專利名稱：抗癌用化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗癌用化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，高發(fā)于我國、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸。我國肝癌發(fā)病率位居全球之首，在國內(nèi)位居腫瘤的第2位，特別是在東南沿海高發(fā)，江蘇省更是高達第I位。肝癌發(fā)病兇險、進展快、死亡率高、治療效果差。中國內(nèi)地、東南亞及非洲是全球三個肝癌高發(fā)地區(qū)。世界衛(wèi)生組織年度健康報告顯示，肝癌發(fā)病率為23. 7/10萬，全球每年有62萬人死于肝癌，中國占45 %。由于起病隱襲，大多數(shù)患者在確診時已達中晚期，往往失去了手術(shù)根治機會。初診患者中僅10% 15%可以根治性切除，而術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達50% 80%。晚期患者治療非常棘手，效果很差，生存時間短，診斷后平均生存時間僅3 4個月，平均5年生存率僅5%，因此肝癌的確存在早期診斷率低、手術(shù)切除率低、預(yù)后惡劣等特點，因此被稱為“癌中之王”。有關(guān)肝癌的治療手段，目前主要有手術(shù)切除、肝移植、肝動脈介入治療、經(jīng)皮消融、系統(tǒng)化療以及傳統(tǒng)醫(yī)藥治療等。國內(nèi)外學(xué)者一直致力于肝癌治療研究。我國的吳孟超、湯釗猷院士在上個世紀(jì)70、80年代曾進行了許多有意義的探索，如改進手術(shù)方法，包括小肝癌的診治、肝癌的不規(guī)則切除和二期切除等，貢獻巨大。對于中晚期肝癌，肝動脈介入治療是最重要的保守治療手段，對部分患者具有明顯的療效。然而，介入治療臨床應(yīng)用受到諸多限制，不少病例并不符合介入治療的指征，比如，有嚴(yán)重的肝腎功能不全、重度腹水、骨髓造血功能抑制或凝血功能障礙、腫瘤太大(占肝臟的體積超過70% )、門靜脈主干癌栓完全閉塞、重度門脈高壓、合并活動性消化道潰瘍或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者就不能采取介入治療。此時，雖然可以采取全身化療來作為姑息治療手段，然而肝癌細(xì)胞對多種化療藥物抗拒，傳統(tǒng)的化療藥物療效很低，同時，患者通常存在病毒性肝炎、肝硬變等基礎(chǔ)肝病，肝功能不良，對化療的耐受性差，往往不能接受強烈化療。近年來，臨床上正在積極探索一些新的化療藥物如奧沙利鉬、吉西他濱和卡培他濱等應(yīng)用于肝癌治療，已有苗頭，但都仍然在研究之中，還未獲得最終結(jié)果。Sorafenib (索拉非尼)由德國拜耳公司研發(fā)，是一種新型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，綜合兩種抗癌途徑Raf/MEK/ERK信號通路和VEGFR、H)GFR，達到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抗血管生成目的。索拉非尼是分子靶向治療藥物，這是一種完全嶄新的肝癌治療藥物和策略方法，而其結(jié)果顯著，能有效地延長了晚期肝癌患者的生存時間，應(yīng)該說是晚期肝癌治療上的一個突破性進展和里程碑，真正地開創(chuàng)了肝癌靶向治療的新時代，。我們通過化學(xué)分子修飾方法改造索拉非尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)生產(chǎn)出二種全新的化合物實體物質(zhì)，能廣泛抑制包括肝癌細(xì)胞在內(nèi)的多種類型的人腫瘤細(xì)胞系的生長，誕生了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的是提供兩種具有抗癌作用的新化合物和它們的鹽；本發(fā)明的第二個目的是提供新化合物的制備方法；本發(fā)明的第三個目的是提供含有新化合物的藥物組合物。本發(fā)明提供兩種新化合物，N-[4_氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4_(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲和N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶硫基)苯基]-硫脲，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。該兩種化合物的結(jié)構(gòu)式如式I和式II所示
權(quán)利要求
1.制備式I表示的化合物的方法，
2.制備式I的化合物的甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于將式I中所述化合物N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲和無水乙醇加入反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至回流，溶清后加入甲苯磺酸，進行回流反應(yīng)，待反應(yīng)完成后冷卻至室溫，過濾，以乙醇洗滌，干燥，得粗品，將該粗品加入到蒸餾水中，攪拌，加熱回流，溶清后加入活性炭，趁熱過濾，濾液室溫放置后過濾，干燥，得到式I中所述化合物的甲苯磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了兩種具有抗癌作用的新化合物N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶氧基)苯基]-硫脲、N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-[4-(N-甲基-甲酰胺)(4-吡啶硫基)苯基]-硫脲，以及它們的鹽，本發(fā)明還公開了兩種新化合物的制備方法，以及含有新化合物的藥物組合物，經(jīng)實驗研究發(fā)現(xiàn)，該兩種新化合物均能有效地抑制Raf和VEGFR蛋白激酶的活性，并且能廣泛抑制多種類型的人腫瘤細(xì)胞系生長，并進一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在人腫瘤異種移植模型研究中，該兩種新化合物被證明是有效的抗腫瘤劑，能強烈抑制人肝癌，肺癌和腸癌細(xì)胞在體內(nèi)生長，而且，它們的抗癌作用明顯優(yōu)于索拉非尼。
文檔編號C07D213/81GK102617458SQ20121001462
公開日2012年8月1日 申請日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
發(fā)明者張南, 鐘榮 申請人:張南, 蘇州麥迪仙醫(yī)藥科技有限公司, 鐘榮