專利名稱：氨基喹唑啉衍生物及其在制備抗惡性腫瘤藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基喹唑啉衍生物及其在制備預(yù)防和/或治療惡性腫瘤的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowth factor receptor, EGFR, HERl/erbBl)家族是跨膜的受體型酪氨酸激酶中最具有代表性的分子之一，具有廣泛的生物學(xué)功能。表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α等多種配體可與EGFR細(xì)胞外部分結(jié)合，將有絲分裂信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳遞，從而調(diào)控細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)細(xì)胞正常分化，促進(jìn)損傷修復(fù)。EGFR還可活化其下游的血管表皮生長(zhǎng)因子受體(vascular epidermal growth factor receptor, VEGFR),促進(jìn)實(shí)體瘤微血管網(wǎng)形成。因此EGFR在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、分化、修復(fù)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。研究表明，在乳腺癌、大腸癌、肺癌、頭頸部鱗癌和胰腺癌等多種上皮細(xì)胞來(lái)源的腫瘤中都存在著EGFR基因的異?；罨?、擴(kuò)增以及過(guò)度表達(dá)。以EGFR作為治療靶點(diǎn)的研究很多， 其中以其單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)最為成功。TKI作用于EGFR細(xì)胞內(nèi)部，與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封閉EGFR酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)從而達(dá)到特異性抑制EGFR的目的。人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor, HER2/neu，erbB-2)是ー個(gè)跨膜受體，在許多表皮腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌等中過(guò)度表達(dá)，約25% 30%的原發(fā)性乳腺癌存在HER2/neu基因的過(guò)度表達(dá)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供ー種新型的氨基喹唑啉衍生物，其是理想的EGFR及HER2激酶抑制劑，可用于有效預(yù)防或治療乳腺癌、卵巣癌、胃腸癌、食管癌、肺癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻咽癌等多種惡性腫瘤疾病。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物，
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物，其特征在于式(I)中，R1為選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CHF2、氯代乙基以及四氫呋喃基中的一種；R2、R3、n以及A的定義同權(quán)利要求I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物，其特征在于=R1為-CHF2或
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物，其特征在于式(I)中，R2為氯，R3為氟；Rpn及A的定義同權(quán)利要求I。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物，其特征在于式(I)中，η為O或I以及A的定義同權(quán)利要求I。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物，其特征在于式(I)中，A為選自-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2PK咪唑、吡啶，以及未取代和為烷基取代的丁內(nèi)酰胺和戊內(nèi)酰胺中的一種，HR3以及η的定義同權(quán)利要求I。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物，其特征在于Α 為
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物，其特征在于所述化合物為如下結(jié)構(gòu)式表示的六種化合物中的一種
9.如權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的具有通式(I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物在制備預(yù)防和/或治療與EGFR及HER2激酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述與EGFR及HER2激酶功能相關(guān)的適應(yīng)癥包括乳腺癌、卵巢癌、胃腸癌、食管癌、肺癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻咽癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的氨基喹唑啉衍生物及其在制備預(yù)防和/或治療抗惡性腫瘤藥物中的用途。本發(fā)明的氨基喹唑啉類化合物是理想的高效雙重非可逆性EGFR及HER2激酶抑制劑，可用于治療或預(yù)防乳腺癌、卵巢癌、胃腸癌、食管癌、肺癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻咽癌等多種惡性腫瘤疾病。
文檔編號(hào)C07D405/12GK102838590SQ201210069348
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月21日
發(fā)明者殷建明, 朱惠霖, 陶軍華 申請(qǐng)人:蘇州邁泰生物技術(shù)有限公司