專利名稱：不對(duì)稱催化合成(r)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體是利用不對(duì)稱催化還原方法，合成西汀類抗抑郁藥的重要中間體(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法。
背景技術(shù)：
《2002年世界衛(wèi)生報(bào)告》指出，抑郁癥目前已成為世界上第四大常見的疾病，到 2020年將可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，抑郁癥正在成為一個(gè)嚴(yán)重的全球問(wèn)題。抗抑郁藥主要指針對(duì)抑郁癥用于治療情緒低落、抑郁消極的藥物，其發(fā)展始于20 世紀(jì)50年代的異煙麟(isoniazid)。異煙脫屬單胺氧化酶抑制劑(MA0D，因?yàn)橛盟幒笠滓鸶闻K損害等嚴(yán)重毒副反應(yīng)而逐漸被淘汰。隨后，又發(fā)展了三環(huán)及四環(huán)類抗抑郁藥物。目前，國(guó)際上對(duì)抑郁癥的治療主要是使用抗抑郁藥物和心理干預(yù)綜合治療，中、重度抑郁癥的最有效治療法方法是使用藥物治療。目前，抗抑郁癥的藥物的種類主要有單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)、選擇性去甲腎上腺素再攝取劑(NARI)、選擇性5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、去腎上腺(NE)和專一性5-HT能抗抑郁劑(NASSA)、5-HT激動(dòng)劑及植物類抗抑郁藥等[7_11]。5-HT 重?cái)z取抑制/5-HT A受體拮抗雙重作用抗抑郁藥物的研究本類藥物是在單胺遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上研發(fā)的新一代抗抑郁藥，藥物研發(fā)主要是通過(guò)分子拼合原理，在單一分子中引入2 種藥效團(tuán)在體內(nèi)共同發(fā)揮擾抑郁作用。初步的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示此類雙重作用機(jī)制抗抑郁藥在起效時(shí)間方面比SSIRS有明顯的優(yōu)勢(shì)，療效也有很大提高，有望成為替代SSIRS類藥物的新一代抗抑郁藥。莫西汀、氟西汀、度洛西汀及達(dá)泊西汀等非三環(huán)5-HT抗抑郁藥物是目前臨床應(yīng)用最為有效的化學(xué)抗抑郁藥物(US4868344)。(R)-(+)_3-氯-苯丙醇是西汀類抗抑郁藥莫西汀、氟西汀、度洛西汀及達(dá)泊西汀等抗抑郁藥物的重要手性中間體。(R) - (+) - 3 -氯-苯丙醇的不對(duì)稱合成方法很多， 比較經(jīng)典的是哈佛大學(xué)Cory所在課題組以雜硼惡唑烷為催化劑、甲硼烷不對(duì)稱催化還原3-氯-苯丙酮合成所得。其后，有巴西專利BR2003006242利用手性雜硼惡唑烷進(jìn)行 (R)-(+)-3-氯-苯丙醇的合成，美國(guó)專利US. 20080200672用螺硼酸酯催化劑體系合成其單旋體，反應(yīng)體系均以甲硼烷溶液為還原劑，反應(yīng)物來(lái)源和儲(chǔ)備困難，且增加了反應(yīng)成本。中國(guó)專利CN100591649C嘗試了以硼氫化鈉為還原劑與手性氨基酸衍生物、無(wú)機(jī)路易斯酸作用，不經(jīng)拆分得到(R) - (+) -3-氯-苯丙醇，但產(chǎn)品收率不到50 %。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種利用不對(duì)稱催化還原方法，合成西汀類抗抑郁藥的重要中間體(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法。本發(fā)明所述的(R)-(+)_3-氯-苯丙醇制備方法是以手性螺硼酸酯為催化劑、金屬硼氫化物為還原劑，有機(jī)酸為輔助劑不對(duì)稱催化還原3-氯-苯丙酮，制得 (R) - (+) _3_氯-苯丙醇ο
反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.不對(duì)稱催化合成(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法，其特征在于其合成方法包括如下步驟將手性螺硼酸酯催化劑和金屬硼化物還原劑加入四氫呋喃溶劑，在冰浴條件下混合， 加入有機(jī)酸輔助劑攪拌反應(yīng)至混合液澄清透明，滴加3-氯-苯丙酮的四氫呋喃溶液于反應(yīng)液進(jìn)行還原反應(yīng)，在-50 30°C溫度下進(jìn)行還原反應(yīng)5h，分離提純，得到(R) - (+) -3-氯-苯丙醇白色晶體；所述的3-氯-苯丙酮與螺硼酸酯、金屬硼氫化物的摩爾比為I : O. 05 O. 5 O. 2 2 ；所述的螺硼酸酯、金屬硼氫化物與四氫呋喃的摩爾比為I : 0.5 5 I 10。
2.如權(quán)利要求I所述的不對(duì)稱催化合成(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法，其特征在于: 所述的螺硼酸酯催化劑為以下結(jié)構(gòu)的其中一種
3.如權(quán)利要求I所述的不對(duì)稱催化合成(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法，其特征在于: 所述的金屬硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種。
4.如權(quán)利要求I所述的不對(duì)稱催化合成(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法，其特征在于: 所述的有機(jī)酸輔助劑為甲酸、乙酸、乙二酸或苯甲酸中的一種。
5.如權(quán)利要求I所述的不對(duì)稱催化合成(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法，其特征在于: 所述的3-氯-苯丙酮的四氫呋喃溶液是指原料3-氯-苯丙酮加入四氫呋喃溶液中溶解， 得到溶解液，其摩爾濃度為O. 8 I. 5mol/L。
全文摘要
本發(fā)明提供一種不對(duì)稱催化合成(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法，是以金屬硼氫化合物為還原劑，有機(jī)酸為輔助劑不對(duì)稱催化還原3-氯-苯丙酮。用四氫呋喃溶劑將螺硼酸酯催化劑和硼氫化物混合，加入一定量有機(jī)酸攪拌至混合液澄清透明，在-50～30℃緩慢滴加原料3-氯-苯丙酮的四氫呋喃溶液攪拌反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)提純處理得到(R)-(+)-3-氯-苯丙醇單旋體。未經(jīng)拆分產(chǎn)品可達(dá)90％e.e.值以上光學(xué)純度。
文檔編號(hào)C07C33/46GK102584536SQ20121001445
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者向忠權(quán), 孫果宋, 蒲國(guó)榮, 袁芳愛, 韋志明 申請(qǐng)人:廣西三晶化工科技有限公司, 廣西壯族自治區(qū)化工研究院, 廣西新晶科技有限公司