一種不對稱催化合成(s)-2-芳基丙酸酯的新方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鈷催化的不對稱Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成(S)-2-芳基丙酸酯的新方法。該方法開創(chuàng)性地采用不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)的方法，由外消旋的2-鹵代丙酸酯與芳基格氏試劑發(fā)生Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)直接生成(S)-2-芳基丙酸酯。該方法一步直接得到含手性甲基的(S)-2-芳基丙酸酯，反應(yīng)產(chǎn)率高，產(chǎn)物光學(xué)純度高。
【專利說明】一種不對稱催化合成(S)-2-芳基丙酸酯的新方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]2-芳基丙酸是一類廣泛使用的非留體抗炎藥物，不僅具有良好的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，而且具有毒性低、患者易于耐受等優(yōu)點。2-芳基丙酸類抗炎藥的側(cè)鏈都具有一個手性碳原子，研究表明:(S)-構(gòu)型一般比(R)-構(gòu)型活性強、副作用小(Rubin, A.; Knadler, M.P.;Ho, P.P.K.;Bechtol, L.D.;ffolen, R.L.J.Pharm.Sc1.1985, 74(1), 82 - 84.；Mayer, J.M.; Testa, B.Drug Fut.1997，22 (12)，1347 - 1366.)。(S)-構(gòu)型是此類非甾體抗炎藥物的活性成分。(S)-2-芳基丙酸酯(式I)可以直接一步水解為(S)-2-芳基丙酸，是合成(S)-2-芳基丙酸類非甾體抗炎手性藥物的重要中間體。目前，獲得(S)-2-芳基丙酸酯主要有外消旋體拆分法、化學(xué)劑量不對稱合成、酶催化法、不對稱催化合成法以及電化學(xué)還原偶聯(lián)法。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.不對稱催化合成(S)-2-芳基丙酸酯新方法，其特征在于:采用不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)的方法，在有機溶劑中，在雙噁唑啉/鈷催化下，2-鹵代丙酸酯與芳基格氏試劑反應(yīng)合成(S)-2-芳基丙酸酯(式I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)所用的雙嚼唑琳手性配體的取代基R為苯基、芐基、異丙基、異丁基、叔丁基與苯乙基，優(yōu)選取代基R為芐基的雙噁唑啉手性配體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)所用的鉆鹽為 CoI2、CoBr2、CoCl2、Co (OAc) 2、Co (acac) 2、Co (acac) 3、Co (dppe) Cl2 與 Co (PPh3) Cl2:優(yōu)選CoI2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)中所用的有機溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷與1，2-二甲氧乙烷，優(yōu)選四氫呋喃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)中所用的2_鹵代丙酸酷的鹵素原子為Cl、Br與I，取代基R為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己甲基、溴乙基與異戊烯基，優(yōu)選2-溴丙酸芐酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)中所用的芳基格氏試劑中的芳基為苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基，優(yōu)選苯基格氏試劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)中所用的芳基格氏試劑為芳基基溴化鎂與芳基氯化鎂，優(yōu)選芳基溴化鎂。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為_60°C至_100°C，優(yōu)選-80°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的中雙噁唑啉手性配體與鈷鹽的摩爾當(dāng)量比為1:1至1:3，優(yōu)選1:1.2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)中鹵代羧酸酯與格氏試劑的摩爾當(dāng)量比為1:1至1: 3，優(yōu)選1: 1.4。
【文檔編號】C07C67/343GK103755566SQ201410023042
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月17日
【發(fā)明者】邊慶花, 鐘江春, 毛建友, 鄭冰, 劉飛鵬, 王敏, 李碩寧 申請人:中國農(nóng)業(yè)大學(xué)