚集，共混并將所得混合物可與聚乙烯基吡咯烷酮在乙醇中的溶液造粒。干顆?？膳c硬脂酸鎂和剩余的淀粉共混?；旌衔镫S后在制藥片機(jī)中壓制以得到分別包含單元?jiǎng)┝炕蛞徊糠謫卧獎(jiǎng)┝康幕钚曰衔锏钠瑒?br> c)腸包衣片劑 片劑可通過描述于以上(b)的方法而制備。片劑可按照常規(guī)方式使用20％乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯和3％鄰苯二甲酸二乙酯在乙醇/二氯甲烷(1:1)中的溶液腸溶包衣。
d)栓劑 在制備栓劑時(shí)，例如，100重量份活性化合物可被引入1300重量份甘油三酯栓劑基料中并將混合物成型為分別包含治療有效量活性成分的栓劑。
在本發(fā)明組合物中，活性化合物可，如果需要，與其他相容藥物活性成分相結(jié)合。例如，本發(fā)明化合物可與另一已知能夠治療本文所述疾病或病況的治療劑一起給藥。例如，與一種或多種其他的能夠抑制或防止VEGF或血管生成素產(chǎn)生，減弱對(duì)VEGF或血管生成素的細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制血管超滲透性，減少炎癥，或抑制或防止水腫或新血管化形成的藥劑一起給藥。本發(fā)明化合物可在其他的藥劑之前，之后或同時(shí)給藥，任何一個(gè)給藥過程都是合適的。其他的藥劑包括，但不限于，消水腫甾族藥，NSAIDS，ras抑制劑，抗TNF劑，抗IL1劑，抗組胺，PAF-拮抗劑，COX-1抑制劑，COX-2抑制劑，NO合酶抑制劑，Akt/PTB抑制劑，IGF-IR抑制劑，PKC抑制劑，PI3激酶抑制劑，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和免疫抑制劑。本發(fā)明化合物和其他的藥劑添加地或協(xié)同地發(fā)揮作用。因此，能夠抑制血管生成，血管超滲透性和/或抑制形成水腫的這種物質(zhì)組合的給藥相比任何單一物質(zhì)的給藥可更大地減輕超增生病癥，血管生成，血管超滲透性或水腫的有害作用。在治療惡性病癥時(shí)，與抗增生或細(xì)胞毒性化學(xué)治療或輻射的組合被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括具有結(jié)構(gòu)式I的化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面提供了具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽在制造藥物用于治療哺乳動(dòng)物，尤其人類免疫系統(tǒng)的血管超滲透性，血管生成依賴性病癥，增生疾病和/或病癥中的用途。
本發(fā)明還提供了一種治療免疫系統(tǒng)的血管超滲透性，合適的新血管化，增生疾病和/或病癥的方法，包括將治療有效量的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物向需要治療的哺乳動(dòng)物，尤其人類給藥。
酶分析 用于篩選具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的分析 本文所討論或本領(lǐng)域所描述的化合物在拮抗CCR2時(shí)的體外效力可通過以下的詳細(xì)步驟而確定。
抑制MCP-1至hCCR2或mCCR2上的結(jié)合 放射性配體結(jié)合分析在表達(dá)人CCR2B和Gα16偶聯(lián)蛋白質(zhì)或鼠CCR2和Gα16偶聯(lián)蛋白質(zhì)的CHO細(xì)胞中進(jìn)行。所有化合物溶解在DMSO中和在1％(v/v)的最終DMSO濃度下進(jìn)行分析。[125I]-標(biāo)記人和鼠MCP-1購自PerkinElmer。未標(biāo)記人和鼠MCP-1購自Peprotech。使用表達(dá)人CCR2B的細(xì)胞的分析使用人MCP-1進(jìn)行，而使用表達(dá)鼠CCR2的細(xì)胞的分析使用鼠MCP-1進(jìn)行。
化合物順序地在DMSO中稀釋，然后與表達(dá)人CCR2B和Gα16偶聯(lián)蛋白質(zhì)或鼠CCR2和Gα16偶聯(lián)蛋白質(zhì)(50 x 103/井)和[125I]-MCP-1的低溫保存的CHO細(xì)胞(50μM，對(duì)于人CCR2，100μM，對(duì)于鼠CCR2)一起稀釋到分析緩沖劑(25mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2，1mM CaCl2，0.5％BSA)中。反應(yīng)在室溫下培養(yǎng)90分鐘，然后轉(zhuǎn)移至用0.3％聚乙烯亞胺在4攝氏度下預(yù)處理2小時(shí)的GF/C過濾器板(Perkin Elmer)。過濾器板用冰冷的洗滌緩沖劑(25mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2，1mM CaCl2，500mM NaCl)洗滌6次和干燥，然后向每一井中加入50μl/井Microscint。板在Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)，其中背景結(jié)合在100nM MCP-1下測(cè)定和對(duì)照總結(jié)合通過加入DMSO替代試驗(yàn)化合物而確定。放射性值(cpm)用于計(jì)算在給定化合物濃度下的百分抑制并將數(shù)據(jù)在半log圖中擬合至乙狀曲線以確定IC50值。
抑制在表達(dá)hCCR2或mCCR2的細(xì)胞中的MCP-1誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放 鈣通量分析在表達(dá)人CCR2B和Gα16偶聯(lián)蛋白質(zhì)或鼠CCR2和Gα16偶聯(lián)蛋白質(zhì)的CHO細(xì)胞中進(jìn)行。所有化合物溶解在DMSO中和在1％(v/v)的最終DMSO濃度下進(jìn)行分析。人和鼠MCP-1購自Peprotech和在10nM的最終分析濃度下使用。使用表達(dá)人CCR2B的細(xì)胞的分析使用人MCP-1進(jìn)行，而使用表達(dá)鼠CCR2的細(xì)胞的分析使用鼠MCP-1進(jìn)行。
簡要地說，細(xì)胞在微滴定板中在40,000/井下過夜培養(yǎng)。第二天，將所得附著細(xì)胞在包含5μg/mlμM Fluo-4染料(分子探頭)的分析緩沖劑(20mM HEPES pH7.4，0.1％牛血清白蛋白，和2.5mM Probenocid，在Hank′s緩沖鹽水溶液中)中在室溫下培養(yǎng)60min。去除含染料的分析緩沖劑并用沒有染料的分析緩沖劑替代。鈣通量分析在FLIPR Tetra儀器(分子設(shè)備)上通過將化合物加入細(xì)胞隨后加入MCP-1而進(jìn)行和測(cè)量作為時(shí)間函數(shù)的熒光變化。
熒光的最大和最小值分別使用100nM MCP-1和緩沖劑添加物而測(cè)定。熒光值用于計(jì)算在給定化合物濃度下的百分抑制并將數(shù)據(jù)在半log圖中擬合至乙狀曲線以確定IC50值。
本發(fā)明化合物可使用在方案A中說明的合成方案而制備。起始原料是市售的或可通過本文所述的步驟或通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的步驟而制備。用于方案的變量如本文或如權(quán)利要求所定義。一般步驟在圓括號(hào)中標(biāo)記。
方案A
一種用于制備本發(fā)明氨基吡咯烷化合物的方法在方案A中說明。在方案1，步驟i中，合適地取代的胺1與視需要取代的N-保護(hù)吡咯烷酮或N-保護(hù)甲烷磺酸吡咯烷基酯2通過還原胺化或甲磺酸鹽置換而反應(yīng)。還原胺化反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑(如1，2-二氯乙烷)中在室溫下使用鈉三乙酰氧基硼氫化物和乙酸而進(jìn)行。甲磺酸鹽置換反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑(如乙腈或DMF)中在回流(如80攝氏度)或更低的溫度下使用碘化鈉和碳酸鉀而進(jìn)行。產(chǎn)物3通常通過閃蒸硅膠色譜從反應(yīng)混合物中分離。可使用描述于Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(第三版，1999，Wiley-Interscience，New York)的條件進(jìn)行化合物3的去保護(hù)，得到未保護(hù)胺。例如，保護(hù)基團(tuán)如t-丁氧基羰基基團(tuán)可從保護(hù)胺中去除，得到未保護(hù)胺。去保護(hù)化合物隨后與酰氯，羧酸，咪唑啉鎓脲，或苯并三唑基乙烷二酮反應(yīng)以生成5，如步驟ii所示。對(duì)于與酰氯的反應(yīng)，反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中使用堿(如三乙胺)在室溫下進(jìn)行。對(duì)于與羧酸的反應(yīng)，反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中使用EDC和三乙胺進(jìn)行。對(duì)于與咪唑啉鎓脲的反應(yīng)，反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑(如乙腈)中使用堿(如三乙胺)在室溫下進(jìn)行。對(duì)于與苯并三唑基乙烷二酮的反應(yīng)，反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑(如THF)中使用堿(如氫化鈉)在室溫下進(jìn)行。產(chǎn)物5可隨后使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(如結(jié)晶，閃蒸柱色譜，或反-相液體色譜)而分離和純化。化合物5也可通過將合適地取代的胺與視需要N-?；量┩檫M(jìn)行還原胺化或甲磺酸鹽置換反應(yīng)，步驟iii，采用類似于上述的化學(xué)原理而合成。
簡稱

合成細(xì)節(jié) 分析數(shù)據(jù)被包括在對(duì)一般步驟的說明中或?qū)嵤├谋砀裰小３橇碛兴觯?H或13C NMR數(shù)據(jù)在Varian Mercury Plus 400MHz儀器上收集；化學(xué)位移以ppm表示。高壓液體色譜(HPLC)分析數(shù)據(jù)在實(shí)驗(yàn)內(nèi)詳細(xì)給出或參考HPLC條件的表，使用表1中的小寫字體方法。
表1.對(duì)HPLC方法的列舉 一般步驟和實(shí)施例 用于構(gòu)造本申請(qǐng)所公開的大多數(shù)化合物的一般合成方案描述于以下方案1-12。
方案1.至吡咯烷脲的一般合成路徑(一般步驟A，B，C或D)
方案2.至?；量┩榈囊话愫铣陕窂?一般步驟E，F(xiàn)，G)
方案3.至?；量┩榈囊话愫铣陕窂?一般步驟Q，L，G)
方案4.至氨基?；量┩榈囊话愫铣陕窂?一般步驟H，I，J，E)
方案5.至酰基吡咯烷的一般合成路徑(一般步驟T，Q)
方案6.至吡咯烷酰胺的一般合成路徑(一般步驟F，G，K，M)
方案7.至芳基哌啶吡咯烷的一般合成路徑(一般步驟O，P，E，I)
方案8.至羥基芳基哌啶吡咯烷的一般合成路徑(一般步驟N)
方案9.至吡咯烷草酰胺的一般合成路徑(一般步驟R，S)
方案10.至氨基?；量┩榈囊话愫铣陕窂?一般步驟G，F(xiàn)，E)
方案11.至取代的哌啶的一般合成路徑(一般步驟U，V，F(xiàn))
方案12.至2-取代的-3-氨基吡咯烷的一般合成路徑(一般步驟W，X，Y，Z，AA)
對(duì)一般步驟的列舉 一般步驟A胺至羰基二咪唑上的加成。
一般步驟B咪唑脲的甲基化。
一般步驟C由咪唑啉鎓脲形成脲。
一般步驟D由異氰酸酯形成脲。
一般步驟E通過還原胺化而形成胺。
一般步驟FBoc-胺的去保護(hù)。
一般步驟G通過肽偶聯(lián)而形成酰胺。
一般步驟H由醇形成甲磺酸鹽。
一般步驟I通過甲磺酸鹽置換而形成胺。
一般步驟J醇至酮的氧化。
一般步驟K通過酰氯?；纬甚０?。
一般步驟L酯水解成羧酸。
一般步驟M雜環(huán)鹵化物的胺置換。
一般步驟N甲氧基基團(tuán)至苯酚的脫甲基化。
一般步驟O芳基哌啶醇的形成。
一般步驟P芳基哌啶醇的脫水和氫化。
一般步驟Q使用烷基鹵對(duì)胺或酰胺的烷基化。
一般步驟R胺至二-苯并三唑基乙烷二酮上的加成。
一般步驟S由苯并三唑基乙烷二酮形成草酰胺。
一般步驟Tα-溴酰胺的形成。
一般步驟U鹵化物與硼酸酯或硼酸的Suzuki偶聯(lián)。
一般步驟V氫化以還原四氫吡啶中的雙鍵。
一般步驟W飽和手性雙環(huán)內(nèi)酰胺的形成。
一般步驟X不飽和手性雙環(huán)內(nèi)酰胺的形成。
一般步驟Y胺至雙環(huán)內(nèi)酰胺上的Michael加成。
一般步驟Z雙環(huán)內(nèi)酰胺的還原和開環(huán)。
一般步驟AA通過氫化而去除芐基基團(tuán)。
中間體
3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-[1，6]萘啶通過在WO2005/044264中詳細(xì)給出的路徑而制備。

(3S，5S)-5-異丙基-吡咯烷-3-醇通過描述于WO2005/060665的路徑而制備。

3-甲基-四氫-吡喃-4-酮通過詳細(xì)在J.Am.Chem.Soc.1991，113，2071-2092的路徑而制備。

3-甲氧基-四氫-吡喃-4-酮通過在WO2005/014537中詳細(xì)給出的路徑而制備。

(R)-3-甲氧基-四氫-吡喃-4-酮通過詳細(xì)在WO 2005/044264的路徑而制備。

4，6，7-三氯喹唑啉通過在WO 1996/09294A1中詳細(xì)給出的路徑而制備。

7，8-二氯-3H-喹唑啉-4-酮在US 1967/3320124中詳細(xì)給出的路徑而制備。

(1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]通過在US 2006/073013 A1中詳細(xì)給出的路徑而制備。

2H-螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]是制備通過路徑詳細(xì)在WO 2006092731A1中詳細(xì)給出的路徑而制備。

1，2-二-苯并三唑-1-基-乙烷-1，2-二酮通過在Synthesis 1998 153中詳細(xì)給出的路徑而制備。

4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)己酮通過在WO2004/050024中詳細(xì)給出的路徑而制備。

4-氟-4-苯基哌啶根據(jù)J.Harriman等人Tetr.Lett.，41(2000)8853-8856中描述用于合成4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶的步驟而合成。
一般步驟字母代碼表示得到最終產(chǎn)物的一種合成路徑。如何確定該路徑的一個(gè)已完成的實(shí)施例以下使用實(shí)施例#2.3的合成作為一種非限定性說明而給出。實(shí)施例#2.3(6，7-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮由3-(6，7-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓和4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶使用在以下合成方案中表示的一般步驟C而制備。

實(shí)施例#2.3的前體1， 3-(6，7-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓通過所給出的反應(yīng)順序而制備(A，B)，理解為以下合成方案
實(shí)施例#2.3的前體2， 4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶通過所給出的反應(yīng)順序而制備(E，F(xiàn))，理解為以下合成方案
一般步驟A胺至羰基二咪唑上的加成 CDI(優(yōu)選1當(dāng)量)和胺(1至3當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的混合物在約20-100攝氏度(優(yōu)選約20攝氏度)下攪拌約0.5-60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。反應(yīng)混合物真空濃縮隨后溶解在DCM中，用水洗滌，和真空干燥。殘余物可隨后通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟A的說明 制備#1咪唑-1-基-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮
向CDI(0.949g，5.86mmol)在THF(10mL)中的懸浮液加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-[1，6]萘啶(0.988g，4.88mmol)并將反應(yīng)混合物在約60攝氏度下加熱約16h。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下冷卻和真空濃縮，得到淺橙色固體。殘余物溶解在DCM(10mL)中，用水(2x10mL)洗滌，并分離有機(jī)部分，在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮，得到咪唑-1-基-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮(1.28g，88％)作為黃色固體，用于隨后反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 2.10min；m/z(M+H)+297。
對(duì)一般步驟A的說明 制備#2[1-(咪唑-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
向CDI(3.8g，20.5mmol)在THF(40mL)中的懸浮液加入吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(3.99g，20.5mmol)并將反應(yīng)混合物在約55-60攝氏度下加熱約4h。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下冷卻和真空濃縮，得到黃色油。殘余物溶解在DCM(40mL)中，用水(2 x 30mL)洗滌，并分離有機(jī)部分，在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮，得到[1-(咪唑-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.06g，88％)作為黃色油，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 2.08min；m/z(M+H)+281。
一般步驟B咪唑脲的甲基化 向咪唑脲(優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選MeCN)中的混合物加入甲基碘(1至20當(dāng)量，優(yōu)選4當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在約20-100攝氏度(優(yōu)選約20攝氏度)下攪拌約0.5-60小時(shí)(優(yōu)選約2小時(shí))。加入另外的甲基碘(約1至10當(dāng)量，優(yōu)選2當(dāng)量)并繼續(xù)攪拌約0.5-60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。反應(yīng)混合物真空濃縮，得到無需進(jìn)一步純化而使用的產(chǎn)物。
對(duì)一般步驟B的說明 制備#31-甲基-3-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-3H-咪唑-1-碘化鎓
向咪唑-1-基-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮(制備#1)(1.28g，4.32mmol)在MeCN(10mL)中的懸浮液加入甲基碘(1.1mL，17mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約2h。加入另外的甲基碘(0.5mL，8mol)并繼續(xù)攪拌約16h。反應(yīng)混合物真空濃縮，得到1-甲基-3-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-3H-咪唑-1-碘化鎓(1.89g，100％)作為橙色固體，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 1.77min；m/z(M+H)+311。
對(duì)一般步驟B的說明 制備#43-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓
向[1-(咪唑-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(制備#2)(5.1g，18mmol)在MeCN(50mL)中的懸浮液加入甲基碘(4.5mL，73mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約1.5h。加入另外的甲基碘(2.0mL，32mol)并繼續(xù)攪拌約16h。反應(yīng)混合物真空濃縮，得到3-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓(1.89g，100％)作為橙色固體，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt1.77min；m/z(M+H)+295。
一般步驟C由咪唑啉鎓脲形成脲 向咪唑啉鎓脲(優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選DCM)中的混合物加入胺(1至3當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)和有機(jī)堿(優(yōu)選Et3N；1至3當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在約20-100攝氏度(優(yōu)選約20攝氏度)下攪拌約0.5-60小時(shí)(優(yōu)選約0.5小時(shí))。反應(yīng)混合物真空濃縮和殘余物可隨后通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟C的說明 實(shí)施例#1(3-羥基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮
向1-甲基-3-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-3H-咪唑-1-碘化鎓(制備#3)(0.046g，0.10mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入吡咯烷-3-醇(0.009g，0.10mmol)和Et3N(0.014mL，0.10mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下振蕩約30min.反應(yīng)混合物真空干燥(Genevac

)并將殘余物通過RP-HPLC純化(緩沖至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸銨3min.，10％至65％乙腈/0.05M含水乙酸銨6min，在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀釋；APCI正模式檢測(cè)；Xterra prep.MS C18.19 x 50mm柱)，得到(3-羥基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮(0.011g，33％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.72min；m/z(M+H)+316。
對(duì)一般步驟C的說明 制備#5[1-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
向3-(3-t-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓(制備#4)(7.81g，18.5mmol)在DCM(70mL)中的溶液加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-[1，6]萘啶(3.74g，18.5mmol)和Et3N(2.6mL，18.5mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約16h。加入另外的Et3N(1.5mL，10.7mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約16h。反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物通過閃蒸色譜在硅膠上使用5％MeOH/DCM作為移動(dòng)相而純化，得到[1-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.91g，64％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.37min；m/z(M+H)+415。
表2.使用一般步驟C合成的實(shí)施例

一般步驟D由異氰酸酯形成脲 向胺(優(yōu)選1當(dāng)量)和三乙胺(2-4當(dāng)量，優(yōu)選4當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選DCM)中的混合物加入異氰酸酯(優(yōu)選1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在約20-100攝氏度(優(yōu)選約20攝氏度)下攪拌約0.5-60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。反應(yīng)混合物真空濃縮和殘余物可隨后通過色譜或結(jié)晶而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟D的說明 實(shí)施例#23-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸4-甲基-芐基酰胺
向4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二鹽酸鹽(制備#7)(0.050g，0.165mmol)和三乙胺(0.092mL，0.66mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入1-異氰酸根合甲基-4-甲基-苯(0.024g，0.165mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約16h。反應(yīng)混合物真空濃縮和殘余物通過閃蒸色譜在硅膠上使用5％MeOH/EtOAc作為移動(dòng)相而純化，得到3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸4-甲基-芐基酰胺(0.042g，68％)。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.72min；m/z(M+H)+378。
表3.使用一般步驟D合成的實(shí)施例


一般步驟E通過還原胺化而形成胺 向醛或酮(優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選MeOH)中的混合物加入硼氫化物試劑(優(yōu)選NaBH(OAc)3或MP-氰基硼氫化物；1至10當(dāng)量，優(yōu)選3當(dāng)量)和有或沒有酸(優(yōu)選有酸，優(yōu)選HOAc；1至5當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在約20-100攝氏度(優(yōu)選約20攝氏度)下攪拌約0.5至60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。將反應(yīng)混合物過濾和濾液真空濃縮。殘余物可隨后通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟E的說明 制備#63-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
向4-苯基哌啶(2.12g，13.1mmol)和3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.43g，13.1mmol)在MeOH(60mL)中的懸浮液加入NaBH(OAc)3(8.32g，39.3mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約16h。反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物溶解在DCM(50mL)中和與飽和含水NaHCO3(50mL)攪拌約1h。將有機(jī)部分分離，在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮，得到3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.3g，)作為黃色油，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 2.73min；m/z(M+H)+331。
表4





























實(shí)施例4.1.53
2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-(3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基-3-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮根據(jù)一般步驟E由(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(通過一般步驟O制備，AA)和1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙?；?吡咯烷-3-酮(制備#32)被制成四種異構(gòu)體的混合物，隨后通過手性制備NP-HPLC而純化(等度2.5％甲醇2.5％乙醇95％庚烷0.1％二乙胺改性劑，在16mL/min下，室溫；在265nm下監(jiān)控的UV檢測(cè)；Daicel AD-H柱，20x250mm，5μm顆粒)，得到兩種產(chǎn)物。產(chǎn)物A在Rt7.5-11min下洗脫。產(chǎn)物B在Rt 11-15min下洗脫。產(chǎn)物A具有正光學(xué)旋轉(zhuǎn)和產(chǎn)物B具有負(fù)光學(xué)旋轉(zhuǎn)。產(chǎn)物A進(jìn)一步通過手性制備NP-HPLC而分離(等度10％甲醇10％乙醇80％庚烷0.1％二乙胺改性劑，在14mL/min下，室溫；在265nm下監(jiān)控的UV檢測(cè)；Daicel OD-H柱，20 x 250mm，5μm顆粒)，得到兩種異構(gòu)體。異構(gòu)體1在Rt 14-16.3min下洗脫。異構(gòu)體2在Rt 16.3-19min下洗脫。兩種異構(gòu)體都具有正光學(xué)旋轉(zhuǎn)。異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)未被給定。異構(gòu)體1&2RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.99min；m/z(M+H)+532。產(chǎn)物B通過手性制備NP-HPLC而進(jìn)一步分離(等度10％甲醇10％乙醇80％庚烷0.1％二乙胺改性劑，在14mL/min下，室溫；在265nm下監(jiān)控的UV檢測(cè)；Daicel OD-H柱，20x250mm，5μm顆粒)，得到兩種異構(gòu)體。異構(gòu)體3在Rt 13.3-16min下洗脫。異構(gòu)體4在Rt 16.3-19min下洗脫。兩種異構(gòu)體都具有負(fù)光學(xué)旋轉(zhuǎn)。異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)未被給定。異構(gòu)體3&4RP-HPLC(表1，方法a)Rt1.92min；m/z(M+H)+532。
一般步驟FBoc-胺的去保護(hù) Boc-胺(優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(在使用HCl時(shí)優(yōu)選二噁烷，在使用TFA時(shí)DCM)和酸(TFA或HCl)的混合物在約20-100攝氏度(優(yōu)選約20攝氏度)下攪拌約0.5至60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。產(chǎn)物可隨后通過過濾而分離和通過結(jié)晶，研磨或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟F的說明 制備#74-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二鹽酸鹽
3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(制備#5)(4.3g，13.1mmol)在4N HCl/二噁烷(7mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌約16h。沉淀物通過過濾而收集，用Et2O(20mL)漂洗和真空干燥，得到4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二鹽酸鹽(2.4g，61％)作為吸濕性米色固體無需進(jìn)一步純化而用于隨后的反應(yīng)。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 1.67min；m/z(M+H)+231。
對(duì)一般步驟F的說明 制備#8(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮鹽酸鹽
[1-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(制備#5)(4.91g，11.8mmol)在4NHCl/二噁烷(16mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌約16h。將液體傾倒并將殘余物用異乙酸丙酯研磨。沉淀物通過過濾而收集和干燥(高真空)，得到(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮鹽酸鹽(4.42g，100％)作為桃色固體；RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.40min；m/z(M+H)+315。
對(duì)一般步驟F的說明 制備#92-氨基-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
向{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(制備#10)(3.25g，8.39mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入TFA(15mL)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約5h。加入甲苯(100mL)并將溶劑在真空中去除。殘余物溶解在DCM(400mL)中并將有機(jī)物用飽和NaHCO3，1.0N NaOH，鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾和真空濃縮，得到2-氨基-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(2.34g，97％)作為淺褐色固體；RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.09min；m/z(M+H)+288。
一般步驟G通過肽偶聯(lián)而形成酰胺 向PS-碳二亞胺樹脂(1至10當(dāng)量，優(yōu)選3當(dāng)量)或偶聯(lián)試劑(EDC，DCC，優(yōu)選EDC)，酸(1至10當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)，HOBT(1至10當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)和胺(1至10當(dāng)量，優(yōu)選1.25當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(在使用PS-碳二亞胺時(shí)優(yōu)選DMA，在使用偶聯(lián)試劑時(shí)DCM)中的混合物加入堿(優(yōu)選DIEA，1至10當(dāng)量，優(yōu)選4當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在約20攝氏度至100攝氏度(在使用PS-碳二亞胺時(shí)優(yōu)選約65攝氏度，在使用偶聯(lián)試劑時(shí)約20攝氏度)下攪拌約2至24小時(shí)(優(yōu)選約12小時(shí))或在約20攝氏度至150攝氏度(優(yōu)選約100攝氏度)下在微波(CEM Explorer，最大功率)中加熱約1至30分鐘(優(yōu)選約7分鐘)。反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物可通過色譜或結(jié)晶而純化。
對(duì)一般步驟G的說明 實(shí)施例#33，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并酰胺
向PS-碳二亞胺樹脂(0.153g，0.243mmol)，2-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸(制備#14)(0.02g，0.081mmol)，HOBT(0.011g，0.081mmol)和4-苯基-1-(吡咯烷-3-基)哌啶(制備#7)(0.023g，1.01mmol)在DMA(1.5mL)中的混合物加入DIEA(0.057mL，0.324mmol)。反應(yīng)混合物在約100攝氏度下在微波(CEM Explorer，最大功率300W)中加熱約7分鐘。反應(yīng)混合物真空濃縮并將粗殘余物通過RP-HPLC純化(緩沖至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸銨，3min.，5％至60％乙腈/0.05M含水乙酸銨，6min，在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀釋；APCI正模式檢測(cè)；Xterra prep.MS C18.19 x 50mm柱)，得到3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并酰胺(0.015g，40％)。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.72min；m/z(M+H)+460。
對(duì)一般步驟G的說明 制備#10{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
向4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二鹽酸鹽(制備#7)(3.0g，9.90mmol)，叔丁氧基羰基氨基-乙酸(1.73g，9.90mmol)和EDC(1.90，9.90mmol)在DCM(60mL)中的混合物加入Et3N(5.5mL，39.6mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約16h。加入DCM并將有機(jī)層用水和飽和NaHCO3洗滌，在MgSO4上干燥，過濾和真空濃縮。粗品通過硅膠色譜使用5％MeOH/EtOAc作為移動(dòng)相而純化，得到{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.47g，38％產(chǎn)率)。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.54min；m/z(M+H)+388。
表5.使用一般步驟G合成的實(shí)施例






(R)-和(S)-3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙基)苯并酰胺如實(shí)施例5.2所述被制備成異構(gòu)體的混合物，隨后通過手性制備NP-HPLC而分離(等度35％異丙醇65％庚烷0.2％二乙胺改性劑，在16mL/min下，柱溫度45攝氏度；在254nm下監(jiān)控的UV檢測(cè)；Daicel OD-H柱，20x250mm，5μm顆粒)。異構(gòu)體1在Rt 12-16min下洗脫。異構(gòu)體2在Rt20-27min下洗脫。異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)未被給定。
一般步驟H由醇形成甲磺酸鹽 醇(優(yōu)選1當(dāng)量)在極性溶劑(優(yōu)選吡啶)中的懸浮液在約20-100攝氏度(優(yōu)選約50攝氏度)下攪拌直至懸浮液變得勻質(zhì)。反應(yīng)混合物被冷卻至約-20攝氏度至15攝氏度(優(yōu)選約0攝氏度)。將甲烷磺酰氯(1至20當(dāng)量，優(yōu)選3.0當(dāng)量)滴加至溶液。將反應(yīng)混合物暖至環(huán)境溫度，隨后真空濃縮。殘余物溶解在DCM中，用鹽水洗滌，和真空干燥。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而施用。
對(duì)一般步驟H的說明 制備#11甲烷磺酸1-[2-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-3-基酯 a)3，4-二氯-N-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯并酰胺
標(biāo)題化合物由(3，4-二氯-苯甲?；被?-乙酸(制備#14)和吡咯烷-3-醇根據(jù)一般步驟G制備。m/z(M+H)+317。
b)甲烷磺酸1-[2-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-3-基酯
3，4-二氯-N-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯并酰胺(2.00g，6.30mol)在吡啶(40mL)中的懸浮液在約50攝氏度下加熱直至溶液變成勻質(zhì)并隨后冷卻至約0攝氏度。將甲烷磺酰氯(1.46mL，18.9mol)滴加至反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物暖至室溫并隨后真空濃縮。殘余物溶解在DCM(50mL)中，用鹽水(2 x 50mL)洗滌，并分離有機(jī)部分，在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮，得到甲烷磺酸1-[2-(3，4-二氯-苯甲?；被?-乙?；鵠-吡咯烷-3-基酯(2.46g，98％)作為棕色油，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法n)Rt 1.76min；m/z(M+H)+395。
一般步驟I通過甲磺酸鹽置換而形成胺 甲磺酸鹽(1.0當(dāng)量)，胺(1至20當(dāng)量，優(yōu)選4當(dāng)量)，碘化鈉(1至20當(dāng)量，優(yōu)選1.5當(dāng)量)，碳酸鉀(0.5至20當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選MeCN)中`的混合物在約50-100攝氏度(優(yōu)選約75攝氏度)下攪拌約1-10天(優(yōu)選約2天)。反應(yīng)混合物溶解在DCM中，用鹽水洗滌和真空干燥。產(chǎn)物可隨后通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟I的說明 實(shí)施例#43，4-二氯-N-{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯并酰胺。

甲烷磺酸1-[2-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-3-基酯(制備#11)(0.025g，0.063mmol)，1-苯基-哌嗪(0.041g，0.25mmol)，碘化鈉(0.014g，0.093mmol)和碳酸鉀(0.005g，0.04mmol)在MeCN(1mL)中的混合物在約75攝氏度下攪拌約2天。反應(yīng)混合物被冷卻至環(huán)境溫度和真空濃縮。殘余物溶解在DCM(5mL)中和用鹽水(2 x 5mL)洗滌。將有機(jī)部分分離，真空濃縮，并將殘余物通過RP-HPLC而純化(緩沖至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸銨，3min.，10％至60％乙腈/0.05M含水乙酸銨，6min，在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀釋；APCI正模式檢測(cè)；Xterraprep.MS C18.19x50mm柱)，得到3，4-二氯-N-{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯并酰胺(0.014g，48％)。RP-HPLC(表1，方法m)Rt2.35min；m/z(M+H)+461。
表6.使用一般步驟I合成的實(shí)施例















3，4-二氯-N-(2-((R)-3-((1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺和3，4-二氯-N-(2-((S)-3-((1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺如實(shí)施例6.55所述被制備成混合物，隨后通過手性制備RP-HPLC而分離(等度10％甲醇10％乙醇80％庚烷0.2％二乙胺改性劑，在10mL/min下，柱溫度45攝氏度；在254nm下監(jiān)控的UV檢測(cè)；Daicel OD-H柱，20x250mm，5μm顆粒)，得到3，4-二氯-N-(2-((R)-3-((1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1’-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺和3，4-二氯-N-(2-((S)-3-((1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，41-哌啶]-1′-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺。異構(gòu)體1在Rt 26-30min下洗脫。異構(gòu)體2在Rt 38-43min下洗脫。異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)未被給定。
一般步驟J將醇氧化成酮。
向醇在有機(jī)溶劑(優(yōu)選DCM)中的混合物加入氧化劑(優(yōu)選Dess-Martin氧化劑1至3當(dāng)量，優(yōu)選2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在約20-100攝氏度(優(yōu)選約20攝氏度)下攪拌約0.5至60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。產(chǎn)物可隨后通過過濾而分離和通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟J的說明 制備#12(S)-5-異丙基-1-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-酮
向((2S，4R)-4-羥基-2-異丙基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮(如實(shí)施例#1制備)(0.118g，0.330mmol)在DCM(4mL)的溶液加入Dess-Martin氧化劑(0.210g，0.495mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約40min.在約4h內(nèi)分批加入另外的Dess-Martin試劑(0.303g，0.714mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌約16h。加入飽和含水碳酸氫鈉(4mL)并分離有機(jī)部分，在MgSO4上干燥，過濾，和濃縮，得到(S)-5-異丙基-1-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-酮作為粘性黃色固體，無需進(jìn)一步純化而用于隨后反應(yīng)。RP-HPLC(表1，方法d)Rt2.49min；m/z(M+H)+356。
一般步驟K通過酰氯?；纬甚０? 在約0-25攝氏度(優(yōu)選在約0攝氏度)下向胺(優(yōu)選1當(dāng)量)和堿(優(yōu)選Et3N，2-4當(dāng)量，優(yōu)選2當(dāng)量或2.0N含水NaOH，2-4當(dāng)量，優(yōu)選2當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選DCM或乙腈)中的混合物加入酰氯(1至3當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量，如果不是可購得的，使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟悉的步驟由草酰氯得到)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選DCM)中的溶液。反應(yīng)混合物在約0-20攝氏度(優(yōu)選約20攝氏度)下攪拌約0.5至60小時(shí)(優(yōu)選約3小時(shí))。反應(yīng)混合物真空濃縮和產(chǎn)物可隨后通過色譜或結(jié)晶而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟K的說明 實(shí)施例#53，5-二氟-N-{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯并酰胺
向2-氨基-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(制備#9)(0.026g，0.09mmol)和三乙胺(0.025mL，0.18mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液加入3，5-二氟-苯甲酰氯(0.016g，0.09mmol)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約3h，隨后真空濃縮。殘余物通過閃蒸色譜在硅膠上使用10％MeOH/EtOAc作為移動(dòng)相而純化，得到3，5-二氟-N-{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯并酰胺(0.021g，55％)。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.51min；m/z(M+H)+428。
對(duì)一般步驟K的說明 制備#132-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸。

在環(huán)境溫度下向在乙腈(100mL)中的甘氨酸(3.6g，47.7mmol)加入2N含水氫氧化鈉(60mL，120mmol)。反應(yīng)混合物被冷卻至約0攝氏度并將3，4-二氯苯甲酰氯(10g，47.7mmol)在乙腈(20mL)在約5分鐘內(nèi)慢慢加入。反應(yīng)混合物在0攝氏度下攪拌約30分鐘，隨后將反應(yīng)混合物的pH通過加入3N含水氫氯酸而調(diào)節(jié)至3。有機(jī)溶劑在真空中被去除并將水層用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，在MgSO4上干燥和真空濃縮，得到淺黃色固體。粗品用甲苯(100mL)研磨和用冷卻甲苯(3 x100mL)洗滌。所得白色固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到2-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸(4.9g，42％)作為白色固體。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.45min；m/z(M+H)+246。
表7.使用一般步驟K合成的實(shí)施例






一般步驟L酯水解成羧酸。
酯(優(yōu)選1當(dāng)量)和無機(jī)氫氧化物堿(優(yōu)選氫氧化鉀；1至10當(dāng)量，優(yōu)選5當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選EtOH)中的混合物在約20-60攝氏度(優(yōu)選約20攝氏度)下攪拌約0.5至60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。反應(yīng)混合物被在真空中濃縮并將殘余物在水和Et2O之間分配。將含水部分分離，通過加入含水酸(優(yōu)選1N含水HCl)而酸化，和用有機(jī)溶劑(優(yōu)選Et2O)提取。將合并的有機(jī)部分用鹽水洗滌，在無機(jī)干燥劑(優(yōu)選MgSO4)上干燥，過濾，和在真空中干燥。產(chǎn)物可隨后通過研磨，結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟L的說明 制備#144-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(0.448g，2.18mmol)在氫氧化鉀(0.612g，10.9mmol)和EtOH(11mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌約16h。反應(yīng)混合物被真空濃縮并將殘余物水(10mL)和Et2O(10mL)之間分配。將含水部分分離并通過加入1N含水HCl而酸化，隨后用Et2O(2 x 10mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(10mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮，得到4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(0.371g，89％)作為白色固體，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。1H NMR(d6 DMSO，400MHz)12.84(IH，d)，11.74(IH，d)，7.15(IH，t)，7.00-7.03(2H，m)，6.52(IH，d)，和3.87(3H，d)。
一般步驟M雜環(huán)鹵化物的胺置換 胺(優(yōu)選1當(dāng)量)，雜環(huán)鹵化物(優(yōu)選1當(dāng)量)，和有機(jī)堿(優(yōu)選DIEA，1-5當(dāng)量，優(yōu)選2當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選n-丁醇)中的混合物在約80-200攝氏度(優(yōu)選約120攝氏度)下加熱(優(yōu)選在微波中)約5min至12h(優(yōu)選約20min)。產(chǎn)物可隨后通過研磨，結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟M的說明 實(shí)施例#62-(7-氯喹唑啉-4-基氨基)-1-[3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮
2-氨基-1-[3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮(制備#9)(0.108g，0.377mmol)，4，7-二氯喹唑啉(0.075g，0.377mmol)和DIEA(0.1mL，0.565mmol)在n-丁醇中的溶液在微波(CEM Explorer，最大功率300W)中在約120攝氏度下加熱約20min。溶劑在真空中被去除并將殘余物通過制備RP-HPLC而純化(20％至50％乙腈/0.05M含水乙酸銨，緩沖至pH4.5，在81mL/min下30min；λ＝254nm；Microsorb C18，100埃，5μm，250 x 46mm柱)，得到2-(7-氯喹唑啉-4-基氨基)-1-[3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮(0.100g，0.222mmol)作為黃色固體。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.77min；m/z(M+H)+450。
制備#154，7，8-三氯喹唑啉
7，8-二氯-3H-喹唑啉-4-酮(0.72g，3.35mmol)在磷酰氯(6.6g，12.8mmol)中的混合物在回流下加熱約4小時(shí)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下冷卻，隨后加入滴加至冰凍水。沉淀物通過過濾而收集和真空干燥，得到4，7，8-三氯喹唑啉作為棕色固體(0.64g，2.74mmol，82％)。
表8.使用一般步驟M合成的實(shí)施例


一般步驟N甲氧基基團(tuán)脫甲基化成苯酚。
甲氧基苯基哌啶(優(yōu)選1當(dāng)量)的混合物用三溴化硼(1-20當(dāng)量，優(yōu)選約5當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選DCM)中在約-20至0攝氏度(優(yōu)選約0攝氏度)下處理和攪拌約0.5-24h(優(yōu)選約1h)。沉淀物通過過濾而收集并可通過研磨，結(jié)晶，或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟N的說明 實(shí)施例#73，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺
3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺(0.035g，0.071mmol)和三溴化硼(在DCM中的1M溶液，0.357mL，0.357mmol)在約0攝氏度下攪拌約1小時(shí)。沉淀物通過過濾而收集，用DCM漂洗。殘余物通過制備RP-HPLC而純化(緩沖至pH4.5的15％乙腈/0.05M含水乙酸銨3min，隨后緩沖至pH4.5的15％至60％乙腈/0.05M含水乙酸銨6min，在25mL/min下；APCI正模式檢測(cè)；Xterraprep.MS C18 19 x 50mm柱)，得到3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺(0.029g，0.061mmol)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.91min；m/z(M+H)+476。
表9.使用一般步驟N合成的實(shí)施例

(R)-3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺和(S)-3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺被制成例如描述于實(shí)施例9.3的混合物，隨后通過手性制備NP-HPLC(等度10％甲醇10％乙醇80％庚烷0.2％二乙胺改性劑，在12mL/min下，柱溫度45攝氏度；在254nm下監(jiān)控的UV檢測(cè)；Daicel OD-H柱，20 x 250mm，5μm顆粒)分離，得到兩種異構(gòu)體。異構(gòu)體1在Rt 20-24min下洗脫。異構(gòu)體2在Rt 29-37min下洗脫。異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)未被給出。
一般步驟O芳基哌啶醇的形成 在約-78攝氏度至-50攝氏度(優(yōu)選約-50攝氏度)下向n-丁基鋰在有機(jī)溶劑(優(yōu)選己烷)中的溶液加入在有機(jī)溶劑(優(yōu)選Et2O)中的芳基鹵(優(yōu)選1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在約-78攝氏度至-50攝氏度(優(yōu)選約-50攝氏度)下攪拌約0.5至4小時(shí)(優(yōu)選約40分鐘)。將酮(1至5當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選Et2O)中的溶液滴加至反應(yīng)混合物?；旌衔锱良s-10攝氏度。加入1M氫氯酸并將水相用有機(jī)溶劑(優(yōu)選Et2O)稀釋。加入含水NH4OH以調(diào)節(jié)pH至>9。殘余物溶解在DCM中，用鹽水洗滌，和真空干燥，得到芳基哌啶-4-醇，可粗品用于隨后反應(yīng)或通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟O的說明 制備#161-芐基-4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇
在約-50攝氏度下向n-丁基鋰(1-2當(dāng)量，優(yōu)選1.1當(dāng)量)(1.6M，在己烷中，8.6ml，13.76mmol)在Et2O(10.32mL)中的溶液加入1-溴-4-氟苯(2.21g，12.63mmol)在Et2O(5ml)中的溶液。在反應(yīng)混合物在約-50攝氏度下攪拌約40min之后，滴加1-芐基-3-甲基哌啶-4-酮(2.00g，9.84mmol)在Et2O(7mL)中的溶液?；旌衔锱林良s-20攝氏度至0攝氏度(優(yōu)選-10攝氏度)。加入1M氫氯酸(20mL)并丟棄有機(jī)相。將Et2O(20mL)加入水溶液并將含水NH4OH加入溶液直至pH>9。將有機(jī)層分離并將水層用DCM(20mL)提取。將合并的有機(jī)部分用鹽水(2 x 10mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮，得到1-芐基-4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(2.48g，84％)作為油，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.63min；m/z(M+H)+300。
一般步驟P芳基哌啶醇的脫水和氫化 在約70-85攝氏度(優(yōu)選約80攝氏度)下向在有機(jī)溶劑(優(yōu)選乙醇)中的芳基哌啶醇(優(yōu)選1當(dāng)量)加入濃HCl(50至500當(dāng)量，優(yōu)選175當(dāng)量)。反應(yīng)混合物回流約0.5至4小時(shí)(優(yōu)選約2小時(shí))。有機(jī)溶劑在真空中被去除，然后冷卻至環(huán)境溫度。水溶液通過加入堿(優(yōu)選濃縮NaOH)至pH>9而堿化并隨后用DCM提取。有機(jī)相用鹽水洗滌和真空干燥。殘余物在約40-80攝氏度(優(yōu)選約60攝氏度)下在催化劑(優(yōu)選10％碳上Pd)的存在下，在有或者沒有催化量HOAc的情況下，在有機(jī)溶劑(優(yōu)選EtOH或EtOAc)中氫化。溶劑在真空中被去除以得到可通過色譜或結(jié)晶而被進(jìn)一步純化的產(chǎn)物。
對(duì)一般步驟P的說明 制備#174-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶
在80攝氏度下向1-芐基-4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(1.02g，3.41mmol)在乙醇(18mL)中的溶液加入濃HCl(18mL，592mmol)。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)并隨后冷卻至環(huán)境溫度。有機(jī)溶劑在真空中被去除。水溶液用濃縮NaOH堿化至pH>9隨后用DCM(50mL)提取。有機(jī)層用鹽水(2 x 10mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮。殘余物溶解在EtOH(2mL)和乙酸(0.2mL)中。反應(yīng)混合物用Pd/C(10％)在H-cubeTM裝置中在60攝氏度下氫化3分鐘。溶劑在真空中被去除并將殘余物通過制備RP-HPLC而純化(緩沖至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸銨2.5min，隨后緩沖至pH4.5的10％至15％乙腈/0.05M含水乙酸銨4.0min，隨后緩沖至pH4.5的15％至45％乙腈/0.05M含水乙酸銨4.0min，在25mL/min下；APCI正模式檢測(cè)；Xterra prep.MS C18 19x50mm柱)，得到4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶(0.438g，66％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.43min；m/z(M+H)+194。
一般步驟Q使用烷基鹵對(duì)胺或酰胺的烷基化 向胺或酰胺(優(yōu)選1當(dāng)量)在無水溶劑(優(yōu)選甲苯)中的溶液加入無機(jī)堿(優(yōu)選氫化鈉，1-20當(dāng)量，優(yōu)選約1.2當(dāng)量)和在約20至150攝氏度(優(yōu)選約110攝氏度)下加熱約0.5至24h(優(yōu)選約2h)。加入烷基鹵(1-5當(dāng)量，優(yōu)選約1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在約20至150攝氏度(優(yōu)選約110攝氏度)下加熱約0.5-24h(優(yōu)選約12h)。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液真空濃縮，得到粗品，可通過研磨，結(jié)晶，或色譜而進(jìn)一步純化。
一般步驟Q的說明 制備#18(1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酸乙基酯
向3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.250g，1.70mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入氫化鈉(60％，在礦物油中，0.049g，2.04mmol)并將所得懸浮液在約回流下加熱約1h。將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻和滴加乙基2-碘乙酸酯(0.364g，1.70mmol)并將混合物在此在約回流下加熱約12h。反應(yīng)混合物在室溫下冷卻和過濾，用甲苯漂洗。濾液真空濃縮以提供(1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酸乙基酯作為桃色油(0.336g，1.44mmol)。粗品用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。
表10.使用一般步驟Q合成的實(shí)施例
一般步驟R胺至二-苯并三唑基乙烷二酮上的加成 在有或沒有其他的有機(jī)堿(優(yōu)選Et3N，1-5當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)的情況下向1，2-二-苯并三唑-1-基-乙烷-1，2-二酮(優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的懸浮液加入胺(1-5當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在約0-50攝氏度(優(yōu)選約25攝氏度)下攪拌約1至24h(優(yōu)選約4h)。反應(yīng)混合物真空濃縮和用iPrOAc研磨。濾液真空濃縮，隨后溶解在EtOAc中，用含水NaOH和含水NaHCO3洗滌，和真空干燥。殘余物可原樣用于隨后反應(yīng)或通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟R的說明 制備#191-苯并三唑-1-基-2-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮
向1，2-二-苯并三唑-1-基-乙烷-1，2-二酮(0.100g，0.342mmol)在THF(3.4mL)中的懸浮液加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-[1，6]萘啶單鹽酸鹽(0.082，g，0.342mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約4h。加入Et3N(0.05mL，0.34mmol)并繼續(xù)攪拌約1小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物從熱iPrOAc中研磨。固體通過過濾而去除并將濾液真空濃縮，隨后溶解在EtOAc(10mL)中，用1N aq NaOH(2 x 5mL)，和飽和含水NaHCO3(10mL)洗滌。將有機(jī)部分分離，在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮以提供1-苯并三唑-1-基-2-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮作為橙色油(0.056g，0.15mmol)。粗品無需進(jìn)一步純化而使用。
一般步驟S由苯并三唑基乙烷二酮形成草酰胺 向胺(1-5當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的混合物加入氫化鈉(1-5當(dāng)量，優(yōu)選約3當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物攪拌約0.5h。將該混合物加入苯并三唑二酮(優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的溶液并在約0-50攝氏度(優(yōu)選約25攝氏度)下攪拌約1-24h(優(yōu)選約2h)。反應(yīng)混合物通過加入飽和含水NaHCO3而淬滅并將有機(jī)部分分離，干燥，過濾，和濃縮，得到可通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化的產(chǎn)物。
對(duì)一般步驟S的說明 實(shí)施例#81-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-2-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮
向4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二鹽酸鹽(制備#7，0.041g，0.135mmol)在THF(1.3mL)中的懸浮液加入氫化鈉(60％在礦物油，0.016g，0.405mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約0.5h，隨后加入1-苯并三唑-1-基-2-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮(0.051g，0.135mmol)在THF(1.3mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約2小時(shí)，隨后通過加入飽和含水NaHCO3而淬滅。將有機(jī)相分離并將含水部分用EtOAc(15mL)提取。將合并的有機(jī)提取在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮，得到在放置時(shí)凝固的紅色油產(chǎn)物(0.063g，0.129mmol)。殘余物通過制備RP-HPLC而純化(緩沖至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸銨3min，隨后緩沖至pH4.5的10％至50％乙腈/0.05M含水乙酸銨6min，在25mL/min下；APCI正模式檢測(cè)；Xterra prep.MS C18 19 x 50mm柱)至1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-2-(3-三氟甲基-7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.02min；m/z(M+H)+487。
一般步驟Tα-溴酰胺的形成 向胺(1-5當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)和有機(jī)堿(優(yōu)選Et3N，1-5當(dāng)量，優(yōu)選2當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的混合物加入溴乙?；?1-5當(dāng)量，優(yōu)選約1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物攪拌約0.5至24h(優(yōu)選約12h)。反應(yīng)混合物真空濃縮，得到通過結(jié)晶或色譜而純化或無需進(jìn)一步純化而使用的產(chǎn)物。
一般步驟T的說明 制備#202-溴-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
向4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二鹽酸鹽(使用一般步驟E，F(xiàn)制備，0.051g，0.17mmol)和Et3N(0.05mL，0.34mmol)在THF(1.7mL)中的溶液加入溴乙?；?0.015mL，0.17mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約12h，隨后真空濃縮，得到2-溴-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮，無需進(jìn)一步純化而使用。
一般步驟U與硼酸酯或硼酸的Suzuki偶聯(lián)鹵化物 硼酸酯或硼酸(1-5當(dāng)量，優(yōu)選1.0當(dāng)量)，鹵化物(例如溴化物或碘化物，優(yōu)選碘化物)(優(yōu)選1當(dāng)量)和堿(例如，碳酸鈉或碳酸氫鈉，優(yōu)選碳酸鈉)(1-10當(dāng)量，優(yōu)選4當(dāng)量)，鈀催化劑(例如，乙酸鈀(II)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)，四(三苯基膦)鈀(O)，優(yōu)選四(三苯基膦)-鈀(O))(0.01-0.2當(dāng)量，優(yōu)選0.10當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(例如，乙二醇二甲基醚，N，N-二甲基甲酰胺，或甲苯，優(yōu)選乙二醇二甲基醚)和水的混合物中的混合物在約130-180攝氏度(優(yōu)選150攝氏度)下在微波中加熱約5-10分鐘(優(yōu)選約8分鐘)或在攪拌下在約60-90攝氏度(優(yōu)選約85攝氏度)下加熱約10-20小時(shí)(優(yōu)選約12小時(shí))。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并將溶劑在減壓下去除。將殘余物在水和有機(jī)溶劑(DCM，醚或乙酸乙酯，優(yōu)選DCM)之間分配，將有機(jī)層分離并將水層用有機(jī)溶劑進(jìn)一步提取。將合并的有機(jī)提取物在干燥劑上干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，得到可通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化的產(chǎn)物。
一般步驟U的說明 制備#21叔丁基4-(吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽
叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽(0.500g，1.04mmol)，2-溴吡啶(0.164g，1.04mmol)，碳酸鈉(0.439g，4.14mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.120g，0.103mmol)在乙二醇二甲基醚(20mL)和水(10mL)中的混合物在約85攝氏度下加熱約12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并將溶劑在減壓下去除。殘余物在水(25mL)和二氯甲烷(50mL)之間分配。將有機(jī)層分離并將水層用二氯甲烷(2x 50mL)進(jìn)一步提取。將合并的有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過使用制備RP-HPLC而純化(Rainin C18，8mm，300埃，35cm；5-100％乙腈-0.1M乙酸銨20min，100％乙腈下保持10分鐘，21mL/min)，得到叔丁基4-(吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽(0.202g，0.776mmol)作為白色固體；RP-HPLC(表1，方法b)Rt 2.78min；m/z(M+H)+261。
一般步驟V在四氫吡啶中氫化以還原雙鍵 四氫吡啶在約40-80攝氏度(優(yōu)選約60攝氏度)下在催化劑(優(yōu)選10％碳上Pd)的存在下，在有或者沒有催化量HOAc的情況下，在有機(jī)溶劑(優(yōu)選EtOH或EtOAc)中氫化。溶劑在真空中被去除以得到可通過色譜或結(jié)晶而被進(jìn)一步純化的產(chǎn)物。
對(duì)一般步驟V的說明 制備#22叔丁基4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
叔丁基4-(吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽(0.150g，0.576mmol)溶解在乙醇(2mL)和乙酸(0.2mL)中。反應(yīng)混合物用Pd/C(10％)在H-cubeTM裝置中在約60攝氏度下氫化約3分鐘。溶劑在真空中被去除，得到叔丁基4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯(0.151g，0.576mmol)作為白色固體，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.97min；m/z(M+H)+263。
一般步驟W 飽和手性雙環(huán)內(nèi)酰胺的形成 2-氨基-2-苯基乙醇(1-2當(dāng)量，優(yōu)選1.2當(dāng)量)和γ-酮酸(優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選甲苯)中的混合物在回流下加熱約6-24小時(shí)(優(yōu)選6小時(shí))。反應(yīng)混合物用有機(jī)溶劑(優(yōu)選EtOAc)稀釋和用稀含水酸(優(yōu)選含水HCl)，飽和NaHCO3，鹽水洗滌，干燥，過濾和真空濃縮。殘余物可隨后通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟W的說明 制備#23(3S，7aS)-7a-環(huán)丙基-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮
(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(2.28g，16.6mmol)和4-環(huán)丙基-4-氧代丁酸(1.97g，13.8mmol)在甲苯(35mL)中的混合物在回流下加熱約6h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫和用EtOAc稀釋，用含水HCl(1.0N)，飽和NaHCO3，鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物在Biotage硅膠柱上用庚烷/EtOAc(3:2)洗脫而純化，得到(3S，7aS)-7a-環(huán)丙基-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(2.54g，10.4mmol)作為亮黃色針狀固體。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.77min；m/z(M+H)+244。
一般步驟X不飽和手性雙環(huán)內(nèi)酰胺的形成 向在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的無機(jī)堿(優(yōu)選氫化鈉，2-5當(dāng)量，優(yōu)選2.5當(dāng)量)慢慢加入手性內(nèi)酰胺(優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的溶液，隨后加入甲基苯亞磺酸鹽(1-3當(dāng)量，優(yōu)選1.2當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約1.5-60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。反應(yīng)用水淬滅和真空濃縮殘余物在稀H3PO4和DCM之間分配。分層并將水層用DCM提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在干燥劑上干燥，過濾和濃縮。將甲苯加入殘余物，隨后加入無機(jī)堿(優(yōu)選固體Na2CO3)。反應(yīng)混合物在約回流下加熱約0.5至60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。在冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物過濾和真空濃縮。殘余物可通過再結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。. 對(duì)一般步驟X的說明 制備#24(3S，7aR)-7a-環(huán)丙基-3-苯基-2，3-二氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(7aH)-酮
通過加料漏斗向在THF(20mL)中的氫化鈉(35％重量，在油中，用庚烷洗滌(x3)，3.01g，26.3mmol)，滴加(3S，7aS)-7a-環(huán)丙基-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(制備#23)(2.56g，10.5mmol)在THF(20mL)中的溶液。甲基苯亞磺酸鹽(1.97g，12.6mmol)在THF(20mL)中的溶液隨后通過加料漏斗而滴加。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌約16小時(shí)。反應(yīng)通過加入水(4.2mL)而淬滅。將混合物濃縮并將殘余物在0.5M H3PO4(100mL)和DCM(200mL)之間分配。分層并將水層用DCM(3 x 100mL)提取。將合并的有機(jī)提取用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾和濃縮，得到淺棕色固體。加入甲苯(83mL)，隨后加入固體Na2CO3(10.35g)。反應(yīng)混合物回流約16小時(shí)并隨后過濾和真空濃縮。殘余物在Biotage硅膠柱上用庚烷/EtOAc(4:1)洗脫而純化。在硅膠上洗脫DCM/EtOAc(1:0至4:1)而進(jìn)行第二純化，得到(3S，7aR)-7a-環(huán)丙基-3-苯基-2，3-二氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(7aH)-酮(1.82g，7.57mmol)。1HNMR(CDCl3-d)δ 7.34(m，4H)，7.28(m，1H)，7.11(d，1H)，6.08(d，1H)，5.06(t，1H)，4.69(t，1H)，4.43(dd，1H)，1.14(m，1H)，0.45(m，2H)，0.32(m，1H)，0.21(m，1H)。
一般步驟Y胺至雙環(huán)內(nèi)酰胺上的Michael加成 向胺(1-2當(dāng)量，優(yōu)選1.2當(dāng)量)和不飽和雙環(huán)內(nèi)酰胺(優(yōu)選1當(dāng)量)的混合物加入水(10-20當(dāng)量，優(yōu)選10當(dāng)量)。在約5分鐘之后，加入DCM直至固體溶解。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約0.5-60小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。產(chǎn)物可通過結(jié)晶或色譜而純化。
對(duì)一般步驟Y的說明 制備#25(3S，7R，7aR)-7a-環(huán)丙基-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮
向4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.951g，4.97mmol)和(3S，7aR)-7a-環(huán)丙基-3-苯基-2，3-二氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(7aH)-酮(制備#24)(1.0g，4.1mmol)的混合物加入水(0.8mL，44mmol)。在約5分鐘之后，加入DCM(5mL)。所有固體溶解。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約16小時(shí)。在Biotage硅膠柱上用DCM/EtOAc(1:0至1:1)洗脫而純化，得到(3S，7R，7aR)-7a-環(huán)丙基-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(1.29g，2.98mmol)作為白色固體。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.14min；m/z(M+H)+433。
一般步驟Z雙環(huán)內(nèi)酰胺的還原和開環(huán) 在0攝氏度下向氯化鋁(1-2當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量)加入有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)。滴加在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的還原劑(優(yōu)選氫化鋁鋰，3-5當(dāng)量，優(yōu)選3.5當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物暖至室溫。在約10-60分鐘(優(yōu)選20分鐘)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至約-50至-100攝氏度(優(yōu)選-78攝氏度)并加入雙環(huán)內(nèi)酰胺(優(yōu)選1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的溶液。在約1.5至5小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))之后，將反應(yīng)混合物暖至室溫和在室溫下攪拌約0.5至5小時(shí)(優(yōu)選約3小時(shí))。在冷卻至約0攝氏度之后，滴加水，隨后加入含水堿(優(yōu)選含水NaOH)。加入更多的水，隨后加入有機(jī)溶劑(優(yōu)選醚)。在約10-50分鐘(優(yōu)選30分鐘)之后，將有機(jī)部分傾倒，在MgSO4上干燥，和真空濃縮。產(chǎn)物可原樣使用或通過再結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟Z的說明 制備#26(2S)-2-((3R)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-環(huán)丙基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇
在0攝氏度下向固體氯化鋁(0.422g，3.16mmol)中加入無水THF(23mL)。攪拌混合物直至所有固體溶解。滴加氫化鋁鋰(1.0N，在THF中，8.95mL，8.95mmol)并將反應(yīng)混合物暖至室溫。在約20分鐘之后，將反應(yīng)混合物冷卻至約-78攝氏度并加入(3S，7R，7aR)-7a-環(huán)丙基-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(制備#25)(1.29g，2.98mmol)在THF(16mL)中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌約1h，隨后暖至室溫和攪拌另3h。將反應(yīng)混合物冷卻至約0攝氏度并滴加水(2.7mL)，隨后加入含水NaOH(2.0N，4mL)。加入更多的水(9mL)，隨后加入醚(70mL)并將混合物攪拌約30min。將醚溶液傾倒，在MgSO4上干燥和真空濃縮，得到(2S)-2-((3R)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-環(huán)丙基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇(1.25g，2.98mmol)，一對(duì)非對(duì)映體，白色固體。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.79和1.96min；m/z(M+H)+421。
一般步驟AA通過氫化去除芐基基團(tuán) 芐胺在有機(jī)溶劑(優(yōu)選EtOH)中的溶液在氫下在約50-70巴(優(yōu)選60巴)下在約25-80攝氏度(優(yōu)選，在約60攝氏度)下在H-cubeTM裝置中用鈀催化劑(優(yōu)選氫氧化鈀，在碳上)氫化約5min-2h(優(yōu)選約30min)。溶劑在真空中被去除，得到所需2-取代的3-氨基吡咯烷，可通過結(jié)晶或色譜而進(jìn)一步純化。
對(duì)一般步驟AA的說明 制備#271-((3R)-2-環(huán)丙基吡咯烷-3-基)-4-(2-甲氧基苯基)哌啶
(2S)-2-((3R)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-環(huán)丙基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇(制備#26)(1.708g，4.06mmol)在EtOH(25mL)中的溶液在氫下在約60巴在約60攝氏度下在H-cubeTM裝置中使用在碳上的氫氧化鈀(20％)作為催化劑而氫化直至所有起始原料被轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。溶劑在真空中被去除，得到1-((3R)-2-環(huán)丙基吡咯烷-3-基)-4-(2-甲氧基苯基)哌啶(1.23g，4.09mmol)作為橙色油。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.48min；m/z(M+H)+301。

實(shí)施例#93，4-二氯-N-(2-((2R)-2-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺 a)(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯 向(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(5.12g，20.8mmol)在DMF(40mL)中的溶液順序加入咪唑(2.84g，41.7mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.46g，22.9mmol)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌約2小時(shí)。DMF在減壓下被去除并將殘余物在水(150mL)和醚(150mL)之間分配。有機(jī)相用1N含水磷酸(3 x 100mL)，水(2 x 100mL)，碳酸氫鈉飽和溶液(2x 100mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥和濃縮，得到(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(5.44g，15.1mmol)作為無色油。RP-HPLC(表1，方法f)Rt 6.49min。
b)(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯 將(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(5.34g，14.8mmol)在THF(20mL)中的溶液冷卻至0攝氏度和滴加在THF(10mL)中的鋰硼氫化物(0.485g，22.2mmol)。將混合物攪拌約16小時(shí)，同時(shí)冰-鹽浴逐漸熔化。加入乙酸乙酯(30mL)，隨后加入冰。將有機(jī)部分分離并通過滴加1N含水磷酸而淬滅。將有機(jī)部分分離并用水(120mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 120mL)，和鹽水(100mL)洗滌和在硫酸鎂上干燥。濾液在減壓下濃縮，得到(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.8g，14.4mmol)作為無色油。RP-HPLC(表1，方法f)Rt 6.25min；m/z(M+H)+390。
c)(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(甲基磺?；趸?甲基)吡咯烷-1-羧酸酯 向(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.72g，14.2mmol)和三乙胺(3.97mL，28.5mmol)在DCM(30mL)中的冷卻至0攝氏度的溶液加入甲烷磺酰氯(1.66mL，21.9mmol)。反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時(shí)將冰浴暖至室溫。溶劑在減壓下被去除并將殘余物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用1N磷酸(100mL)，水(100mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌并隨后在硫酸鎂上干燥和濃縮，得到(2S，4R)-叔丁基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.34g，13.0mmol)作為無色油。RP-HPLC(表1，方法f)Rt 6.25min；m/t.(M+H)+468。
d)(2R，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯 將(2S，4R)-叔丁基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.34g，13.0mmol)在THF(30mL)中的溶液冷卻至約0攝氏度并滴加鋰三乙基硼氫化物(1M，在THF中，52mL)。去除冰浴并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌約2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至約0攝氏度和加入另外的鋰三乙基硼氫化物溶液(10mL)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約1h并隨后將反應(yīng)通過滴加水而淬滅。加入EtOAc(100mL)并分層。將有機(jī)相用水(75mL)，1N磷酸(2 x 100mL)，水(100mL)，含水碳酸氫鈉(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，隨后在硫酸鎂上干燥和濃縮，得到(2R，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯，無需進(jìn)一步純化而使用。
e)(2R)-叔丁基4-羥基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯 將四丁基氟化銨(1M，在THF中，28mL)的溶液加入(2R，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(3.87g，12.27mmol)在THF(10mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約3小時(shí)。溶劑在真空中被去除并將殘余物在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc(3x 100mL)進(jìn)一步提取。將合并的有機(jī)提取在硫酸鎂上干燥，過濾和真空濃縮。通過硅膠閃蒸色譜用40％EtOAc庚烷洗脫而純化，得到(2R)-叔丁基4-羥基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(2.3g，11.4mmol)作為無色油。1HNMR(d6 DMSO，400MHz)4.41(IH，br)，4.00(IH，br)，3.48(2H，br)，2.3-2.0(2H，m)，1.72(IH，m)，1.46(9H，d)和1.22(3H，d)。
f)(R)-叔丁基2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯 標(biāo)題化合物由(2R)-叔丁基4-羥基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯根據(jù)一般步驟J制備。
g)(2R)-叔丁基2-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯 標(biāo)題化合物由(R)-叔丁基2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯和4-苯基哌啶根據(jù)一般步驟E制備。
h)1-((5R)-5-甲基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌啶 標(biāo)題化合物由(2R)-叔丁基2-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯根據(jù)一般步驟F制備。
i)3，4-二氯-N-(2-((2A)-2-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺 標(biāo)題化合物由(2R)-2-甲基-4-(4-苯基環(huán)己基)吡咯烷和2-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸根據(jù)一般步驟G制備。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 2.25min；m/z(M+H)+474。

實(shí)施例#10N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺和N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺 a)叔丁基4-(2-氨基-3-硝基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽 將在二噁烷(32mL)和水(6mL)中包含2-氯-6-硝基苯胺(0.83g，4.8mmol)，叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽(2.97g，9.6mmol)，和碳酸銫(3.13g，9.6mmol)的溶液用氮脫氣并加入三(二亞芐基丙酮)鈀(O)(0.22g，0.24mmol)，隨后加入三-t-丁基膦四氟硼酸鹽(0.139g，0.48mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢杓s20min，隨后在約80攝氏度下攪拌約18h。溶劑在真空中被去除并將殘余物在水(40mL)和EtOAc(50mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(40mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜用12％EtOAc庚烷洗脫而純化，得到所需產(chǎn)物作為黃色固體(0.87g，2.7mmol)。Rf(25％EtOAc庚烷)0.68。
b)叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌啶-1-羧酸酯和叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽 叔丁基4-(2-氨基-3-硝基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽(0.303g，0.949mmol)在乙醇(15mL)和乙酸(1mL)中的溶液在H-cubeTM裝置中在約40攝氏度下用Pd/C作為催化劑而氫化。溶劑在真空中被去除，得到叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌啶-1-羧酸酯和叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽(0.27g)的混合物，無需進(jìn)一步純化而純化。
c)7-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑和4-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-苯并[d][1，2，3]三唑 向叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌啶-1-羧酸酯和叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽(0.21g)在濃氫氯酸(3mL)中的溶液加入在水(5mL)中的亞硝酸鈉(0.059g，0.85mmol)溶液并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約1h。溶劑在真空中被去除以提供7-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑和4-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-苯并[d][1，2，3]三唑的混合物，直接用于下一步而不進(jìn)一步表征或純化。
d)N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯甲酰胺和N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺 標(biāo)題化合物由7-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑和A-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-苯并[d][1，2，3]三唑和3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯并酰胺根據(jù)一般步驟E制備。N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺。HPLC(表1，方法b)Rt 1.82min；m/z(M+H)+501.N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d)[1，2，3]三唑-7-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-y1)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺。HPLC(表1，方法b)Rt 1.95min；m/z(M+H)+499。

實(shí)施例#113，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙基)苯并酰胺 a)叔丁基4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸鹽 向叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌啶-1-羧酸酯(0.265g，0.91mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.11g，0.91mmol)在乙腈(6mL)中的溶液加入BOC酸酐(0.218g，0.99mmol)在乙腈(4mL)中的溶液并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌約2小時(shí)。沉淀物通過過濾而收集和在減壓下干燥，得到叔丁基4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸鹽(0.212g，0.51mmol)作為白色固體。HPLC(表1，方法b)Rt 3.21min；m/z(M+H)+418。
b)4-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮 標(biāo)題化合物由叔丁基4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸鹽使用一般步驟F制備。
c)3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙基)苯并酰胺 標(biāo)題化合物由4-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基)。苯并酰胺使用一般步驟E制備。HPLC(表1，方法b)Rt 1.73min；m/z(M+H)+516。

實(shí)施例#123，4-二氯-N-(2-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺 a)叔丁基3-氰基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯 叔丁基3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(0.91g，4.9mmol)，4-苯基哌啶(0.792g，4.91mmol)和異丙醇鈦(IV)(1.39g，4.91mmol)的混合物在室溫下攪拌約16h。加入二乙基氰化鋁溶液(1M，在DCE中，9.82mL)并將反應(yīng)混合物攪拌約4小時(shí)，隨后通過滴加飽和碳酸氫鈉水溶液而淬滅。將反應(yīng)混合物過濾和分層。有機(jī)相用飽和含水碳酸氫鈉(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥和在減壓濃縮，得到叔丁基3-氰基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.2g，3.38mmol)作為黃色油。HPLC(表1，方法f)Rt 6.03min；m/z(M+H)+356。
b)叔丁基3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯 向叔丁基3-氰基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.2g，3.38mmol)在THF(16mL)中的0攝氏度溶液滴加甲基溴化鎂(1.4M，在THF中，12.06mL)。混合物在環(huán)境溫度下攪拌約2.5h，冷卻至約0攝氏度和通過滴加飽和氯化銨溶液而淬滅。將有機(jī)相分離，用水(2x75mL)和鹽水(50mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥和在減壓下濃縮，得到叔丁基3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.12g，3.25mmol)作為黃色固體。HPLC(表1，方法f)Rt 5.01min；m/z(M+H)+345。
c)1-(3-甲基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌啶 標(biāo)題化合物由叔丁基3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯根據(jù)一般步驟F制備。
d)3，4-二氯-N-(2-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺 標(biāo)題化合物(作為兩種對(duì)映異構(gòu)體的混合物)由1-(3-甲基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌啶和2-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸使用一般步驟G而制備。HPLC(表1，方法b)Rt 2.13min；m/z(M+H)+474。由該混合物，對(duì)映異構(gòu)體通過手性制備RP-HPLC而分離(等度10％甲醇10％乙醇80％庚烷0.2％二乙胺改性劑，在15mL/min下，柱溫度50攝氏度；在254nm下監(jiān)控的UV檢測(cè)；Daicel OD-H柱，20 x 250mm，5μm顆粒)，得到兩種異構(gòu)體，(S)-和(R)-3，4-二氯-N-(2-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺。異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)未被給出。異構(gòu)體1在Rt 11.5-14min下洗脫。異構(gòu)體2在Rt 14.8-18min下洗脫。

實(shí)施例#132-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮 a)2-氨基-1-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮 標(biāo)題化合物由1-(3-甲基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌啶和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸使用一般步驟G，F(xiàn)制備。
b)2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮 標(biāo)題化合物由2-氨基-1-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮和2，4，6-三氯喹唑啉根據(jù)一般步驟M制備。HPLC(表1，方法b)Rt 2.2min；m/z(M+H)+498。

實(shí)施例#14[(2R，3R)-1-(2-芐基氧基羰基氨基-乙?；?-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和[(2S，3R)-1-(2-芐基氧基羰基氨基-乙?；?-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯 a)(3S，7R，7aR)-7-(芐基氨基)-7a-甲基-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮 (3S，7R，7aR)-7-(芐基氨基)-7a-甲基-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮由(3S，7aR)-7a-甲基-3-苯基-2，3-二氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(7aH)-酮和芐胺使用一般步驟Y合成。RP-HPLC(表1，方法a)Rt1.73；m/z(M+H)+323。
b)(3S，7R，7aR)-7-氨基-7a-甲基-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮 (3S，7R，7aR)-7-氨基-7a-甲基-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮由(3S，7R，7aR)-7-(芐基氨基)-7a-甲基-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮使用一般步驟V合成。RP-HPLC(表1，方法a)Rt1.25；m/z(M+H)+233。
c)(2S)-2-((3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇(2S)-2-((3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇由(3S，7R，7aR)-7-氨基-7a-甲基-3-苯基四氫吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮使用一般步驟Z合成。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.24min；m/z(M+H)+221。
d)(3R)-1-((S)-2-羥基-1-苯基乙基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯 向在THF(30mL)中的(2S)-2-((3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇(3.14g，14.25mmol)加入BOC酸酐(3.31mL，14.2mmol)和三乙胺(3.97mL，28.5mmol)。在室溫下攪拌約4小時(shí)之后，溶劑在真空中被去除。殘余物通過硅膠柱色譜用0-5％MeOH/EtOAc洗脫而純化，得到叔丁基(3R)-1-((S)-2-羥基-1-苯基乙基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.75g，5.46mmol)作為非對(duì)映體混合物。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.50min；m/z(M+H)+321。
e)(3R)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯 (3R)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯是合成叔丁基(3R)-1-((S)-2-羥基-1-苯基乙基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯使用一般步驟V。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 1.98；m/z(M+H)+201。
f)[(2R，3R)-1-(2-芐基氧基羰基氨基-乙酰基)-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和[(2S，3R)-1-(2-芐基氧基羰基氨基-乙?；?-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯 [(2R，3R)-1-(2-芐基氧基羰基氨基-乙?；?-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和[(2S，3R)-1-(2-芐基氧基羰基氨基-乙?；?-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯由叔丁基(3R)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯和2-(芐基氧基羰基氨基)乙酸使用一般步驟G合成。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 5.57min.(trans)和5.53min.(cis)；m/z(M+H)+392。

實(shí)施例#152-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-((2S，3R)-2-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮 a)叔丁基(2S，3R)-1-(2-氨基乙?；?-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 向在乙醇(10mL)中的[(2S，3R)-1-(2-芐基氧基羰基氨基-乙?；?-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(實(shí)施例#14)(0.75g，1.916mmol)加入10％碳上鈀(0.020g，0.19mmol)。燒瓶配以氫氣球和氫化約16h。將反應(yīng)混合物過濾，用EtOH洗滌。濾液在減壓下濃縮，得到叔丁基(2S，3R)-1-(2-氨基乙?；?-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(0.50g，1.9mmol)。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 3.05；m/z(M+H)+258。
b)(2S，3R)-1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酰基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯 (2S，3R)-1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙?；?-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯由(2S，3R)-1-(2-氨基乙?；?-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯和4，6，7-三氯喹唑啉使用一般步驟M合成。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 5.67；m/z(M+H)+454。
c)1-((2S，3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酮 1-((2S，3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酮由叔丁基(2S，3R)-1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙?；?-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯使用一般步驟F合成。RP-HPLC(表1，方法d)Rt3.81；m/z(M+H)+354。
d)2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-((2S，3R)-2-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮 2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-((2S，3R)-2-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮由1-((2S，3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酮和二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮使用一般步驟E合成。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.52；m/z(M+H)+438。
實(shí)施例#16N-(2-(3-(4-(2-乙酰氨基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺
向在DCM(1mL)中的N-(2-(3-(4-(2-碘羥芐環(huán)己酸基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺(實(shí)施例#4.149，0.050g，0.10mmol)順序加入三乙胺(0.044mL，0.32mmol)和乙酸酐(10.9μL，0.116mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約16h。溶劑在真空中被去除并將殘余物通過RP-HPLC純化(緩沖至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸銨，3min.，5％至60％乙腈/0.05M含水乙酸銨，6min.在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀釋；APCI正模式檢測(cè)；Xterra prep.MS C18.19x50mm柱)，得到N-(2-(3-(4-(2-乙酰氨基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺(0.0075g，0.014mmol)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.92min；m/z(M+H)+517。
實(shí)施例#173，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-(甲基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺
向在DCM(1mL)中的N-(2-(3-(4-(2-碘羥芐環(huán)己酸基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺(實(shí)施例#4.149，0.063g，0.13mmol)加入三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和甲烷磺酰氯(0.011mL，0.14mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約16h。溶劑在真空中被去除和殘余物通過RP-HPLC而純化(緩沖至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸銨，3min.，5％至60％乙腈/0.05M含水乙酸銨，6min，在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀釋；APCI正模式檢測(cè)；Xterra prep.MS Cl 8.19x50mm柱)，得到3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-(甲基磺基酰氨基)苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺(0.0052g，0.009mmol)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.07min；m/z(M+H)+553。
制備#282-(3，4-二氯苯基氨基)乙酸
向3，4-二氯苯胺(1.059g，6.54mmol)在乙腈(20mL)中的溶液加入碳酸鉀(0.903g，6.54mmol)并將混合物在約80攝氏度下加熱約1h。加入甲基2-溴乙酸酯(0.619mL，6.54mmol)并將反應(yīng)混合物在約80攝氏度下加熱約2h。加入碘化鈉(0.980g，6.54mmol)并將反應(yīng)混合物在約80攝氏度下加熱約2h。加入iPr2EtN(1.14ml，6.54mmol)并將反應(yīng)混合物在約80攝氏度下加熱約16h。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下冷卻，隨后過濾以去除固體。濾液真空濃縮并將殘余物吸收在EtOAc(50mL)中，隨后用水(30mL)，硫代硫酸鈉(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機(jī)部分分離，在MgSO4上干燥，過濾，和真空濃縮以提供淺橙色固體(1.39g)。粗品通過硅膠色譜用10-20％EtOAc/庚烷洗脫而純化，得到甲基2-(3，4-二氯苯基氨基)乙酸酯作為白色固體(0.732g，48％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.67min；m/z(M+H)+235/237.該材料根據(jù)一般步驟L被水解成酸，得到2-(3，4-二氯苯基氨基)乙酸(0.600g，87％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.94min；m/z(M+H)+218/220。
制備#292，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉
向2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(0.100g，0.581mmol)在TFA(1mL)中的溶液加入氰基硼氫化鈉(0.109g，1.74mmol)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約16h。反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物在水(25mL)和二氯甲烷(50mL)之間分配。將有機(jī)層分離并將水層用二氯甲烷(2 x 50mL)進(jìn)一步提取。將合并的有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥，和在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過使用制備RP-HPLC而純化(Rainin C18，8mm，300埃，35cm；5-100％乙腈-0.1M乙酸銨，20min，100％乙腈保持10分鐘，21mL/min)，得到2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉(0.073g，0.42mmol)作為棕色油；RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.35min；m/z(M+H)+175。
制備#301-氧基-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4′]聯(lián)吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯
在約0攝氏度下向4-(1-{(Z)-[(E)-丙烯基]亞氨基}-烯丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.151g，0.576mmol)(通過在有機(jī)化學(xué)雜志(2004)，69(15)，5120-5123中詳細(xì)給出的路徑制備)在DCM(1mL)中的溶液加入m-CPBA(0.165g，0.623mmol)。反應(yīng)混合物暖至室溫和攪拌約2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在1N NaOH(25mL)和二氯甲烷(50mL)之間分配。將有機(jī)層分離并將上層用二氯甲烷(2 x 50mL)進(jìn)一步提取。將合并的有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥，過濾和在減壓下蒸發(fā)，得到1-氧基-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4′]聯(lián)吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(0.123g，0.443mmol)作為棕色油，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.61min；m/z(M+H)+279。
制備#31(4-苯基-哌啶-4-基)-甲醇
將4-苯基-哌啶-4-羧酸(0.168g，0.819mmol)在THF(2mL)中的溶液滴加至氫化鋁鋰的0攝氏度溶液(10N，在THF中，1.63mL，1.64mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌約16h。將水(1mL)加入反應(yīng)混合物，隨后加入2N NaOH(1mL)。溶液攪拌約1h，隨后過濾。濾液用DCM(25mL)提取并將有機(jī)層分離。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(2 x 25mL)提取。將合并的有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥，過濾和在減壓下蒸發(fā)，得到(4-苯基-哌啶-4-基)-甲醇(0.078g，0.41mmol)作為棕色油，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.24min；m/z(M+H)+192。
制備#321-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-酮
向2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-(1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)乙酮(0.603g，1.57mmol)(通過一般步驟G，F(xiàn)，M制備)在DCM(15mL)的攪拌0攝氏度溶液慢慢加入高氯酸(0.406mL，4.72mmol)。將混合物暖至室溫和攪拌約1小時(shí)。將溶劑傾倒和丟棄。將剩余的固體用含水碳酸鈉(10mL)和水(10mL)洗滌并隨后在硫酸鎂上干燥，過濾和在減壓下濃縮，得到1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙?；?吡咯烷-3-酮(0.493g，1.45mmol)作為白色固體，用于隨后反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。RP-HPLC(表1，方法b)Rt1.62min；m/z(M+H)+339。
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
其藥物可接受鹽，其代謝物，其異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體或其前藥，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
或
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代；
Y是鍵或C(O)或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-雜芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是連接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和雜芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是鍵，O或C(O)；或
M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-雜環(huán)基和-雜芳基；或
M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接至W上；
T是H或NH2或T選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基；
A選自鍵，O和視需要取代的(C1-C5)烷基；
G選自鍵，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，視需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)鏈烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)x，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-視需要取代的雜芳基，視需要取代的雜芳基和視需要取代的苯基；
Q是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1選自視需要取代的基團(tuán)氨基，芳基，金剛烷基，二苯基(C1-C2)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)環(huán)烷基；
R2獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)環(huán)烷基；R3獨(dú)立地是H，OH，CN，F(xiàn)，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，或氧代；或
R3獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(Q-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-(Q-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，(C3-C5)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)環(huán)烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4選自視需要取代的基團(tuán)-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基，芳基和雜芳基；
m和n獨(dú)立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；和
y是O，1或2；
前提是，D和E不同時(shí)是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
X是
或
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代；
Y是鍵或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-雜芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；其中如果Y是(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是連接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是鍵，O或C(O)；或
M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-雜環(huán)基和-雜芳基；或
M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接至W上；
T是H或T選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基；
A選自鍵，O和視需要取代的(C1-C5)烷基；
G選自鍵，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，視需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)鏈烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)x，-S(O)xN(R2)-C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)x，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-視需要取代的雜芳基，視需要取代的雜芳基和視需要取代的苯基；
Q是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1選自視需要取代的基團(tuán)氨基，芳基，金剛烷基，二苯基(C1-C2)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，(C1-C6)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基；
R2獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)環(huán)烷基；
R3是H，OH，CN，F(xiàn)，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，或R3選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，(C3-C5)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)環(huán)烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4選自視需要取代的基團(tuán)-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基，芳基和雜芳基；
m和n獨(dú)立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；
y是0，1或2；
前提是，D和E不同時(shí)是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X是
-N(R2)-Y-Z，
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中
Y選自鍵，視需要取代的(C1-C6)烷基，視需要取代的哌啶基，視需要取代的-CH2-嘧啶基，視需要取代的茚滿基，視需要取代的四氫呋喃基和視需要取代的四氫吡喃基；
Z選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，環(huán)己基，2，3-二氫苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧戊基，1，3-二氫苯并咪唑-2-酮，苯并噻唑基，苯并[b]硫代苯基，色滿基，茚滿基，吲哚基，嗎啉基，萘基，苯基，哌嗪基，哌啶基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，4，5，6，7-四氫苯并呋喃基，四氫呋喃基，5，6，7，8-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫萘基，四氫吡喃基，四氫噻吩基，四氫噻吩基1，1-二氧化物，四氫硫代吡喃基，四氫硫代吡喃基1，1-二氧化物，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-(C2)烷基-二苯基，-CH2-四氫吡喃基；
D是C(R5)2；
E是C(R5)2；
M是鍵，O，C(O)，視需要取代的吡咯烷基，視需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；其中該部分的烷基部分連接至W上；
T是H或NH2或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，苯并噻唑基，苯并[b]硫代苯基，1H-苯并三唑基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，嗎啉基苯基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，四唑基，[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基，
A是鍵或(C1-C5)烷基)；
G是鍵，N(R2)，C(O)，苯基，吡啶基或5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，(C1-C2)烷基，(C2)鏈烯基或N(R2)-C(O)，N(H)-(C1)烷基-C(O)，其中氮連接到A上；或
G是N(R2)-(C1-C2)烷基，N(H)-(C2)烷基(C1)烷基-NH-S(O)2，(C)烷基-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接到A上；
Q是H，甲基，異丙基或環(huán)丙基；
R1選自視需要取代的基團(tuán)金剛烷基，苯并[1，3]二氧戊基，苯并咪唑基，二苯基(C1-C2)烷基，芴基，呋喃基，茚滿基，吲哚基，異喹啉基，異噁唑基，萘基，噁唑基，苯基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，二氫吡唑并[1，5-a]嘧啶基，吡唑并[1，5-a]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基和5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，
R2是H或(C1)烷基；
R3是H，OH，F(xiàn)，CH3，OCH3，CF3，CN，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，-O-苯基，吲哚基，視需要取代的苯基，苯氧基或C(O)NH2；
R4是H，CN或OH；
m是0或1；和
n是1。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中
Y選自鍵，視需要取代的(C1-C6)烷基，視需要取代的哌啶基和視需要取代的-CH2-嘧啶基和視需要取代的茚滿基；
Z選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，環(huán)己基，2，3-二氫苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧戊基，苯并[b]硫代苯基，色滿基，茚滿基，吲哚基，嗎啉基，萘基，苯基，哌啶基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，4，5，6，7-四氫苯并呋喃基，5，6，7，8-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫萘基，四氫吡喃基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-(C2)烷基-二苯基，-CH2-四氫吡喃基；
D是C(R5)2；
E是C(R5)2；
M是鍵，O，C(O)，視需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；其中該部分的烷基部分連接至W上；
T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，嗎啉基苯基，吡啶基和吡咯烷基；
A是鍵或(C1-C5)烷基)；
G是鍵，N(R2)，C(O)，苯基，吡啶基或5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，(C1-C2)烷基，(C2)鏈烯基或N(R2)-C(O)，N(H)-(C1)烷基-C(O)，其中氮連接到A上；或
G是N(R2)，(C1-C2)烷基，N(H)-(C2)烷基(C1)烷基-NH-S(O)2，(C1)烷基-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接到A上；
Q是H或異丙基；
R1選自視需要取代的基團(tuán)金剛烷基，苯并[1，3]二氧戊基，二苯基(C1-C2)烷基，芴基，茚滿基，吲哚基，異噁唑基，萘基，苯基，哌啶基，吡啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基和5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，
R2是H或(C1)烷基；
R3是H，OH，F(xiàn)，CH3，OCH3，CF3，CN，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，吲哚基，視需要取代的苯基，苯氧基或C(O)NH2；
R4是H，CN或OH；
m是0或1；和
n是1。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中
Y是鍵，或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基和茚滿基；
Z選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，吲哚基，萘基，苯基和四氫吡喃基；
M是鍵，C(O)，O，視需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；
T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，苯基，吡啶基和吡咯烷基；
G是鍵，CH2，N(R2)，N(R2)-CH2或N(R2)-C(O)，其中N連接到A上；
R1選自視需要取代的基團(tuán)苯并[1，3]二氧戊基，二苯基(C1-C2)烷基，茚滿基，萘基，苯基，哌啶基，吡啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，和5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基；和
R3是
H，OH，F(xiàn)，CH3，OCH3，CF3，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，苯基，苯氧基或C(O)NH2。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中
Z選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C2)烷基，吲哚基，苯并[1，3]二氧戊基，苯基和四氫吡喃基；
M是鍵，C(O)，視需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(d)烷基-C(O)O；
T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C2)烷基，-O-(C1-C4)烷基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，苯基，吡啶基和吡咯烷基；
G是鍵，CH2，N(H)，C(O)，N(H)CH2或N(R2)-C(O)，其中N連接到A上；
R1選自視需要取代的基團(tuán)苯并[1，3]二氧戊基，茚滿基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，5，6，7，8-四氫喹啉基和5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基；和W是CH或N。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中
D是C(R5)；
E是C(R5)；
M是鍵，C(O)，(C1-C2)烷基或(C1)烷基-C(O)O；
T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C2)烷基，十氫異喹啉基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，苯基和吡啶基；
G是鍵，N(H)，C(O)，NH-CH2或N(H)-CO，其中N連接到A上；
Q是H；
R1選自視需要取代的基團(tuán)5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；
R3是H，OH，CH3，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3或-NH-苯基；和
m是1。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中
Y是(C1-C4)烷基；
Z選自視需要取代的基團(tuán)苯并[1，3]二氧戊基和苯基；
M是鍵或(C1)烷基；
T是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C2)烷基，咪唑基，茚滿基，茚基，吲哚基，苯基和吡啶基；
R1選自視需要取代的基團(tuán)5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；和
R2是H。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中
W是CH或N；
M是鍵；
T是H或選自視需要取代的基團(tuán)咪唑基，茚滿基，茚基，苯基和吡啶基；
R3是H，OH或CH3；
m是1；和
n是1。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中
T是H或選自視需要取代的基團(tuán)茚滿基，茚基和苯基；
A是鍵或CH2；
G是NH，NH-CH2，或NH-C(O)，其中N連接到A上；
R1選自視需要取代的基團(tuán)5，6，7，8-四氫[1，6]萘啶基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；和
R5是H或CH3。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中
Y是CH2；
Z是視需要用一個(gè)或多個(gè)CH3取代的苯基；
E是CH2；
W是CH；
T是H或選自視需要取代的基團(tuán)茚滿基，茚基和苯基和是視需要用一個(gè)或多個(gè)選自Cl，F(xiàn)，OH CN，CH3和OCH3的取代基取代；
A是CH2；
D是CH2；和
R1選自視需要取代的基團(tuán)苯基和喹唑啉基；其中
R1視需要用一個(gè)或多個(gè)選自Cl，F(xiàn)，CH3和CF3的取代基取代。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中X是
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中
G是NH或-NH-C(O)，其中N連接到A上；
R1是苯基或喹唑啉基和R1視需要用一個(gè)或多個(gè)Cl取代；
R3是H，OH或CH3；和
p是1。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中化合物是
或
16.一種治療CCR2依賴性疾病或病況的方法，包含給藥治療有效量具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
其藥物可接受鹽，其代謝物，其異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體或其前藥，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
或
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代；
Y是鍵或C(O)或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-雜芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是連接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和雜芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是鍵，O或C(O)；或
M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-雜環(huán)基和-雜芳基；或
M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接至W上；
T是H或NH2或T選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基；
A選自鍵，O和視需要取代的(C1-C5)烷基；
G選自鍵，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，視需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)鏈烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-(C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-視需要取代的雜芳基，視需要取代的雜芳基和視需要取代的苯基；
Q是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1選自視需要取代的基團(tuán)氨基，芳基，金剛烷基，二苯基(C1-C2)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)環(huán)烷基；
R2獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)環(huán)烷基；
R3獨(dú)立地是H，OH，CN，F(xiàn)，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，和氧代或R3獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基(-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基(芳基，-O-芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，(C3-C5)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)環(huán)烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4選自視需要取代的基團(tuán)-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基，芳基和雜芳基；
m和n獨(dú)立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；和
y是0，1或2；
前提是，D和E不同時(shí)是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
17.權(quán)利要求16的方法，其中疾病是自身免疫疾病。
18.權(quán)利要求17的方法，其中自身免疫疾病是內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，敗血癥，牛皮癬，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，炎癥腸疾病，克羅恩氏疾病，狼瘡，多發(fā)性硬化，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，萊姆關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，膿毒性關(guān)節(jié)炎，脊柱關(guān)節(jié)病或全身性紅斑狼瘡。
19.權(quán)利要求18的方法，其中自身免疫疾病是多發(fā)性硬化。
20.一種藥物組合物，包含具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
其藥物可接受鹽，其代謝物，其異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體或其前藥，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
或
視需要用一個(gè)或多個(gè)選自(C-Cs)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F(xiàn)，CF3和OH的取代基取代；
Y是鍵或C(O)或選自視需要取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-雜芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是連接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和雜芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；M是鍵，O或C(O)；或
M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-雜環(huán)基和-雜芳基；或M選自視需要取代的基團(tuán)-(C1-C4)烷基-雜環(huán)基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中該部分的烷基部分連接至W上；
T是H或NH2或T選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-雜芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，雜環(huán)基，-(Q-GO烷基-雜環(huán)基，芳基和雜芳基；
A選自鍵，O和視需要取代的(C1-C5)烷基；
G選自鍵，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-(C1-O烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，視需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)鏈烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-視需要取代的雜芳基，視需要取代的雜芳基和視需要取代的苯基；
Q是H或選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1選自視需要取代的基團(tuán)氨基，芳基，金剛烷基，二苯基(C1-C2)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C5)環(huán)烷基；
R2獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)環(huán)烷基；
R3獨(dú)立地是H，OH，CN，F(xiàn)，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，和氧代或R3獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5獨(dú)立地選自視需要取代的基團(tuán)(C1-C4)烷基，(C3-C5)環(huán)烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)環(huán)烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4選自視需要取代的基團(tuán)-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)環(huán)烷基，芳基和雜芳基；
m和n獨(dú)立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；和y是0，1或2；
前提是，D和E不同時(shí)是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O，和
藥物可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)的新型氨基吡咯烷，其藥物可接受鹽，其代謝物，其異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體或其前藥，其中變量如本文所定義。化合物具有結(jié)構(gòu)式(I)可用作化學(xué)活素受體拮抗劑和原樣用于治療某些病況和疾病，尤其炎癥病況和疾病和增生病癥和病況，例如，癌。
文檔編號(hào)A61K31/445GK101534824SQ200780042656
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2007年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月17日
發(fā)明者D·M·喬治, R·W·迪克松, M·弗里德曼, A·霍布森, B·李, L·王, X·吳, N·維沙特 申請(qǐng)人:艾博特公司