專利名稱：一種水溶性雙丙泊酚及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種水溶性雙丙泊酚及制備方法。
背景技術(shù)：
丙泊酚是一種廣泛使用的全身靜脈麻醉注射麻醉藥。它具有起效迅速，作用時(shí)間 短，蘇醒完全，劑量易于控制等優(yōu)良特性。但由于是脂溶性化合物，難溶于水，目前主要采用 脂肪乳劑形式進(jìn)行靜脈給藥，這種脂肪乳劑有一定的副作用，如注射疼痛，脂代謝紊亂，高 血脂癥及易感染等。中國專利CN101633671A報(bào)道的一種水溶性磷?；人岜捶吁ゼ把?生物。該專利公開的制備方法在磷?；磻?yīng)中，由于空間位阻較小易生成其它副產(chǎn)物，降低 產(chǎn)品收率，且難以提純。采用保護(hù)基團(tuán)的方法，增加了生產(chǎn)成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種副作用小、安全性好、穩(wěn) 定性好且利于工業(yè)化生產(chǎn)的水溶性雙丙泊酚。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種水溶性雙丙泊酚，其 特征在于具有結(jié)構(gòu)通式(I ) ( I )式中η為整數(shù)0、1、2 和R2是札鹵素、1_6個(gè)碳的烷烴、芳香烴及其衍生物中的 一種；X和Y分別是O或S中的一種；Z是Na、K、Cs、Li、ΝΗ4、Ca、Mg中的一種；M和Μ"分別 是H、鹵素、1-6個(gè)碳的烷烴、芳香烴及其衍生物中的一種，M也可以等于Μ"。進(jìn)一步在上述水溶性雙丙泊酚中，當(dāng)X和Y都是0時(shí)，則該水溶性雙丙泊酚為 a_磷酰氧基二羧酸雙丙泊酚酯，具有結(jié)構(gòu)通式(II ) 當(dāng)X和Y都是S時(shí)，為a_硫代磷酰疏基二羧酸雙丙泊酚酯，具有結(jié)構(gòu)通式 當(dāng)X是S，Y是0時(shí)，為a-磷酰疏基二羧酸雙丙泊酚酯，具有結(jié)構(gòu)通式(IV) (IV)。本發(fā)明還提供了上述水溶性雙丙泊酚的制備方法，丙泊酚(a)在堿存在的條件下 與RC(O)C(R1) (Y' ) (CR2M)n(O)CR反應(yīng)得到相應(yīng)的酯(b)，繼而與XP(Y) (OZ)2反應(yīng)得到水 溶性的雙丙泊酚(I) 式中，Y'為鹵素。所述的RC(O)C(R1) (Y' ) (CR2M)n(O)CR的結(jié)構(gòu)式為 所述的XP⑴(OZ)2結(jié)構(gòu)式為 所述的堿選用有機(jī)胺、低碳醇鈉、低碳醇鉀、低碳醇鋰，氫化鈉中的一種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明種的水溶性雙丙泊酚具有結(jié)構(gòu)通式(I ): 式中η為整數(shù)0、1、2 和R2是札鹵素、1_6個(gè)碳的烷烴、芳香烴及其衍生物中的 一種；X和Y分別是O或S中的一種；Z是Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg中的一種；M和M"分別 是H、鹵素、1-6個(gè)碳的烷烴、芳香烴及其衍生物中的一種，M也可以等于M"。該水溶性雙 丙泊酚水溶性好，制成注射劑不需要加入脂類，表面活性劑等，增加了制劑的穩(wěn)定性，可以 有效地消除或減輕注射疼痛，克服了丙泊酚乳劑存在的缺點(diǎn)。相比水溶性單丙泊酚，減少了 患者對不必要的磷的攝入，提高了藥物安全性。水溶性雙丙泊酚在體內(nèi)迅速被堿性磷酸酶 代謝產(chǎn)生活性藥物丙泊酚比脂肪乳劑的丙泊酚產(chǎn)生更強(qiáng)的麻醉作用，且起效迅速。所以該 水溶性雙丙泊酚的水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定、無藥理學(xué)毒性成分、易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的丙泊酚前體 藥物。水溶性雙丙泊酚是一種磷酸酯化的丙泊酚前體藥物。不僅提高了母體化合物的水溶 性，在體內(nèi)迅速被堿性磷酸酶代謝產(chǎn)生活性藥物丙泊酚。又可減少或去除注射疼痛，且比水 溶性的單丙泊酚減少了不必要的磷的攝入量。改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，不改變母體化合物 的藥理性質(zhì)，不引入毒性藥效團(tuán)。本發(fā)明充分利用磷酸基團(tuán)，減少了磷的攝入，起效更快，且 原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的主旨是通過選擇合適的水溶性雙丙泊酚具有結(jié)構(gòu)通式，在其制備方法 中，丙泊酚與鹵二酸及其衍生物在堿性條件下反應(yīng)生成雙酯，繼而與磷酸、硫代磷酸及它們 的衍生物反應(yīng)得到水溶性雙丙泊酚。引入兩分子丙泊酚，減少了磷的攝入，起效更快，本發(fā) 明原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。制成的注射劑，水溶性好，穩(wěn)定性 高，擴(kuò)大了藥物的使用人群。避免了丙泊酚乳劑在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性，易于污染和滋 生微生物，貯存和使用不便缺點(diǎn)，又可減少或去除注射疼痛。相比水溶性單丙泊酚減少了 磷的攝入，且起效更快。下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳述，實(shí)施例中所提及的 內(nèi)容并非對本發(fā)明的限定，制備方法中工藝條件的選擇可因地制宜而對結(jié)果并無實(shí)質(zhì)性影 響。實(shí)施例12-氯丙二酸丙泊酚酯的合成 方法一N2保護(hù)下，在四口燒瓶中(裝有冷凝管和溫度計(jì))加入16.4g(0. lmol)2，6-二 異丙基苯酚，200ml乙醚，4. /g(0. 2mol)氫化鈉，反應(yīng)在10°C下攪拌至無氣泡，再向反應(yīng)液 中滴加3. Omol 2-氯丙二酰氯，跟蹤至反應(yīng)完全，懸浮物過濾，用乙醚洗滌，減壓濃縮掉乙 醚，剩下油狀物真空蒸餾得2-氯丙二二酸丙泊酚酯。將所得的物質(zhì)用質(zhì)譜儀檢測，(質(zhì) 譜數(shù)據(jù)能提供有關(guān)物質(zhì)的分子量和結(jié)構(gòu)的信息，可以對樣品定性定量)。所得的質(zhì)譜數(shù)據(jù) 為，1H-WR (D6-DMSO) δ 1. 29 (d, 24Η, 8CH3) ；3. 12(m，4H，4CH) ；5. 10 (s，H, CH) ；6. 92(m，2H， 2CH) ；7. 21 (d，4H，4CH)。該質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了 2-氯丙二酸丙泊酚酯物質(zhì)的分子量的和 結(jié)構(gòu)式如上所述。方法二將0. Imol 2-氯丙二酰氯的氯仿溶液用冰浴冷卻，溫度低于5°C，分批加入2，6-二 異丙基苯酚鈉(0. Imol)溫度不要超過10°C，加完后，自然升溫至室溫，攪拌4h，濾除不溶 物，用少量氯仿洗滌，合并濾液，用5 % NaHCO3洗，然后水洗兩次，用Na2SO4干燥，蒸去氯仿， 減壓蒸餾得2-氯丙二酸丙泊酚酯。實(shí)施例22-磷酸鈉丙二酸雙丙泊酚酯的合成 瓶中加入0. Imol磷酸鈉，0. Imol 2_氯丙二酸丙泊酚酯和IOOml蒸餾水，在冰浴冷 卻下磁力攪拌，當(dāng)瓶內(nèi)溫度自然降至15°C，滴加二甲基亞砜(DMS0)80ml，反應(yīng)溫度上升，控 制不要超過20°C，加完攪拌反應(yīng)至完全，向溶液中滴加95 %乙醇110ml，靜置過夜，將得到 的固體用酒精洗滌一次，真空干燥48h(40°C)，得產(chǎn)物。將所得的物質(zhì)用質(zhì)譜儀檢測，(質(zhì) 譜數(shù)據(jù)能提供有關(guān)物質(zhì)的分子量和結(jié)構(gòu)的信息，可以對樣品定性定量)。所得的質(zhì)譜數(shù)據(jù) 為，1H-WR (D6-DMSO) δ 1. 29 (d, 24Η, 8CH3) ；3. 12(m，4H，4CH) ；5. 14 (s，H, CH) ；6. 92(m，2H， 2CH) ；7. 21 (d，4H，4CH)。該質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了 2-磷酸鈉丙二酸雙丙泊酚酯物質(zhì)的分子 量的和結(jié)構(gòu)式如上所述。實(shí)施例32-氯丁二酸丙泊酚酯的合成
方法一 隊(duì)保護(hù)下，在四口燒瓶中(裝有冷凝管和溫度計(jì))加入16.4g(0. lmol)2，6-二 異丙基苯酚，200ml乙醚，4. 8g(0. 2mol)氫化鈉，反應(yīng)在10°C下攪拌至無氣泡，再向反應(yīng)液 中滴加3.0mol 2-氯丁二酰氯，跟蹤至反應(yīng)完全，懸浮物過濾，用乙醚洗滌，減壓濃縮掉乙 醚，剩下油狀物真空蒸餾得2-氯丙二酸丙泊酚酯。將所得的物質(zhì)用質(zhì)譜儀檢測，(質(zhì)譜數(shù) 據(jù)能提供有關(guān)物質(zhì)的分子量和結(jié)構(gòu)的信息，可以對樣品定性定量)。所得的質(zhì)譜數(shù)據(jù)為， iH-WI^De-DMSO) 8 1. 29(d,24H,8CH3) ；2. 75 (d，2H，CH2) ；3. 12 (m，4H，4CH) ；4. 94 (t，H，CH)； 6. 92(m，2H，2CH) ；7. 29(d，4H，4CH)。該質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了 2-氯丁二酸丙泊酚酯物質(zhì)的 分子量的和結(jié)構(gòu)式如上所述。方法二將0. lmol 2-氯丁二酰氯的氯仿溶液用冰浴冷卻，溫度低于5°C，分批加入2，6-二 異丙基苯酚鈉(0. lmol)溫度不要超過10°C，加完后，自然升溫至室溫，攪拌4h，濾除不溶 物，用少量氯仿洗滌，合并濾液，用5 % NaHC03洗，然后水洗兩次，用Na2S04干燥，蒸去氯仿， 減壓蒸餾得2-氯丁二酸丙泊酚酯。實(shí)施例42-磷酸鈉丁二酸雙丙泊酚酯的合成 在燒瓶中加入0. lmol磷酸鈉，0. lmol 2_氯丁二酸丙泊酚酯和100ml蒸餾水，在冰 浴冷卻下磁力攪拌，當(dāng)瓶內(nèi)溫度自然降至15°C，滴加二甲基亞砜(DMS0)80ml，反應(yīng)溫度上 升，控制不要超過20°C，加完攪拌反應(yīng)至完全，向溶液中滴加95%乙醇110ml，靜置過夜，將 得到的固體用酒精洗滌一次，真空干燥48h(40°C )，得產(chǎn)物。將所得的物質(zhì)用質(zhì)譜儀檢測， (質(zhì)譜數(shù)據(jù)能提供有關(guān)物質(zhì)的分子量和結(jié)構(gòu)的信息，可以對樣品定性定量)。所得的質(zhì)譜數(shù) 據(jù)為，1H-NMR(D6-DMS0) 8 1. 29(d，24H，8CH3) ;2.65(d，2H，CH2) ；3. 12(m，4H，4CH) ；4.69 (t， H，CH) ;6.92(m，2H，2CH) ；7. 21 (d，4H，4CH)。該質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了 2-磷酸鈉丁二酸雙 丙泊酚酯物質(zhì)的分子量的和結(jié)構(gòu)式如上所述。實(shí)施例5
2-硫代磷酸鈉丁二酸雙丙泊酚酯的合成 在燒瓶中加入0. Imol硫代磷酸鈉，0. Imol 2-氯丁二酸丙泊酚酯和IOOml蒸餾 水，攪拌，在冰浴冷卻下，瓶內(nèi)溫度自然降至15°C，滴加二甲基亞砜(DMSO)80ml，反應(yīng)溫度 上升，控制不要超過20°C，加完攪拌反應(yīng)至完全，向溶液中滴加95%乙醇1 IOml，靜置過夜， 將得到的固體用酒精洗滌一次，真空干燥48h(40°C )得產(chǎn)物。將所得的物質(zhì)用質(zhì)譜儀檢測， (質(zhì)譜數(shù)據(jù)能提供有關(guān)物質(zhì)的分子量和結(jié)構(gòu)的信息，可以對樣品定性定量)。所得的質(zhì)譜數(shù) 據(jù)為，1H-NMR (D6-DMSO) δ 1. 29 (d, 24Η, 8CH3) ;2.65(d，2H，CH2) ；3. 12(m，4H，4CH) ；4. 12 (t， H，CH) ;6.92(m，2H，2CH) ；7. 21 (d，4H，4CH)。該質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了 2-硫代磷酸鈉丁二 酸雙丙泊酚酯物質(zhì)的分子量的和結(jié)構(gòu)式如上所述。實(shí)施例62-磷酸鉀丙二酸雙丙泊酚酯的合成 在燒瓶中加入0. Imol磷酸鉀，0. Imol 2_氯丁二酸丙泊酚酯和IOOml蒸餾水，攪 拌，在冰浴冷卻下，使瓶內(nèi)溫度自然降至15°C，緩慢滴加二甲基亞砜(DMSO) 80ml，反應(yīng)溫度 上升，控制不要超過20°C，加完攪拌反應(yīng)至完全，向溶液中滴加95%乙醇1 IOml，靜置過夜， 將得到的固體用酒精洗滌一次，真空干燥48h(40°C )得產(chǎn)物。將所得的物質(zhì)用質(zhì)譜儀檢測， (質(zhì)譜數(shù)據(jù)能提供有關(guān)物質(zhì)的分子量和結(jié)構(gòu)的信息，可以對樣品定性定量)。所得的質(zhì)譜數(shù) 據(jù)為，1H-NMR (D6-DMSO) JH-WR(D6-DMSO) δ 1. 29 (d, 24Η, 8CH3) ；3. 12(m，4H，4CH) ；5. 14 (s， H，CH) ;6.92(m，2H，2CH) ；7. 21 (d，4H，4CH).。該質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了 2-磷酸鉀丙二酸雙 丙泊酚酯物質(zhì)的分子量的和結(jié)構(gòu)式如上所述。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例大鼠15只(平均體重230g均健康無傷，在試驗(yàn)前及觀察期內(nèi)，均按正常飼養(yǎng)條件 飼養(yǎng))分成五組，取2-磷酸鈉丙二酸雙丙泊酚酯，2-磷酸鈉丁二酸雙丙泊酚酯，2-硫代磷 酸鈉丁二酸雙丙泊酚酯，2-磷酸鉀丙二酸雙丙泊酚酯，用生理鹽水溶解，市售丙泊酚乳劑。(用量均按有效量丙泊酚10mg/kg)試驗(yàn)方案尾部靜脈注射，觀察大鼠，記錄(麻醉效果判斷標(biāo)準(zhǔn)給藥后動(dòng)物倒下， 全身無力，對皮膚疼痛反應(yīng)消失，肌肉松弛，呼吸平順，表明達(dá)到麻醉效果。)
2-硫代磷酸鈉丁二酸雙丙泊酚酯產(chǎn)生麻醉效果 2-磷酸鉀丙二酸雙丙泊酚酯產(chǎn)生麻醉效果溶解度試驗(yàn)實(shí)施例將實(shí)施例1-6所得的物質(zhì)進(jìn)行溶解度試驗(yàn)，測定結(jié)果如下表
2-磷酸鈉丙二酸雙丙泊酚酯 Wm 2-磷酸鈉丁二酸雙丙泊酚酯Wm
2-硫代磷酸鈉丁二酸雙丙泊酚酯溶解 2-磷酸鉀丙二酸雙丙泊酚酯Wm降解實(shí)施例將實(shí)施例1-6所得的樣品溶于水，測定降解情況，結(jié)果如下表
時(shí)間(天)| 2-磷酸鈉丙I 2-磷酸鈉丁I 2-硫代磷酸I 2-磷酸鉀丙 二酸雙丙泊 二酸雙丙泊 鈉丁二酸雙 二酸雙丙泊 酚酯酚酯丙泊酚酯 酚酯 從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果答出，本發(fā)明的水溶性雙丙泊酚在水溶液中有良好的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
一種水溶性雙丙泊酚，其特征在于具有結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)式中n為整數(shù)0、1、2；R1和R2是H、鹵素、1-6個(gè)碳的烷烴、芳香烴及其衍生物中的一種；X和Y分別是O或S中的一種；Z是Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg中的一種；M和M″分別是H、鹵素、1-6個(gè)碳的烷烴、芳香烴及其衍生物中的一種，M也可以等于M″。FSA00000144407900011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性雙丙泊酚，其特征在于當(dāng)X和Y都是0時(shí)，則該水溶 性雙丙泊酚為a-磷酰氧基二羧酸雙丙泊酚酯，具有結(jié)構(gòu)通式(II )(II) 當(dāng)X和Y都是S時(shí)，為a-硫代磷酰疏基二羧酸雙丙泊酚酯，具有結(jié)構(gòu)通式(III)(IV)。
3. 一種根據(jù)權(quán)利要1或2所述水溶性雙丙泊酚的制備方法，其特征在于丙泊酚(a) 在堿存在的條件下與RC^KO^) (Y' ) (CR2M)n(0)CR反應(yīng)得到相應(yīng)的酯(b)，繼而與XP(Y) (0Z)2反應(yīng)得到水溶性的雙丙泊酚(I) 式中，CDY'為鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要3所述的制備方法，其特征在于，所述的RC^KOg (Y' 的結(jié)構(gòu)式為 所述的XP(Y) (0幻2結(jié)構(gòu)式為
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的堿選用有機(jī)胺、低碳醇鈉、低 碳醇鉀、低碳醇鋰，氫化鈉中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水溶性雙丙泊酚及其制備方法。該水溶性雙丙泊酚具有一定的通式結(jié)構(gòu)。其制備方法為丙泊酚與鹵二酸及其衍生物在堿性條件下反應(yīng)生成雙酯，繼而與磷酸、硫代磷酸及它們的衍生物反應(yīng)得到水溶性雙丙泊酚。引入兩分子丙泊酚，減少了磷的攝入，起效更快，本發(fā)明的原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、易于工業(yè)化生產(chǎn)。制成的注射劑，水溶性好，穩(wěn)定性高，擴(kuò)大了藥物的使用人群。避免了丙泊酚乳劑在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性，易于污染和滋生微生物，貯存和使用不便缺點(diǎn)，又可減少或去除注射疼痛。且減少了磷的攝入，起效更快。
文檔編號(hào)C07F9/09GK101863918SQ20101020188
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月12日
發(fā)明者李世系, 王崇育 申請人:李世系;王崇育