專利名稱：安乃近原料藥的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，具體涉及一種產(chǎn)品純度和比色更好的安乃近原料藥的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
安乃近，為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，其化學名為[(1，5_ 二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3- 二氫-IH-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸鈉鹽，結(jié)構(gòu)式如式I 所示，分子式=C13H16N3NaO4S H2O,分子量351. 36，屬于解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，安乃
近原料藥為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于水。式I目前工業(yè)上生產(chǎn)安乃近的方法是以吡唑酮為起始原料，制得安替比林，安替比林經(jīng)過亞硝化、還原、水解、中和制得4-氨基安替比林，4-氨基安替比林經(jīng)甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林，4-甲酰氨基安替比林甲基化、水解、中和得4-甲氨基安替比林，4-甲氨基安替比林與甲醛、亞硫酸鈉縮合制得安乃近。現(xiàn)有方法生產(chǎn)出的安乃近原料藥折干含量在98. 5%以上，符合國內(nèi)質(zhì)量標準，但隨著安乃近市場的不斷發(fā)展，產(chǎn)品逐漸進入歐洲市場，而歐盟COS標準要求的安乃近質(zhì)量標準和我國國標要求的質(zhì)量標準有一些不同之處，歐盟COS標準在含量和雜質(zhì)要求方面更嚴格，這就要求我們改變現(xiàn)有的生產(chǎn)方法，生產(chǎn)出純度更高(即折干品含量為99.0% 101. 0%)，雜質(zhì)更少(即其他任何檢測到的未知雜質(zhì)<0.05%)，顏色更白(即性狀為白色或幾乎白色結(jié)晶性粉末)的安乃近原料藥，以符合COS標準。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安乃近原料藥生產(chǎn)方法。該方法生產(chǎn)出的安乃近純度更高的、雜質(zhì)含量更低、結(jié)晶更白，符合COS標準。本發(fā)明提供的安乃近原料藥生產(chǎn)方法的技術(shù)方案包括如下操作步驟第一步驟以安替比林為原料，經(jīng)亞硝化、還原、水解、中和反應制得4-氨基安替比林油；第二步驟4_氨基安替比林經(jīng)甲?；频?-甲酰氨基安替比林；第三步驟4-甲酰氨基安替比林經(jīng)甲基化、水解、中和反應制得4-甲氨基安替比林；第四步驟4-甲氨基安替比林經(jīng)縮合反應制得安乃近溶液；
第五步驟將第四步驟制得的安乃近溶液精制結(jié)晶，最終制得安乃近。第一步驟中所述中和反應的具體操作如下將水解后的反應液降溫至65_75°C時開始通入氨氣中和，當溫度達到85-88°C時停止通氨氣，繼續(xù)給反應液降溫至70-80°C再通氨氣中和至PH值為7. 0-7. 5為止，中和反應時間控制在O. 5-1. 5h。采用循環(huán)水對上述水解后反應液降溫。第三步驟中所述的中和反應采用碳酸鈉進行中和。優(yōu)選中和反應溫度為70_90°C， 最終PH值為7. 2-7. 5。在進行第四步驟之前，利用酒精對第三步驟制得的4-甲氨基安替比林進行除雜。第四步驟所述的縮合反應具體如下首先向重量百分比濃度為33. 3% -35. 7%的 4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亞硫酸鈉和活性炭，攪拌均勻，然后在反應容器溫度為30-40°C時加入甲醛，在78-82°C條件下回流反應50_70min，在回流反應15-20分鐘時，用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應液PH值為7. 0-8. O。上述縮合反應中各成分的用量關(guān)系如下以Ikg 4-甲氨基安替比林的用量為基準，甲醛的用量為(O. 14-0. 143)kg、焦亞硫酸鈉的用量為(O. 43-0. 46)kg、活性炭的用量為 O. 015kg。第五步驟中所述精制結(jié)晶為將第四步驟制得的安乃近溶液經(jīng)第一次結(jié)晶離心后重溶、再進行第二次結(jié)晶離心；所述重溶是采用酒精對離心后的安乃近重新溶解。還可以向重溶后的溶液中加入活性炭。本發(fā)明的有益效果是通過對現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的改進提高了產(chǎn)品安乃近的純度，降低了其他任何檢測到的未知雜質(zhì)含量，比色值更低，結(jié)晶顏色更白，采用本發(fā)明方法生產(chǎn)的安乃近純度可達到99%以上，其中C OS標準中要求有關(guān)物質(zhì)一項中的其他任何檢測到的未知雜質(zhì)< O. 05%，采用現(xiàn)有工藝方法時此項雜質(zhì)含量是O. 08-0. 09%，采用本發(fā)明工藝方法此項雜質(zhì)含量不超過O. 05%，符合歐盟COS標準，從而有利于安乃近的出口。
具體實施例方式本發(fā)明是對現(xiàn)有安乃近生產(chǎn)工藝的改進，包括如下步驟(I)將安替比林加到配制罐，再加入配量硫酸和水，配成含量為34-36%的酸性溶液，然后與亞硝酸鈉溶液在亞硝化小桶中進行亞硝化反應，反應液放入還原罐中，加入還原劑進行還原反應，再將還原液轉(zhuǎn)入水解罐，加入硫酸水解后，通入氨氣中和，制得4-氨基安替比林油；(2)將4-氨基安替比林油加入到?；拗信c甲酸甲酯或甲酸進行?；磻缓蠼禍亟Y(jié)晶離心得到4-甲酰氨基安替比林結(jié)晶；(3)4-甲酰氨基安替比林在堿性條件下經(jīng)硫酸二甲酯甲基化，再用硫酸水解，中和后制得4-甲氨基安替比林；(4)4-甲氨基安替比林經(jīng)縮合反應制得含有安乃近的溶液；(5)將步驟(4)的溶液精制結(jié)晶，最終制得安乃近。上述生產(chǎn)工藝中，步驟(I)的中和反應按照如下操作進行用循環(huán)水將水解后的反應液降溫至65-75°C (優(yōu)選66°〇、681、701、721、74°0開始通入氨氣中和，中和至 85-88°C時停止通氨氣，繼續(xù)給反應液降溫至70-80°C (優(yōu)選71°C、73°C、75°C、78°C )時再通氨氣，中和反應時間控制在O. 5-1. 5h，中和至PH值為7. 0-7. 5 (優(yōu)選7. 2,7. 3,7. 4)時止。 步驟(I)中的其他反應按現(xiàn)有工藝進行，這樣生產(chǎn)出來的4-氨基安替比林油的色澤有明顯的提聞?，F(xiàn)有工藝中步驟(I)的中和反應是通氨氣并保持中和溫度不超過92°C。上述生產(chǎn)工藝中，步驟(2)與現(xiàn)有生產(chǎn)工藝相同。上述生產(chǎn)工藝中，步驟(3)的中和反應采用碳酸鈉代替原生產(chǎn)工藝中的液氨進行中和，中和反應的溫度為70-90°C，最終PH值為7. 2-7. 5。上述生產(chǎn)工藝中，在進行步驟(4)之前，利用酒精對步驟(3)制得的4-甲氨基安替比林油進行除雜。4-甲氨基安替比林油溶于酒精，以Ikg 4-甲氨基安替比林油的用量為例，酒精用量是(O. 25-0. 30)kg，其中無機鹽類雜質(zhì)不溶于酒精，這樣可以去除部分雜質(zhì)。上述生產(chǎn)工藝中，步驟(4)所述縮合反應具體步驟如下首先向重量百分比濃度為33. 3% -35. 7%的4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亞硫酸鈉和活性炭，攪拌均勻， 在反應容器溫度為30-40°C時加入甲醛，之后在78-82°C條件下回流反應50-70分鐘，在回流反應15-20分鐘時，用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應液PH值為7. 0-8.0 ;其中，各成分的用量關(guān)系如下以Ikg 4-甲氨基安替比林的用量為例，甲醛的用量為(O. 14-0. 143)kg、焦亞硫酸鈉的用量為(O. 43-0. 46) kg、活性炭的用量為O. 015kg，其中，焦亞硫酸鈉的用量優(yōu)選為O. 4380、 O. 4430,0. 4480,0. 4550,0. 4560,0. 4580kg ;還可以向所述4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入硫代硫酸鈉，具體用量如下以Ikg 4-甲氨基安替比林的用量為例,硫代硫酸鈉用量為(O. 42-0. 77) g，即硫代硫酸鈉每批用量為O. 3-0. 5kg，其中，每批4-甲氨基安替比林的量為650-700公斤。硫代硫酸鈉起到抗氧化作用，可防止安乃近變黃。上述生產(chǎn)工藝中，步驟(5)所述的精制結(jié)晶是指將步驟(4)的反應液通過壓濾器壓入精制結(jié)晶罐進行結(jié)晶離心，離心后將安乃近濕品投入縮合罐加酒精重新溶解，其中，安乃近濕品與酒精的重量比為I : O. 58-0. 62，然后再通過壓濾器壓入精制結(jié)晶罐進行重結(jié)晶。根據(jù)安乃近濕品的顏色情況向步驟(5)重新溶解后的溶液中加入活性炭進行脫色，活性炭的用量為每Ikg安乃近濕品使用活性炭4. 76-8. 33g。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明生產(chǎn)工藝中的改進部分進行詳細說明。實施例I步驟(I)的中和反應用循環(huán)水將水解后的反應液降溫至65°C開始通入氨氣中和，中和至85°C時停止通氨氣，繼續(xù)給反應液降溫至75°C時再通氨氣，中和反應時間控制在O. 5h，中和至PH值為7. O時止；步驟(3)的中和反應采用碳酸鈉進行中和，中和反應的溫度為70°C，最終PH值為
7.2 ；步驟(3)之后用酒精溶解4-甲氨基安替比林油，將不溶的雜質(zhì)去除，其中，4-甲氨基安替比林油與酒精的重量比為I : 0.25;步驟⑷的縮合反應用2kg乙醇溶解Ikg除過雜的4-甲氨基安替比林油，然后向乙醇溶液中加入O. 43kg焦亞硫酸鈉、O. 42g硫代硫酸鈉和O. 015kg活性炭，攪拌均勻，在反應容器溫度為35°C時加入甲醛O. 14kg，在78°C條件下回流反應50min，在回流反應15分鐘時，用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應液PH值為7. 5 ；
將步驟(4)得到的反應液通過壓濾器壓入精制結(jié)晶罐進行結(jié)晶離心操作，然后將離心得到的安乃近濕品投入縮合罐加酒精重溶，其中，每Ikg安乃近濕品用0. 58kg酒精溶解，再加入活性炭進行脫色，其中，每Ikg安乃近濕品使用活性炭4. 76g，從而得到安乃近原料藥。采用實施例I的方法獲得的4-氨基安替比林油和安乃近的質(zhì)量參數(shù)見表I。實施例2步驟(I)的中和反應用循環(huán)水將水解后的反應液降溫至70°C開始通入氨氣中和，中和至88°C時停止通氨氣，繼續(xù)給反應液降溫至80°C時再通氨氣，中和反應時間控制在I. 5h，中和至PH值為7. 3時止；步驟⑶的中和反應采用碳酸鈉進行中和，中和反應的溫度為80°C，最終PH值為 7. 3 ；步驟(3)之后用酒精溶解4-甲氨基安替比林油，將不溶的雜質(zhì)去除，其中，4-甲氨基安替比林油與酒精的重量比為I : 0.28;步驟⑷的縮合反應用2kg乙醇溶解Ikg除過雜的4-甲氨基安替比林油，然后向乙醇溶液中加入0. 45kg焦亞硫酸鈉、0. 5g硫代硫酸鈉和0. 015kg活性炭,攪拌均勻,在反應容器溫度為30°C時加入甲醛0. 142kg，在80°C條件下回流反應lh，在回流反應17分鐘時，用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應液PH值為7.0 ;將步驟(4)得到的反應液通過壓濾器壓入精制結(jié)晶罐進行結(jié)晶離心操作，然后將安乃近濕品投入縮合罐加酒精重溶，其中每Ikg安乃近濕品用0. 60kg酒精溶解，再加入活性炭進行脫色，其中，每Ikg安乃近濕品使用活性炭6. 19g，從而得到安乃近原料藥。采用實施例2的方法獲得的4-氨基安替比林油和安乃近的質(zhì)量參數(shù)見表I。實施例3步驟(I)的中和反應用循環(huán)水將水解后的反應液降溫至75°C開始通入氨氣中和，中和至86°C時停止通氨氣，繼續(xù)給反應液降溫至80°C時再通氨氣，中和反應時間控制在lh，中和至PH值為7. 5時止；步驟⑶的中和反應采用碳酸鈉進行中和，中和反應的溫度為90°C，最終PH值為 7. 5 ；步驟(3)之后用酒精溶解4-甲氨基安替比林油，將不溶的雜質(zhì)去除，其中，4-甲氨基安替比林油與酒精的重量比為I : 0. 3 ;步驟⑷的縮合反應用2kg乙醇溶解Ikg除過雜的4-甲氨基安替比林油，然后向乙醇溶液中加入0. 46kg焦亞硫酸鈉、0. 7g硫代硫酸鈉和0. 015kg活性炭,攪拌均勻,在反應容器溫度為30°C時加入甲醛0. 143kg，在82°C條件下回流反應70min，在回流反應20分鐘時，用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應液PH值為8.0 ;將步驟(4)得到的反應液通過壓濾器壓入精制結(jié)晶罐進行結(jié)晶離心操作，然后將離心得到的安乃近濕品投入縮合罐加酒精重溶，其中每Ikg安乃近濕品用0. 62kg酒精溶解，再加入活性炭進行脫色，其中，每Ikg安乃近濕品使用活性炭8. 33g，從而得到安乃近原料藥。采用實施例3的方法獲得的4-氨基安替比林油和安乃近的質(zhì)量參數(shù)見表I。實施例4步驟(I)的中和反應用循環(huán)水將水解后的反應液降溫至70°C開始通入氨氣中和，中和至88°C時停止通氨氣，繼續(xù)給反應液降溫至80°C時再通氨氣，中和反應時間控制在I. 5h，中和至PH值為7. 3時止；步驟⑶的中和反應采用碳酸鈉進行中和，中和反應的溫度為80°C，最終PH值為
7.3 ；步驟(3)之后用酒精溶解4-甲氨基安替比林油，將不溶的雜質(zhì)去除，其中，4-甲氨基安替比林油與酒精的重量比為I : 0.28;步驟⑷的縮合反應用2kg乙醇溶解Ikg除過雜的4-甲氨基安替比林油，然后向乙醇溶液中加入O. 45kg焦亞硫酸鈉和O. 015kg活性炭，攪拌均勻，在反應容器溫度為30°C 時加入甲醛O. 142kg，在80°C條件下回流反應lh，在回流反應17分鐘時，用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應液PH值為7. O ;將步驟(4)得到的反應液通過壓濾器壓入精制結(jié)晶罐進行結(jié)晶離心操作，然后將安乃近濕品投入縮合罐加酒精重溶，其中每Ikg安乃近濕品用O. 60kg酒精溶解，再加入活性炭進行脫色，其中，每Ikg安乃近濕品使用活性炭6. 19g，從而得到安乃近原料藥。采用實施例4的方法獲得的4-氨基安替比林油和安乃近的質(zhì)量參數(shù)見表I。表I采用不同生產(chǎn)條件制得的4-氨基安替比林和安乃近的質(zhì)量參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，包括如下步驟第一步驟以安替比林為原料，經(jīng)亞硝化、還原、水解、中和反應制得4-氨基安替比林油；第二步驟4_氨基安替比林經(jīng)甲?；频?-甲酰氨基安替比林；第三步驟4_甲酰氨基安替比林經(jīng)甲基化、水解、中和反應制得4-甲氨基安替比林；第四步驟4-甲氨基安替比林經(jīng)縮合反應制得安乃近溶液；第五步驟將第四步驟制得的安乃近溶液精制結(jié)晶，最終制得安乃近。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，第一步驟中所述中和反應的具體操作如下將水解后的反應液降溫至65-75°C時開始通入氨氣中和，當溫度達到85-88°C時停止通氨氣，繼續(xù)給反應液降溫至70-80°C再通氨氣，中和反應時間控制在O.5-1. 5h,中和至PH值為7. 0-7. 5時止。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，采用循環(huán)水對反應液降溫。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，第三步驟中所述中和反應采用碳酸鈉進行中和。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述中和反應的溫度為 70-90°C，最終 PH 值為 7. 2-7. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，在進行第四步驟之前， 利用酒精對第三步驟制得的4-甲氨基安替比林進行除雜。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，第四步驟所述的縮合反應具體如下首先向重量百分比濃度為33. 3% -35. 7%的4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亞硫酸鈉和活性炭，攪拌均勻，然后在反應容器溫度為30-40°C時加入甲醛，在 78-82°C條件下回流反應50-70min，在回流反應15-20分鐘時，用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應液PH值為7.O-8. O ο
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述縮合反應中各成分的用量關(guān)系如下以Ikg 4-甲氨基安替比林的用量為基準，甲醛的用量為(O. 14-0. 143) kg、焦亞硫酸鈉的用量為(O. 43-0. 46)kg、活性炭的用量為O. 015kg。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，第五步驟中所述精制結(jié)晶為將第四步驟制得的安乃近溶液經(jīng)第一次結(jié)晶離心后重溶、再進行第二次結(jié)晶離心； 所述重溶是采用酒精對離心后的安乃近重新溶解。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，向所述重溶后的溶液中加入活性炭。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種安乃近原料藥的生產(chǎn)方法，屬于制藥工藝領(lǐng)域，該生產(chǎn)方法的具體技術(shù)方案為第一步驟以安替比林為原料，經(jīng)亞硝化、還原、水解、中和反應制得4-氨基安替比林油；第二步驟4-氨基安替比林經(jīng)甲?；频?-甲酰氨基安替比林；第三步驟4-甲酰氨基安替比林經(jīng)甲基化、水解、中和反應制得4-甲氨基安替比林；第四步驟4-甲氨基安替比林經(jīng)縮合反應制得安乃近溶液；第五步驟將第四步驟制得的安乃近溶液精制結(jié)晶，最終制得安乃近。本發(fā)明通過對現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的改進提高了產(chǎn)品安乃近的純度，降低了其他任何檢測到的未知雜質(zhì)含量，比色值更低，結(jié)晶顏色更白。
文檔編號C07D231/48GK102584707SQ201210014238
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者劉向軍, 劉曉蓮, 徐亞威, 焦銀蕾, 蔡頌公, 薛長坡, 賈樹紅, 辛秀彪, 馬朝華, 馬勝義 申請人:河北冀衡(集團)藥業(yè)有限公司