不對稱催化合成(s)-非諾洛芬的新方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種不對稱合成(S)-非諾洛芬的新方法。該方法由外消旋的2-鹵代丙酸酯與自制的3-苯氧基苯基格氏試劑在雙噁唑啉/鈷催化發(fā)生Kumada交叉偶聯(lián)反應生成(S)-非諾洛芬酯，然后催化氫化制得(S)-非諾洛芬。本發(fā)明合成路線簡短，僅三步反應，整個合成路線總產率為70%，產物光學純度高(92%ee)。
【專利說明】不對稱催化合成(S)-非諾洛芬的新方法
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【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種新的不對稱催化合成(S)-非諾洛芬的方法。
【背景技術】
[0004]非諾洛芬是一種芳基丙酸類非留體抗炎藥物，臨床應用十分廣泛，主要用于治療風濕性關節(jié)炎與骨關節(jié)炎。非諾洛芬的結構中有一個手性碳原子，有一對對映異構體，分別具有不同的生物活性。研究表明，(S)-非諾洛芬(式I)的鎮(zhèn)痛作用是(R)-異構體的 35 倍(Rubin, A.;Knadler, Μ.P.;Ho, P.P.K.;BechtoI，L.D.;ffolen, R.L.J.Pharm.Sc1.1985，74⑴，82 - 84.)。因此，(S)-非諾洛芬是其活性成分。獲得(S)-非諾洛芬主要
有外消旋體拆分法、手性誘導法、酶催化法以及不對稱催化法。
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【權利要求】
1.不對稱催化合成(S)-菲諾洛芬新方法，其特征在于:3_鹵代二苯醚先與金屬鎂生成格氏試劑，然后采用不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)的方法，在有機溶劑中，在雙噁唑啉/鈷催化下，外消旋的2-鹵代丙酸酯與3-苯氧苯基格氏試劑反應制得3-苯氧苯基丙酸酯(式I )，最后經(jīng)催化氫化制得(S)-菲諾洛芬。
2.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應所用的雙嚼唑琳手性配體的取代基R為苯基、芐基、異丙基、異丁基、叔丁基與苯乙基，優(yōu)選取代基R為芐基的雙噁唑啉手性配體。
3.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應所用的鉆鹽為 CoI2、CoBr2、CoCl2、Co (OAc) 2、Co (acac) 2、Co (acac) 3、Co (dppe) Cl2 與 Co (PPh3) Cl2:優(yōu)選CoI2。
4.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應中所用的有機溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷與1，2-二甲氧乙烷，優(yōu)選四氫呋喃。
5.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應中所用的2_鹵代丙酸酷的鹵素原子為Cl、Br與I，取代基R為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己甲基、溴乙基與異戊烯基，優(yōu)選2-溴丙酸芐酯。
6.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應中所用的格氏試劑為3-苯氧基苯基溴化鎂與3-苯氧基苯基氯化鎂，優(yōu)選3-苯氧基苯溴化鎂。
7.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應的反應溫度為_60°C至_100°C，優(yōu)選-80°C。
8.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應的中雙噁唑啉手性配體與鈷鹽的摩爾當量比為1:1至1:3，優(yōu)選1:1.2。
9.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應中鹵代羧酸酯與格氏試劑的摩爾當量比為1:1至1:3，優(yōu)選1:1.4。
【文檔編號】C07C51/09GK103755554SQ201410023139
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月17日 優(yōu)先權日:2014年1月17日
【發(fā)明者】鐘江春, 邊慶花, 毛建友, 劉飛鵬, 鄭冰, 李碩寧, 武林 申請人:中國農業(yè)大學