專利名稱：二氨基丁烷(dab)、琥珀腈(sdn)和琥珀酰胺(dam)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及由通過發(fā)酵制備的琥珀酸(SA)和琥珀酸一銨(MAS)制備含氮化合物例如二氨基丁烷(DAB)、琥珀腈(SDN)和琥珀酰胺(DAM)的方法。
背景技術(shù)：
糖發(fā)酵的某些碳質(zhì)產(chǎn)物被視為石油衍生材料的替代物，以用作制造含碳化學物質(zhì)的原料。一種這樣的產(chǎn)物為MAS。與MAS相關(guān)的物質(zhì)，即SA，其可通過微生物使用可發(fā)酵的碳源(例如糖)作為起始物質(zhì)來制備。然而，商業(yè)上最可行的并且在文獻中描述的產(chǎn)生琥珀酸的微生物對發(fā)酵液進行中和以維持適合最大生長、轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)率的pH值。通常，通過將氫氧化銨加入發(fā)酵液來使發(fā)酵液的PH值維持為7或接近7，由此將琥珀酸轉(zhuǎn)化成琥珀酸二銨(DAS)。DAS可轉(zhuǎn)化成MAS以從發(fā)酵液中獲得MAS。Kushiki (公布號為2005-139156的日本公布的專利申請)公開了一種從DAS的水溶液獲取MAS的方法，所述DAS的水溶液可以自加入有銨鹽作為反離子的發(fā)酵液獲得。具體地，通過以下步驟自DAS的水溶液結(jié)晶出MAS :將乙酸加入到DAS的水溶液以將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至4. 6和6. 3之間，從而使不純的MAS從該溶液結(jié)晶出。Masuda (日本未審查的專利公布P2007-254354，2007年10月4日)描述了分子式為h4noocch2ch2coonh4的“琥珀酸銨”的稀水溶液的部分脫氨。從公開的分子式可以看出，“琥珀酸銨”為琥珀酸二銨。Masuda通過加熱琥珀酸銨的溶液來去除水和氨以產(chǎn)生固態(tài)的基于琥珀酸的組合物，該組合物除了含有琥珀酸銨以外，還含有琥珀酸一銨、琥珀酸、琥珀一酰胺、琥珀酰亞胺、琥珀酰胺或琥珀酸酯中的至少一種。因此，可以推測，與Kushiki相似，Masuda也公開了導致產(chǎn)生不純的MAS的方法。Kushiki和Masuda的方法生成的物質(zhì)都需要經(jīng)受多種提純手段以制備高純度的MAS。生物衍生的MAS以及SA (例如從MAS自身獲得的SA)為用于合成許多商業(yè)上重要的化學物質(zhì)和聚合物的平臺分子。因此，極其期望提供一種能對清晰的、商業(yè)上可行的獲得例如DAB、SDN和DAM的衍生物的途徑進行靈活地整合的純化技術(shù)。由于缺乏用于將發(fā)酵獲取的SA/MAS轉(zhuǎn)化成DAB、SDN、琥珀酸氨基腈(SAN)和DAM的經(jīng)濟上和技術(shù)上可行的解決方法，則提供用于提供具有足以直接氫化的純度的有成本效益的SA/MAS流的方法將是有益的
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于制備SA的含氮化合物的方法，該方法包括(a)提供含有DAS的澄清的發(fā)酵液；(b)蒸餾所述發(fā)酵液以形成包含水和氨的頂部餾出物以及包含MAS、至少一些DAS和至少約20wt% (重量百分比)的水的液態(tài)底部殘留物；(c)冷卻和/或蒸發(fā)所述底部殘留物，以及可選地將反溶劑添加到所述底部殘留物中，以得到足以使所述底部殘留物分離成含有DAS的液態(tài)部分和基本上不含有DAS的含有MAS的固態(tài)部分的溫度和組成；(d)從所述液態(tài)部分中分離出所述固態(tài)部分的至少一部分；和&) (I)在至少一種氫化催化劑存在下，使 所述固態(tài)部分與氫氣以及可選地與氨源接觸，以制備DAB ;或者(2)使所述固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備SDN ;或者(3)使所述固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備DAM ;以及(f)回收所述DAB、所述SDN或所述DAM。本發(fā)明還提供了一種用于制備SA的含氮化合物的方法，該方法包括(a)提供含有DAS的澄清的發(fā)酵液；(b)蒸餾所述發(fā)酵液以形成包含水和氨的第一頂部餾出物以及包含MAS、至少一些DAS和至少約20wt%的水的第一液態(tài)底部殘留物；(c)冷卻和/或蒸發(fā)所述底部殘留物，以及可選地將反溶劑添加到所述底部殘留物中，以得到足以使所述底部殘留物分離成含有DAS的液態(tài)部分和基本上不含有DAS的含有MAS的固態(tài)部分的溫度和組成；(d)從所述液態(tài)部分中分離出所述固態(tài)部分；(e)回收所述固態(tài)部分；(f)將所述固態(tài)部分溶解在水中以制備MAS的水溶液；(g)在足以形成包括水和氨的第二頂部餾出物以及包括大部分的SA、少部分的MAS和水的第二底部殘留物的溫度和壓力下，蒸餾所述MAS的水溶液；(h)冷卻和/或蒸發(fā)所述第二底部殘留物，以使所述第二底部殘留物分離成與第二固態(tài)部分接觸的第二液態(tài)部分，第二固態(tài)部分優(yōu)選地主要由SA組成且基本上不含有MAS ; (i )從所述第二液態(tài)部分中分離出所述第二固態(tài)部分的至少一部分；和(」)(I)在至少一種氫化催化劑存在下，使所述第二固態(tài)部分與氫氣和氨源接觸，以制備DAB ;或者(2)使所述第二固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備SDN ;或者(3)使所述第二固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備DAM ;以及(k)回收所述DAB、所述SDN或所述DAM。本發(fā)明還提供了一種用于制備含氮化合物的方法，該方法包括(a)提供含有MAS的澄清的發(fā)酵液；(b)可選地，將MAS、DAS、SA、NH3和/或NH4+添加到發(fā)酵液中以優(yōu)選地維持發(fā)酵液的PH小于6 ; (c)蒸餾所述發(fā)酵液以形成包括水和可選地包括氨的頂部餾出物以及包括MAS、至少一些DAS和至少約20wt%的水的液態(tài)底部殘留物；(d)冷卻和/或蒸發(fā)所述底部殘留物，以及可選地將反溶劑添加到所述底部殘留物中，以得到足以使所述底部殘留物分離成含有DAS的液態(tài)部分和基本上不含有DAS的含有MAS的固態(tài)部分的溫度和組成；(e)從所述液態(tài)部分中分離出所述固態(tài)部分的至少一部分jP(f) (I)在至少一種氫化催化劑存在下，使所述固態(tài)部分與氫氣以及可選地與氨源接觸，以制備DAB ;或者(2)使所述第二固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備SDN ;或者(3)使所述第二固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備DAM ;以及(g)回收所述DAB、所述SDN或所述DAM。本發(fā)明還提供了一種用于制備含氮化合物的方法，該方法包括Ca)提供含有MAS的澄清的發(fā)酵液；(b)可選地，將MAS、DAS、SA、NH3和/或NH4+添加到發(fā)酵液中以優(yōu)選地維持發(fā)酵液的PH小于6 ; (c)蒸餾所述發(fā)酵液以形成包括水以及可選地包括氨的頂部餾出物以及包括MAS、至少一些DAS和至少約20wt%的水的液態(tài)底部殘留物；(d)冷卻和/或蒸發(fā)所述底部殘留物，以及可選地將反溶劑添加到所述底部殘留物中，以得到足以使所述底部殘留物分離成含有DAS的液態(tài)部分和基本上不含有DAS的含有MAS的固態(tài)部分的溫度和組成；(e)從所述液態(tài)部分中分離出所述固態(tài)部分jP(f)回收所述固態(tài)部分；(g)將所述固態(tài)部分溶解在水中以制備MAS的水溶液；(h)在足以形成包括水和氨的第二頂部餾出物以及包括大部分的SA、少部分的MAS和水的第二底部殘留物的溫度和壓力下，蒸餾所述MAS的水溶液；(i)冷卻和/或蒸發(fā)所述第二底部殘留物，以使所述第二底部殘留物分離成與第二固態(tài)部分接觸的第二液態(tài)部分，第二固態(tài)部分優(yōu)選地主要由SA組成且基本上不含有MAS ；(j)從所述第二液態(tài)部分中分離出所述第二固態(tài)部分的至少一部分；和(10 (I)在至少一種氫化催化劑存在下，使所述固態(tài)部分與氫氣和氨源接觸，以制備DAB ;或者(2)使所述固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備SDN ;或者(3)使所述固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備DAM ;以及(I)回收所述DAB、所述SDN或所述DAM。


圖I示意性地示出了用于制備通過發(fā)酵獲取的SA/MAS以及進一步將SA/MAS轉(zhuǎn)化成DAB和SDN的完整過程，并且示出了 DAS的兩階段脫氨，在該兩階段之間具有MAS結(jié)晶；
圖2示意性地示出了將MAS轉(zhuǎn)化成DAB、SDN和DAM以及其他中間物和衍生物的各種途徑；圖3示意性示出了將SA轉(zhuǎn)化成DAB、SDN和DAM以及其他中間物和衍生物的各種途徑；和圖4為示出MAS在水中和30%的DAS水溶液中的溶解度隨著溫度變化的曲線圖。
具體實施例方式應該理解，與所附的權(quán)利要求書不同的是，下文說明書的至少一部分旨在涉及針對附圖中的圖示而選擇的方法的代表性示例并且不旨在限定或限制本發(fā)明。通過參考圖I可以理解本發(fā)明的方法，圖I以流程圖形式示出本發(fā)明的方法的一個代表性示例。生長容器通常為原位蒸汽滅菌發(fā)酵器，可以用來培養(yǎng)微生物培養(yǎng)基(未示出)，該微生物培養(yǎng)基隨后用于制備含有DAS、MAS和/或SA的發(fā)酵液。這樣的生長容器在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的并且不作進一步討論。該微生物培養(yǎng)基可包括能夠從可發(fā)酵碳源(例如碳水化合物糖類)制備SA的微生物。微生物的代表性示例包括大腸桿菌(Escherichia coli或E. coli)、黑曲霉(Aspergillus niger)、谷氨酸棒桿菌(Corynebacterium glutamicum)(也稱為黃色短桿菌(Brevibacterium flavum))、幾腸球菌(Enterococcus faecalis)、小韋榮球菌(Veillonella parvula)、產(chǎn)玻拍酸放線桿菌(Actinobacillus succinogenes)、產(chǎn)玻拍酸曼氏桿菌(Mannheimia succiniciproducens)、產(chǎn)玻拍酸厭氧螺菌(Anaerobiospirillum succiniciproducens)、擬青霉(Paecilomyces Varioti)、酉良酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、棲瘤胃擬桿菌(Bacteroides ruminicola)、嗜淀粉擬桿菌(Bacteroides amylophilus)、真養(yǎng)產(chǎn)喊桿菌(Alcaligenes eutrophus)、產(chǎn)氨短桿菌(Brevibacterium ammoniagenes)、乳糖發(fā)酵短桿菌(Brevibacterium lactofermentum)、布倫氏假絲酵母(Candidabrumptii)、鏈狀假絲酵母(Candida catenulate)、假絲酵母(Candida mycoderma)、誕沫假絲酵母(Candida zeylanoides)、帕魯?shù)细衲眉俳z酵母(Candida paludigena)、薩納瑞西斯假絲酵母(Candida sonorensis)、產(chǎn)I元假絲酵母(Candida utilis)、誕沫假絲酵母(Candida zeylanoides)、漢遜德巴利酵母(Debaryomyces hansenii)、尖抱鍵刀菌(Fusarium oxysporum)、綿毛狀腐質(zhì)菌(Humicola lanuginosa)、朽1檬克勒克酵母(Kloeckera apiculata)、乳酸克魯維酵母(Kluyveromyces lactis)、威克海姆-克魯維酵母(Kluyveromyces wickerhamii)、簡青霉(PeniciIliumsimplicissimum)、異常畢赤酵母(Pichia anomala)、貝氏畢赤酵母(Pichia besseyi )、媒介畢赤酵母(Pichia media)、季也蒙畢赤酵母(Pichia guilliermondii)、尹氏畢赤酵母(Pichia inositovora)、斯氏畢赤酵母(Pichia stipidis)、巴氏酵母(Saccharomyces bayanus)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、念珠球擬酵母菌白色球擬酵母(Torulopsis Candida)、解脂耶氏酵母亞羅解脂酵母(Yarrowia lipolytica)、它們的混合物等。優(yōu)選的微生物為以入藏號PTA-5132保存在ATCC的大腸桿菌菌株。更優(yōu)選的是三種抗生素抗性基因(cat、amphl、tetA)被去除的該大腸桿菌菌株?？股乜剐曰騝at (用于對氯霉素抗性的編碼)和amphl (用于對卡那霉素抗性的編碼)的去除可通過以下文獻中描述的所謂的“λ-紅”方法進行，該方法的主題以引用方式并入本文Datsenko KA和Wanner BL.，《美國國家科學協(xié)會公報》，2000年6月6日；97 (12)6640-5。可以使用由Bochner等人在以下文獻中最初描述的方法來去除四環(huán)素耐藥基因tetA，該方法的主題以引用方式并入本文JBacteriol.，1980年8月；143 (2):926_933。葡萄糖為用于該微生物的優(yōu)選的可發(fā)酵碳源?？梢詫⒖砂l(fā)酵碳源(例如，碳水化合物和糖類)、可選地氮源和復合營養(yǎng)素(例如，玉米漿)、附加的培養(yǎng)基組分(諸如維生素、鹽和可以增進細胞生長和/或產(chǎn)物形成的其他物質(zhì))和水加入到生長容器中以用于微生物培養(yǎng)基的生長和維持。通常，微生物培養(yǎng)基在好氧條件下生長，該好氧條件通過鼓吹富氧氣體(例如，空氣等)提供。通常，提供酸(例如，硫酸等)和氫氧化銨以在微生物培養(yǎng)基的生長期間進行PH值控制。在一個示例(未示出)中，通過將富氧氣體變?yōu)槿毖鯕怏w(例如，CO2等)，而將生長容器中的好氧條件(通過鼓吹富氧氣體提供)轉(zhuǎn)換為厭氧條件。厭氧環(huán)境引起可發(fā)酵的碳源在生長容器中原位生物轉(zhuǎn)化為琥珀酸。提供氫氧化銨以在可發(fā)酵的碳源生物轉(zhuǎn)化為SA期間進行PH值控制。由于存在氫氧化銨，所制備的SA至少部分地被中和為DAS，使得制備成包括DAS的發(fā)酵液。CO2提供了用于制備SA的另外的碳源。在另一示例中，生長容器的內(nèi)容物可以借助流被轉(zhuǎn)移到獨立的生物轉(zhuǎn)化容器，以使碳水化合物源生物轉(zhuǎn)化為SA。將缺氧氣體(例如，CO2等)鼓吹到生物轉(zhuǎn)化容器中以提供引發(fā)制備SA的厭氧條件。提供氫氧化銨以在碳水化合物源生物轉(zhuǎn)化為SA期間進行pH值控制。由于存在氫氧化銨，所制備的SA至少部分地被中和為DAS，使得制備成包括DAS的發(fā)酵液。CO2提供了用于制備SA的另外的碳源。在另一示例中，生物轉(zhuǎn)化可以在相對低的pH值(例如，3到6)下進行?？梢蕴峁A(氫氧化銨或氨水)以在碳水化合物源生物轉(zhuǎn)化為SA期間進行pH值控制。根據(jù)所需的pH值，由于存在氫氧化銨或不存在氫氧化銨，制備SA，或者所制備的SA至少部分地被中和為MAS、DAS或包括SA、MAS和/或DAS的混合物。因此，可選地，在附加的步驟中，通過提供氨水或氫氧化銨，生物轉(zhuǎn)化期間所制備的SA可以隨后被中和，產(chǎn)生包括DAS的發(fā)酵液。因此，“含有DAS的發(fā)酵液”通常是指發(fā)酵液包括通過生物轉(zhuǎn)化或其他方法添加的和/或產(chǎn)生的DAS和可能的任一數(shù)量的其他組分(諸如MAS和/或SA)。類似地，“含有MAS的發(fā)酵液”通常是指發(fā)酵液包括通過生物轉(zhuǎn)化或其他方法添加的和/或產(chǎn)生的MAS和可能的任一數(shù)量的其他組分(諸如DAS和/或SA)。從可發(fā)酵的碳源的生物轉(zhuǎn)化(在生長容器或生物轉(zhuǎn)化容器中，取決于生物轉(zhuǎn)化發(fā)生的位置)產(chǎn)生的發(fā)酵液通常含有不溶的固體，諸如細胞生物質(zhì)和其他懸浮物質(zhì)，在蒸餾之前，將所述不溶的固體借助流轉(zhuǎn)移到澄清裝置。去除不溶的固體使發(fā)酵液澄清。這減輕或防止堵塞隨后的蒸餾設(shè)備?？梢酝ㄟ^多種固液分離技術(shù)中的單獨的任一種技術(shù)或技術(shù)組合來去除不溶的固體，所述固液分離技術(shù)包括但不限于離心分離和過濾(包括但不限于超過濾、微過濾或深度過濾)。可以使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)選擇過濾。可以通過任一數(shù)量的已知方法去除可溶的有機化合物，這些已知方法例如但不限于離子交換和物理吸附等。離心分離的示例為連續(xù)的碟式離心機。在離心分離之后，增加一精過濾 (polishing filtration)步驟可以是有用的，該精過濾諸如為可包括使用諸如娃藻土等的過濾輔助工具的死端過濾或錯流過濾，或者更優(yōu)選地為超過濾或微過濾。超過濾膜或微過濾膜例如可以為陶瓷或高分子材料。高分子膜的一個例子是科氏濾膜系統(tǒng)公司(KochMembrane Systems) (850大街,威明頓市,馬薩諸塞州,美國)制造的SelRO MPS-U20P (pH值穩(wěn)定的超過濾膜)。其是在市場上可購買到的聚醚砜膜，截留分子量為25，000道爾頓，通常在O. 35MPa到I. 38MPa的壓力(最大壓力為I. 55MPa)并且在高達50° C的溫度下工作?？商孢x地，可單獨采用諸如超過濾或微過濾的過濾步驟。將產(chǎn)生的基本上沒有微生物培養(yǎng)基和其他固體的含有DAS的澄清的發(fā)酵液或含有MAS的澄清的發(fā)酵液通過流轉(zhuǎn)移到蒸餾裝置。澄清的蒸餾發(fā)酵液應該含有一定量的DAS和/或MAS，該量占發(fā)酵液中的所有二羧酸二銨鹽的至少大部分、優(yōu)選地至少約70wt. %、更優(yōu)選地80wt. %以及最優(yōu)選的至少約90wt. %。通過高壓液相色譜法(HPLC)或其他已知的方法，可以容易地確定DAS和/或MAS占發(fā)酵液中的全部二羧酸鹽的重量百分比含量(wt. %)。水和氨作為頂部鎦出物自蒸餾裝置去除，并且至少一部分水和氨可選地借助流再循環(huán)至生物轉(zhuǎn)化容器(或在厭氧模式下工作的生長容器)。只要蒸餾是以確保蒸餾的頂部鎦出物含有水和氨并且蒸餾的底部殘留物至少包括一些DAS和至少約20wt. %的水的方式進行，則蒸餾溫度和壓力不是關(guān)鍵。水的更優(yōu)選的量為至少約30wt. %以及進一步更優(yōu)選的量為至少約40wt. %。自蒸餾步驟去除氨的速率隨著溫度升高而增大，并且通過在蒸餾期間注入蒸汽(未示出)也可增大該速率。通過在真空下進行蒸餾或者通過用諸如空氣、氮氣等的非反應性氣體鼓吹所述蒸餾裝置，也可增大蒸餾期間去除氨的速率。在蒸餾步驟期間對水的去除可通過使用有機共沸劑而加強，條件是底部殘留物含有至少約20wt.%的水，所述有機共沸劑諸如甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、甲基異丁基酮、庚烷等。如果在能夠形成共沸混合物的有機試劑的存在下進行蒸餾(該共沸混合物由水和該有機試劑組成)，則蒸餾產(chǎn)生包括水相和有機相的雙相底部殘留物，在這種情況下，水相可以與有機相分離，并且水相被用作蒸餾的底部殘留物。只要底部殘留物中的水含量被維持在至少約30wt. %的水平，則基本上避免諸如琥珀酰胺酸、琥珀酰胺和琥珀酰亞胺的副產(chǎn)物。
用于蒸餾步驟的優(yōu)選溫度的范圍是約50°C到約300°C，該溫度取決于壓力。更優(yōu)選的溫度范圍是約90°C到約150°C，該溫度取決于壓力。約110°C到約140°C的蒸餾溫度是優(yōu)選的?！罢麴s溫度”是指底部殘留物的溫度(對于分批蒸懼，該溫度可以為當取出最后期望的量的頂部鎦出物時的溫度)。加入可與水混溶的有機溶劑或者氨分離溶劑有助于在如上文所討論的各種蒸餾溫度和壓力下去除氨。這樣的溶劑包括能夠形成惰性的氫鍵的疏質(zhì)子溶劑、雙極性溶劑、含氧溶劑。示例包括但不限于二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、丙二醇、亞砜(諸如二甲亞砜(DMSO)、內(nèi)酯(諸如Y - 丁內(nèi)酯(GBL))、酰胺(諸如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺)、砜類(諸如二甲基砜)、、環(huán)丁砜、聚乙二醇(PEG)、丁氧基三乙二醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、醚類(諸如二氧己環(huán))和甲基乙基酮(MEK)等。這樣的溶劑有助于自澄清的發(fā)酵液中的DAS或MAS去除氨。無論哪種蒸餾技術(shù)，重要的是，蒸餾以確保至少一些DAS和至少約20wt. %的水且甚至更優(yōu)選地至少約30wt. %的水留在底部殘留物中的方式進行?？梢栽诖髿鈮?、亞大氣壓或超大氣壓下進行蒸餾。該蒸餾可以為單級閃蒸、多級蒸餾(即，多級塔式蒸餾)等。單級閃蒸可以在任一類型的閃蒸器(例如，刮膜蒸發(fā)器、薄膜蒸發(fā)器、熱虹吸管閃蒸器和強制循環(huán)閃蒸器等)中進行。多級蒸餾塔可以通過使用塔板和填料等來實現(xiàn)。所述填料可以為松散填料(例如，拉西環(huán)、鮑爾環(huán)和貝爾鞍形填料等)或規(guī)整填料(例如，Koch-Sulzer填料、英特洛克斯(Intalox)填料和麥勒派克(Mellapak)等)。所述塔板可以為任一設(shè)計(例如，篩孔塔板、浮閥塔板、泡罩塔板等)。可以在任一數(shù)量的理論級下進行所述蒸餾。如果所述蒸餾裝置為塔，則構(gòu)造不是特別的關(guān)鍵，并且可以使用熟知的規(guī)則來設(shè)計該塔。可以在氣提模式、精餾模式或分餾模式下操作該塔?？梢砸苑峙Ｊ交蜻B續(xù)模式進行蒸餾。在連續(xù)模式中，將發(fā)酵液連續(xù)送入所述蒸餾裝置，且頂部鎦出物和底部殘留物隨著它們的形成而從所述裝置連續(xù)地去除。來自蒸餾的餾出物為氨/水溶液，并且蒸餾的底部殘留物為MAS和DAS的液態(tài)水溶液，所述蒸餾的底部殘留物也可以含有其他發(fā)酵副產(chǎn)物鹽類(即，乙酸銨、甲酸銨、乳酸銨等)和有色體。所述蒸餾的底部殘留物可通過流轉(zhuǎn)移到冷卻裝置并且通過常規(guī)的方法冷卻。冷卻技術(shù)不是關(guān)鍵性的?？梢允褂脽峤粨Q器(利用熱回收)?？梢允褂瞄W蒸冷卻器將所述底部殘留物冷卻至約15°C。冷卻到<15°C通常利用冷藏冷卻劑，諸如，乙二醇溶液，或者，較不優(yōu)選地鹽水。在冷卻之前可以包括濃縮步驟以幫助增大產(chǎn)物產(chǎn)量。此外，可以采用已知方法將濃縮和冷卻組合，諸如真空蒸發(fā)和采用使用一體式冷卻套管和/或外部熱交換器的除熱法。我們發(fā)現(xiàn)，液態(tài)底部殘留物中的一些DAS的存在有助于通過降低含DAS的液態(tài)水性底部殘留物中的MAS的溶解度來以冷卻方式引起將底部殘留物分離成為與固態(tài)部分接觸的液態(tài)部分，所述固態(tài)部分至少“基本由"MAS組成(意思是所述固態(tài)部分為至少基本上純的結(jié)晶MAS)。圖4示出在0°C到60°C的不同溫度下，30wt%的DAS水溶液中的MAS的減小的溶解度。上部的曲線示出，即使在0°C下，MAS保持基本上可溶于水(B卩，在水溶液中占約20wt%)。下部的曲線示出，在0°C時，MAS在30被％的DAS水溶液中基本上不可溶。因此，研究發(fā)現(xiàn)，如果一些DAS也存在于水溶液中，則MAS可更完全地從該水溶液中結(jié)晶而出。在這樣的溶液中的DAS的優(yōu)選濃度為ppm (百萬分之一)至約3wt%的范圍。這使得MAS固態(tài)部分在比不存在DAS時所需的溫度高的溫度下結(jié)晶(即，蒸餾的底部殘留物的固態(tài)部分的形成)。當從水介質(zhì)中包含的DAS除去氨的約50%時，根據(jù)操作溫度和操作壓力，各種琥珀酸鹽建立了在4. 8到5. 4的pH范圍內(nèi)的約為O. 1:0.8:0. I的DAS: MAS: SA的平衡摩爾分布。當將該組合物濃縮和冷卻時，MAS超出其在水中的溶解極限并結(jié)晶。當MAS經(jīng)歷到固相的相變時，液相平衡重新設(shè)立，從而產(chǎn)生更多的MAS (DAS提供銨離子至SA)。這使得更多的MAS從溶液中結(jié)晶且持續(xù)進行到相當數(shù)量的SA被消耗掉且pH值趨向于上升為止。pH值上升時，液相分布有利于DAS。然而，由于DAS高度溶于水，MAS繼續(xù)結(jié)晶，因為MAS的溶解度低于DAS。實際上，各種琥珀酸鹽的液相平衡和固-液平衡起到用于MAS結(jié)晶的“泵”的作用，從而能夠使MAS結(jié)晶有高產(chǎn)率。除了上文描述的冷卻、蒸發(fā)或蒸發(fā)式冷卻外，還可通過添加反溶劑來實現(xiàn)和/或促進MAS結(jié)晶。在本文中，反溶劑通常可以是這樣的溶劑可與水混溶、但由于水溶性鹽(例如MAS)在該溶劑中的溶解度較低而導致水溶性鹽結(jié)晶。對MAS具有反溶劑效應的溶劑可以為醇類(例如乙醇和丙醇)、酮類例如(甲基乙基酮)、醚類(例如四氫呋喃)等。反溶劑的使用是已知的并且其可與冷卻和蒸發(fā)組合使用或者單獨使用。在冷卻單元中對蒸餾的底部殘留物進行冷卻后，將蒸餾的底部殘留物通過流而送入分離器中以從液態(tài)部分中分離出固態(tài)部分?？赏ㄟ^壓濾(例如，使用Nutsche型壓濾器或Rosenmond型壓濾器)、離心分離等實現(xiàn)分離?？蓪a(chǎn)生的固體產(chǎn)物作為產(chǎn)物回收，并且如果需要的話，通過標準方法進行干燥。在分離之后，可能期望處理固態(tài)部分以確保沒有液態(tài)部分殘留在固態(tài)部分的表面上。使殘留在該固態(tài)部分的表面上的液態(tài)部分的量最小化的一種方式是，用水洗滌所分離的固態(tài)部分并且將得到的經(jīng)洗滌的固態(tài)部分干燥。用以洗滌所述固態(tài)部分的方便的方式是使用所謂的“籃式離心機”。從The Western StatesMachine Company (哈密爾頓，俄亥俄州，美國))可購買到合適的籃式離心機。蒸餾的底部殘留物的液態(tài)部分(S卩，母液)可含有剩余的溶解的MAS、任何未轉(zhuǎn)化的DAS、任何發(fā)酵副產(chǎn)物(諸如乙酸銨、乳酸銨或甲酸銨)和其他少量雜質(zhì)。該液態(tài)部分可借助流被送到下游裝置。在一個例子中，該下游裝置可以為用于形成除冰劑的裝置，例如，通過用適量的氫氧化鉀處理混合物，以將銨鹽轉(zhuǎn)化成鉀鹽。在該反應中產(chǎn)生的氨可以被回收，以在生物轉(zhuǎn)化容器(或者在厭氧模式下工作的生長容器)中再利用。得到的鉀鹽混合物作為除冰劑和防冰劑是有價值的。來自固體分離步驟的母液可以借助流再循環(huán)(或部分再循環(huán))至蒸餾裝置以進一步增強MAS的回收以及進一步將DAS轉(zhuǎn)化為MAS。以冷卻方式引起的結(jié)晶的固態(tài)部分為基本上純的MAS并且因此可用于MAS的已知用途。HPLC可以用來檢測含氮雜質(zhì)(諸如琥珀酰胺和琥珀酰亞胺)的存在?？梢酝ㄟ^元素碳和氮分析測定MAS的純度。氨電極可以用來測定MAS純度的粗近似值。根據(jù)環(huán)境和各種運營投入，存在發(fā)酵液可以為含有MAS的澄清的發(fā)酵液或者含有SA的澄清的發(fā)酵液的情況。在這些情況下，可以有利地是，將MAS、DAS、SA、氨水和/或氫氧化銨加入到這些發(fā)酵液中以便于制備基本純的MAS。例如，可以定發(fā)酵液的工作pH值使得該發(fā)酵液為含有MAS的發(fā)酵液或者含有SA的發(fā)酵液?？蛇x地將MAS、DAS、SA、氨水和/或氫氧化銨加入到這些發(fā)酵液中以有助于產(chǎn)生上述的基本上純的MAS。例如，可以調(diào)整發(fā)酵液的工作PH值使得該發(fā)酵液為含有MAS的發(fā)酵液或者含有SA的發(fā)酵液?？梢钥蛇x地將MAS、 DAS、SA、氨水和/或氫氧化銨加入到這些發(fā)酵液中以獲得優(yōu)選地小于6的發(fā)酵液pH值以便于制備上述基本上純的MAS。此外，可以依照需要添加來自其他源的MAS、DAS和/或SA。 在一個具體的形式中，特別有利地是使來自從蒸餾步驟產(chǎn)生的液態(tài)底部殘留物和/或來自分離器的液態(tài)部分的MAS、DAS和水再循環(huán)進入所述發(fā)酵液。關(guān)于含有MAS的發(fā)酵液，這樣的發(fā)酵液通常是指，該發(fā)酵液包括通過生物轉(zhuǎn)化或其他方法添加的和/或產(chǎn)生的MAS和可能的任一數(shù)量的其他成分(諸如DAS和/或SA)。
通過去除氨可將固態(tài)部分轉(zhuǎn)化成SA。這可通過以下步驟進行。可將從上文所描述的任何一種轉(zhuǎn)化方法得到的固態(tài)部分(基本由MAS組成)溶解在水中，以制備MAS的水溶液。然后，在足以形成包含水和氨的頂部餾出物和包含大部分的SA、少部分的MAS和水的底部殘留物的溫度和壓力下對該溶液進行蒸餾。將該底部殘留物冷卻以使其分離成與固態(tài)部分接觸的液態(tài)部分，該固態(tài)部分主要由SA組成且基本上不含有MAS。可將固態(tài)部分從第二液態(tài)部分分離并且作為基本上純的SA (通過HPLC確定)回收。
如下文所述并且如在圖2和圖3中所示，可將如上所述的包括SA、MAS和/或DAS 的流轉(zhuǎn)化成選擇的下游產(chǎn)物，例如含氮化合物，包括但不限于DAB、SDN、DAM等。在開始這些方法時，通常可將SA、MAS和/或DAS溶解在水中以形成它們的水溶液，該水溶液可直接送入至下游反應器中。
SA、MAS或DAS可借助脫水來直接轉(zhuǎn)化成SDN或者通過中間物DAM間接轉(zhuǎn)化成SDN。 這樣的脫水可通過加熱方式、酶促方式或在催化劑存在下實現(xiàn)。因此，根據(jù)轉(zhuǎn)化成SDN是直接還是間接地進行，選擇合適的溫度、壓力和催化劑以實現(xiàn)合適程度的脫水。
例如，轉(zhuǎn)化可利用合適的脫水催化劑，例如酸性催化劑或堿性催化劑，包括在專利 US 4，237，067中公開的磷酸鹽和專利US 5，587，498所公開的利用在粘土或氧化鋁上的 Ti、V、Hf或Zr的載體催化劑。例如，這樣的催化劑通常在220°C至350°C的溫度下、170psig 至600psig的壓力下使用。
可替選地，如專利US 3，296，303中所公開的，可通過加熱來實現(xiàn)脫水，其中，在 150psig至200psig的壓力下，在100°C至130°C的溫度下，在乙二醇溶劑存在下，對酸和氨源進行加熱脫水。
因此，SA,MAS或DAS可以直接脫水生成SDN或通過中間物DAM間接脫水生成SDN。 接著，一旦制備成SDN，可以將SDN直接轉(zhuǎn)化成胺(例如DAB)，或者使SDN通過中間物SAN而間接轉(zhuǎn)化成DAB。
例如，從SDN到DAB的直接轉(zhuǎn)化可以利用任意數(shù)目的方式實現(xiàn)，例如專利US 6，376，714中所公開的方式,其中，在氫氣和氨源的存在下,在300psig至1500psig下,在 50°C至150°C的溫度下，利用催化劑(例如，利用Ru、Cr或W提升催化性能的Fe、Co、Ni、Rh 或Pd)，使二腈進行轉(zhuǎn)化。結(jié)果為高產(chǎn)量的二胺，在這種情況下為DAB。
類似地，專利US 4，003，933在150(^8丨8下、在120。。至130°C的溫度下、通過Co/ ZrO2催化劑、利用氫氣將腈轉(zhuǎn)化成胺。其他催化劑可包括位于TiO2或ZrO2上的Fe、Rh、Ir 和Pt。
可通過選擇合適的氫化條件，來實現(xiàn)SDN到SAN的間接轉(zhuǎn)化，例如專利US5，151，543所公開的條件，其中，在25(^8丨8至100(^8丨8下，在501至801的溫度下，利用 RANEY催化劑(例如，利用Fe、Cr或Mo提升催化性能的Co或Ni )，用氫氣和氨源將腈轉(zhuǎn)化成氨基腈，在該情況下，為SDN轉(zhuǎn)化成SAN。
類似地，如在專利US 7，132，562中所公開的，可從二腈來共同制備氨基腈或二氨基化合物。US 7，132，562在300(^8丨8至500(^8丨8下，在501至2501的溫度下，利用用 Cr、V、Ti或Mn改性的Fe、Co、Ru、Ni催化劑，來實現(xiàn)高產(chǎn)率以及對二胺或氨基腈的選擇性。 還可利用普通的P或N與HCN、或者CO、以及氫氣和氨源使催化劑改性。
也可將SA、MAS或DAS直接轉(zhuǎn)化成二胺(例如直接轉(zhuǎn)化成DAB)，或通過DAM間接轉(zhuǎn)化。例如，專利US 2，223，303公開了利用氫氣和氨源或烷基胺、在10ATM至300ATM的壓力下、在200°C至450°C的溫度下、通過Cd或Cu催化劑，使酸轉(zhuǎn)化成胺。類似地，專利US 3，579，583公開了利用氫氣和氨源，在100ATM至300ATM的壓力下，在200°C至300°C的溫度下，在Zn-Al2O3或Zn-Cr催化劑存在下，使二羧酸轉(zhuǎn)化成胺，尤其是轉(zhuǎn)化成烷基胺。
此外，專利US 4，935，546公開了在TiO2或Al2O3載體上的Co、Cu或Cr催化劑存在下，在20巴至150巴的壓力下，在250°C至350°C的溫度下，利用氫氣和氨源，將酸轉(zhuǎn)化成胺。
一旦已經(jīng)完成到DAB和SAN的轉(zhuǎn)化，還可以通過現(xiàn)有技術(shù)已知的任何數(shù)目的方式使這些化合物轉(zhuǎn)化成聚酰胺型化合物。代表性示例包括下面的轉(zhuǎn)化。聚酰胺可由氨基腈 (例如SAN)制備而成。這種類型的轉(zhuǎn)化的一個示例可參見專利US 5，109，104，其在被氧化的磷催化劑和水存在下，轉(zhuǎn)化ω-氨基腈。這通常在250psig至350psig的壓力范圍內(nèi)，在 200°C至330°C的溫度下，在多步轉(zhuǎn)化中完成。
專利US 6，958，381中公開了一種替代方法，其中，在包含腈基團和能夠形成羰酰胺基團的官能團的鏈調(diào)節(jié)劑存在下，起始單體(例如SAN)可被聚合成聚酰胺。
也可由二胺(例如DAB )形成聚酰胺，其中，DAB與二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。優(yōu)選的二羧酸具有C4至C12的鏈長。二羧酸或二羧酸酯可為芳香族二羧酸或芳香族二羧酸酯，或者其可為烷基二羧酸。
上文提及的第4，237，067 號、第 5，587，498 號、第 3，296，303 號、第 6，376，714 號、 第 4，003，933 號、第 5，151，543 號、第 7，132，562 號、第 2，223，303 號、第 3，579，583 號、第 4，935，546號、第5，109，104號和第6，958，381號美國專利的主題和內(nèi)容通過引用并入本文。
實施例
通過以下非限制的代表性實施例來說明所述方法。在多個實施例中，合成的DAS 水溶液替代實際的含有DAS的澄清的發(fā)酵液使用。其他實施例采用實際的含有DAS的澄清的發(fā)酵液。
因本發(fā)明的方法中的實際發(fā)酵液中的典型發(fā)酵副產(chǎn)物的溶解度，認為合成的DAS 溶液的使用是用于該實際發(fā)酵液的特性的良好模型。發(fā)酵期間所產(chǎn)生的主要副產(chǎn)物為乙酸銨、乳酸銨和甲酸銨。如果這些雜質(zhì)在蒸餾步驟期間存在，則在所有的DAS已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為 MAS之前，將不會期望它們大量地失去氨并形成游離酸。這是因為醋酸、乳酸和甲酸比SA ((pKa=5. 48)的二價酸根具有更強的酸性。換句話說，醋酸鹽、乳酸鹽、甲酸鹽以及甚至琥珀酸氫鹽具有比二價陰離子的琥珀酸鹽弱的堿性。此外，乙酸銨、乳酸銨和甲酸銨在水中的溶解度明顯比MAS大，并且這三種物質(zhì)均通常以比DAS濃度的10%小的濃度存在于發(fā)酵液中。 此外，即使當在蒸餾步驟期間形成酸(乙酸、甲酸和乳酸)時，該酸與水混溶并且將不從水中結(jié)晶。這意味著MAS達到飽和并且從溶液中結(jié)晶(S卩，形成固態(tài)部分)，留下酸雜質(zhì)溶解在母液(即，液態(tài)部分)中。
實施例I
該實施例闡明了通過蒸餾將DAS的一部分轉(zhuǎn)化為MAS以及通過冷卻方式引發(fā)的結(jié)晶化從蒸餾的底部殘留物液體回收MAS固體。
500毫升的三頸圓底燒瓶安裝有溫度計和頂部具有回流冷凝器的Dean Stark分離器?；亓骼淠鞯某隹谕ㄏ蚝?00克I. 4M的醋酸溶液的洗氣瓶。燒瓶裝有400克10% 的DAS水溶液(pH 8.5)。利用磁力攪拌器攪拌燒瓶的內(nèi)容物，并且通過加熱套加熱該燒瓶以蒸餾出320. 6克的餾出物(氨水溶液)，該餾出物通過Dean Stark分離器移出。對該餾出物的分析表明，在蒸餾期間，已將所包含的氨的約20%從所裝入的DAS除去(即，在底部殘留物液體中的鹽為約40%的MAS和約60%的DAS)。在洗氣瓶中只存有痕量的氨。當最后一滴蒸餾出時，該燒瓶的最終溫度為110°C。將該燒瓶中的殘留物(底部殘留物液體)(73. 4克， 約有53%水)放置在一燒瓶中，且使其冷卻至室溫過夜。當冷卻至室溫時，形成了白色針狀 MAS0通過真空過濾分離該白色固體，產(chǎn)生14克濕晶體(固態(tài)部分)和56克母液(液態(tài)部分)。 在真空爐中干燥濕晶體的一部分(7克)整夜，產(chǎn)生6克干燥固體，通過Karl-Fisher分析確定，該干燥固體含有O. 4%的水。利用HPLC分析固態(tài)部分表明，該固態(tài)部分不含有含氮的非 MAS雜質(zhì)(例如琥珀酰亞胺和琥珀酰胺)。
實施例2
該實施例闡明母液回收。
使IL的圓底燒瓶裝有800克合成的4. 5%的DAS溶液，然后將蒸餾頭附接至該燒瓶。在大氣壓下蒸餾燒瓶的內(nèi)容物，67克殘留物(底部殘留物液體)留在燒瓶中。該底部殘留物液體包含約45%的水。對餾出物的氨分析表明，第一蒸餾循環(huán)去除氨的約29%，形成摩爾比為42/58的DAS和MAS的混合物。然后，將殘留物(底部殘留物液體)從燒瓶移走，放置在配備有水浴的燒杯中。伴隨著攪拌使燒杯內(nèi)容物冷卻至20°C。一旦殘留物達到20°C，利用少量的MAS晶體作為晶種且攪拌30分鐘。然后使水浴的溫度降低至15°C，保持30分鐘。 然后水浴的溫度降低至10°C，保持30分鐘。然后水浴的溫度降低至5°C，保持30分鐘，最終水浴的溫度降低至0°C，保持30分鐘。接著，使用預冷卻的燒結(jié)玻璃過濾漏斗和真空瓶， 快速過濾漿液(由固態(tài)部分和液態(tài)部分組成)。在真空爐中干燥固體，產(chǎn)生13. 9克干燥的 MAS固體。然后將母液(液態(tài)部分，47. 2克)與800克合成的4. 5%的DAS溶液混合，蒸懼，留下86. 6克殘留物(底部殘留物液體)。在第二次蒸餾(即，母液回收流程)中，從當前的全部量的DAS除去氨的大約28%。然后，將殘留物(底部殘留物液體)以類似的方式進行冷卻(結(jié)晶)。然而，溶液在46°C時變得混濁，因此，其在46°C下加入晶種且邊攪拌邊緩慢冷卻至室溫過夜。第二天，使溫度以5°C的下降量緩慢斜降至0°C。用與之前一樣的方式將漿液(固態(tài)部分和液態(tài)部分)過濾，使固體干燥，產(chǎn)生23. 5克MAS固體。這相當于在被蒸餾的800克新鮮DAS溶液中回收約75%的SA對應物。從第一循環(huán)中回收的固體為95%的MAS (約5%的水)。在第二循環(huán)中，固體為97%的MAS (約3%的水)。來自第二循環(huán)的母液含有28. 8%的 SA對應物(即作為SA鹽)。
實施例3
該實施例闡明冷卻后的蒸餾的底部殘留物的固態(tài)部分中不含酰胺和酰亞胺。
IL的圓底燒瓶裝有800克合成的4. 5%的DAS溶液。該燒瓶配備有五塔板I”奧爾德肖段(a five tray I” Oldershaw section),該奧爾德肖段的頂部具有蒸懼頭。將懼出物收集在冰冷的接收器中。利用加熱套加熱燒瓶的內(nèi)容物，且利用磁力攪拌器攪拌。蒸餾燒瓶的內(nèi)容物，得到721. I克的頂部餾出物和位于燒瓶中的72. 2克液體殘留物(即蒸餾的底部殘留物)。用滴定法測量氨水餾出物，得出O. 34%的氨含量(即，DAS的約55%轉(zhuǎn)化成 MAS)。接著，將熱的蒸餾底部殘留物(約47%的DAS和MAS的鹽溶液)放置在125毫升的愛倫美氏燒瓶中，邊攪拌邊緩慢冷卻至室溫過夜。第二天早晨，伴隨著攪拌，將混濁的溶液冷卻至15°C且保持60分鐘，接著冷卻至10°C且保持60分鐘，最后冷卻至5°C且保持60分鐘。 過濾產(chǎn)生的白色漿液，得到12. 9克濕晶體和55. 3克母液。將該晶體溶解在25. 8克蒸餾水中。對晶體溶液的HPLC分析表明，沒有檢測到酰胺或酰亞胺。然而，對母液的HPLC分析顯示了痕量的琥珀酰胺酸，但未檢測到琥珀酰胺或琥珀酰亞胺。
實施例4
該實施例制備了冷卻的蒸餾底部殘留物的固態(tài)部分，該固態(tài)部分主要由MAS組成且基本上不含DAS。
IL的三頸圓底燒瓶安裝有加料漏斗和I”五塔板奧爾德肖柱(I” five trayOldershaw column),該奧爾德肖柱的頂部具有蒸懼頭。冰冷式接收器用于收集懼出物。使燒瓶裝有800克合成的4. 5%的DAS溶液。利用加熱套加熱燒瓶的內(nèi)容物，且利用磁力攪拌器進行攪拌。開始蒸餾。當蒸餾發(fā)生時，將額外的1600克4. 5%的DAS溶液以與餾出物移出相同的速率緩慢添加至燒瓶內(nèi)?？傆?135克餾出物作為頂部餾出物。餾出物的滴定法測量表明頂部餾出物為O. 33%的氨溶液。將熱的水性的蒸餾底部殘留物(253. 8g)從燒瓶中移出且放置在愛倫美氏燒瓶中。邊攪拌邊將蒸餾底部殘留物緩慢冷卻至室溫過夜。 向燒瓶的內(nèi)容物中加入晶種，且攪拌30分鐘。然后將漿液冷卻至15°C且保持60分鐘，然后將漿液冷卻至10°C且保持60分鐘，最終將漿液冷卻至5°C且保持60分鐘，所有冷卻過程伴隨有攪拌。將漿液冷過濾，且利用冷(約5°C)的20%的氯化鈉溶液的約20g的部分將固體(即固態(tài)部分)洗滌三次以移除母液(即液態(tài)部分)。向濾餅抽吸幾分鐘空氣以盡可能多地除去液體。然后在真空爐中在75°C下將固體干燥I小時，產(chǎn)生7. 2克的白色晶體。對固體的碳和氮的分析表明，碳與氮的原子比為4. 06 (即，氨與SA的比率為I. 01，或有約99%的 MAS)。認為未得到比率I. 00是由于對固體的不徹底洗滌。
實施例5
該實施例闡明了溶劑對氨從DAS水溶液排出的影響。第5個實驗為對照實驗，其中不存在溶劑。
IL的三頸圓底燒瓶的外頸配備有溫度計和塞子。中間的頸配備有五塔板I”奧爾德肖段。該奧爾德肖段的頂部具有蒸餾頭。冰冷的500mL圓底燒瓶用作蒸餾頭的接收器。 IL圓底燒瓶被裝有蒸餾水、測試的溶劑、SA和濃縮的氫氧化銨溶液。用磁力攪拌器攪拌該內(nèi)容物以溶解所有的固體。在所述固體溶解之后，用加熱套加熱該內(nèi)容物以蒸餾出350g的餾出物。將該餾出物收集在冰冷的500mL圓底燒瓶中。隨著最后一滴餾出物被收集，記錄燒瓶溫度。使該燒瓶的內(nèi)容物冷卻到室溫并且記錄殘留物的重量和餾出物的重量。接著，通過滴定法測定餾出物的氨含量。結(jié)果被記錄在表I中。
表I
裝入的酸的名稱琥珀酸裝入的酸的重量(g)11.81裝入的酸的摩爾數(shù)OI 裝入的28%的氨水溶液的重量(g)12.11裝入的NH3的摩爾數(shù)0.2二乙二醇溶劑名稱二曱醚裝入的溶劑的重量(g )400裝入的水的重量(g)400餾出物重量(g)350.5殘留物重量(g)466.3物料衡算質(zhì)量百分比％99.1 餾出物中氨的重量百分比(wt.% )(滴定法)0.48餾出物中NH3的摩爾數(shù)0.099餾出物中去除的NH3 ( % )49.5 在僧出物中第一次去除的氨(％ )99 在餾出物中第二次去除的2345成珀酸琥珀酸琥珀酸琥珀西I11.7911.811.7911.80.10 IO IO I12.0912.112.1112.10.20.20.2 丁氧基三0.2PG*GBL料甘醇無400.1400400O400400400800351.6350.1350.7351461.7464.3460.946698.798.998.599.20.40.270.470.130.0830.0560.0970.02742284913.4843 69827最終的燒瓶溫度(X)101120 HO 107100*PG為丙二醇** GBL為γ-丁內(nèi)酯
實施例6
該實施例從冷卻的蒸餾底部殘留物制備固態(tài)部分，該固態(tài)部分主要由SA組成且基本上不含有MAS。
使300毫升的Parr高壓釜裝有80克合成的MAS和120克水。密封該高壓釜且在約190psig的自生壓力下，攪拌內(nèi)容物并將內(nèi)容物加熱至約200°C。一旦內(nèi)容物達到該溫度，以約2克/分鐘的速率將水送入高壓釜且利用背壓調(diào)節(jié)器以約2克/分鐘的速率將蒸汽從高壓釜移出。使離開高壓釜的蒸汽冷凝且收集在接收器中。高壓釜在這些條件下運作， 直到送入總計1020克的水和總計收集到1019克的餾出物為止。用滴定法測量餾出物以得到氨含量(O. 29%的氨，按重量計)。這轉(zhuǎn)化成MAS的約29%轉(zhuǎn)化為SA。將高壓釜的內(nèi)容物 (194. 6克)部分冷卻，且將其從反應器中移走。將漿液在愛倫美氏燒瓶中、在室溫下進行攪拌過夜。然后過濾該漿液，且用25克水沖洗固體。在真空爐中在75°C下干燥潮濕的固體I 小時，得到9. 5克SA產(chǎn)物。通過銨離子電極的分析表明，每克固體含有O. 013mmol的銨離子。HPLC分析表明固體為具有O. 8%的琥珀酰胺酸雜質(zhì)的SA。
實施例7
該實施例使用了從含有大腸桿菌菌株ATCC PTA-5132的發(fā)酵液獲取的含有DAS的澄清的發(fā)酵液。該實施例制備了冷卻的蒸餾底部殘留物的固態(tài)部分，該固態(tài)部分主要由MAS 組成且基本上不含DAS。
IL的三頸圓底燒瓶安裝有加料漏斗和I”五塔板奧爾德肖柱。該奧爾德肖柱的頂部具有蒸餾頭。冰冷式接收器用于收集餾出物。使燒瓶裝有800克的含有DAS的澄清的發(fā)酵液，該發(fā)酵液含有4. 4%的DAS、1%的醋酸銨、O. 05%的甲酸銨和O. 03%的乳酸銨。利用加熱套加熱燒瓶的內(nèi)容物，且利用磁力攪拌器進行攪拌。開始蒸餾。在蒸餾進行期間，將另外的2200克發(fā)酵液以與餾出物移出相同的速率緩慢添加至燒瓶中?？傆?703克餾出物作為頂部餾出物取出。餾出物的滴定法測定表明頂部餾出物為O. 28%的氨溶液。將熱的蒸餾底部殘留物的水溶液(269. 7克)從燒瓶移走且放置在愛倫美氏燒瓶中。使蒸餾底部殘留物緩慢冷卻至室溫，同時攪拌一整夜。第二天，向燒瓶的內(nèi)容物中加入晶種，且進行攪拌30分鐘。然后將漿液冷卻至15°C且保持30分鐘，然后將漿液冷卻至10°C且保持30分鐘，最后將漿液冷卻至5°C且保持30分鐘，所有冷卻過程中伴隨有攪拌。將漿液冷過濾，向濾餅抽吸幾分鐘空氣以盡可能多地除去液體。得到淺棕色固體(72. 5g)和深棕色母液(188. 4克， PH值為6. 4)。通過將固體溶解在50°C的72克水中，使固體再結(jié)晶以除去母液。然后邊攪拌邊使溶液緩慢冷卻至室溫過夜。第二天，向燒瓶的內(nèi)容中加入晶種，且進行攪拌30分鐘。 然后將漿液冷卻至15°C且保持30分鐘，然后將漿液冷卻至10°C且保持30分鐘，最后將漿液冷卻至5°C且保持30分鐘，所有冷卻過程中伴隨有攪拌。將漿液冷過濾，向濾餅抽吸幾分鐘空氣以盡可能多地除去液體，得到110克棕色母液(pH 5.0)。然后在真空爐中在75°C下將固體干燥I小時，得到24克的米白色晶體。對固體的碳和氮分析表明碳與氮的摩爾比為4.04(S卩，氨與SA的比率為I. 01或者約99%的MAS)。HPLC分析表明，MAS含有O. 07%的琥珀酰胺酸，但檢測不到琥珀酰胺、琥珀酰亞胺或醋酸鹽。換句話說，MAS不含有DAS，基本上為純的MAS。
實施例8
該實施例使用了從含有大腸桿菌菌株ATCC PTA-5132的發(fā)酵液發(fā)酵獲取的MAS。 該實施例從冷卻的蒸餾底部殘留物制備固態(tài)部分，該固態(tài)部分主要由SA組成且基本上不含 MAS。
使300毫升的Parr高壓釜裝有80克的經(jīng)發(fā)酵液獲取的MAS和120克水。密封高壓釜，且在自生壓力約205psig下，攪拌內(nèi)容物并將其加熱至約202°C。一旦內(nèi)容物達到該溫度，以約2克/分鐘的速率將水送入高壓釜且利用背壓調(diào)節(jié)器以約2克/分鐘的速率將蒸汽從高壓釜移出。使離開高壓釜的蒸汽冷凝且收集在接收器中。高壓釜在這些條件下運作，直到送入總計905克的水和總計收集到908克的餾出物為止。對餾出物進行滴定法測量，以得到氨含量(O. 38%的氨，按重量計)。這轉(zhuǎn)化成MAS的約34%轉(zhuǎn)化為SA。將高壓釜的內(nèi)容物(178. 2克)部分冷卻，且將其從反應器移走。將漿液在愛倫美式燒瓶中、在室溫下進行攪拌過夜。然后將漿液過濾，且用25克水沖洗固體。在真空爐中在75°C下干燥潮濕的固體I小時，得到8. 5克SA產(chǎn)物。通過銨離子電極的分析表明每克固體含有O. 027mmol的銨離子。HPLC分析表明固體為具有I. 4%的琥珀酰胺酸和O. 1%的琥珀酰胺雜質(zhì)的SA。
實施例9
該實施例使用氨釋放溶劑以有助于脫氨。該實施例從冷卻的蒸餾底部殘留物制備固態(tài)部分，該固態(tài)部分主要由SA組成且基本上不含MAS。
使500毫升的圓底燒瓶裝有29克MAS固體、51克水和80克三乙二醇二甲醚。該燒瓶安裝有頂部具有蒸餾頭的五塔板I”玻璃奧爾德肖柱段。含有2500克水的加料漏斗也與燒瓶連接。利用磁力攪拌器攪拌燒瓶，且利用加熱套加熱燒瓶。將餾出物收集在冰冷的接收器中。當餾出物開始出現(xiàn)時，將加料漏斗中的水以與餾出物的移出相同的速率添加到燒瓶中。總共取走2491克餾出物。通過滴定法測量確定，餾出物含有2. 3克氨。這意味著 MAS的約63%轉(zhuǎn)化成SA。然后，將燒瓶中的殘留物放置在愛倫美式燒瓶中，邊攪拌邊冷卻至_5°C。在攪拌30分鐘后，邊冷卻邊過濾漿液，得到15. 3克固體。將固體溶解在15. 3克熱水中，然后冰浴中冷卻且同時攪拌。將冷漿液過濾，且在真空爐中在100°C下干燥固體2 小時，得到6. 5克琥珀酸。HPLC分析表明固體為具有O. 18%的琥珀酰胺酸的SA。
實施例10
該實施例使用氨釋放溶劑以有助于脫氨。該實施例制備冷卻的蒸餾底部殘留物的固態(tài)部分，該固態(tài)部分主要由MAS組成且基本上不含DAS。
使500毫升的圓底燒瓶裝有80克的36%的DAS水溶液和80克三乙二醇二甲醚。 該燒瓶安裝有頂部具有蒸餾頭的五塔板I”玻璃奧爾德肖柱段。含有700克水的加料漏斗也與燒瓶連接。利用磁力攪拌器攪拌燒瓶，且利用加熱套加熱燒瓶。將餾出物收集在冰冷的接收器中。當餾出物開始出現(xiàn)時，將加料漏斗中的水以與餾出物的移出相同的速率添加到燒瓶中。總共移走747克餾出物。通過滴定法測量確定，餾出物含有3. 7克氨。這意味著氨的約57%被移除。換句話說，所有的DAS轉(zhuǎn)化成MAS，且MAS的約14%進一步轉(zhuǎn)化成SA。 然后，將燒瓶中的殘留物放置在愛倫美式燒瓶中，邊攪拌邊冷卻至5°C。在攪拌30分鐘后， 過濾漿液且同時冷卻，且在真空爐中在100°C下干燥固體2小時，得到10. 3克MAS。分析表明固體為具有O. 77%琥珀酰胺酸和O. 14%琥珀酰亞胺的MAS。
實施例11
該實施例闡明共沸溶劑的用途，尤其是將MAS與發(fā)酵液中的其他副產(chǎn)物分離。
500mL的三頸圓底燒瓶安裝有溫度計、250mL加料漏斗和頂部具有回流冷凝器的 Dean Stark分離器。使該燒瓶裝有100克甲苯和100克約9%的DAS發(fā)酵液(其也含有約 1%的組合的醋酸銨和甲酸銨)。使加料漏斗裝有250克9%的琥珀酸二銨發(fā)酵液。利用磁力攪拌器攪拌燒瓶的內(nèi)容物，且利用加熱套加熱燒瓶的內(nèi)容物使其沸騰。將加料漏斗中的18內(nèi)容物緩慢添加到燒瓶中，使甲苯_水共沸混合物以通過蒸餾而進入Dean Stark分離器， 且甲苯返回至燒瓶中。在已經(jīng)添加加料漏斗的全部內(nèi)容物(以基本上與餾出物相同的速率) 后，使內(nèi)容物進一步回流，直到從Dean Stark分離器收集到總計277. 5克的水相為止。在燒瓶熱的期間移出燒瓶的內(nèi)容物，且在溫的分液漏斗中分離兩相。在冰浴中使水相冷卻，同時攪拌。使用燒結(jié)玻璃漏斗通過過濾回收產(chǎn)生的固體。母液為深棕色且過濾出的固體為米白色。在真空爐干燥固體且利用HPLC分析。干燥的固體(5. 7克)為約96%的琥珀酸一銨和約1%的醋酸銨以及余量的水。
實施例12
使用填有316 SS Propak填料的8英寸長的I. 5” 316 SS Schedule 40的管制作加壓蒸餾塔。該塔的底部配備有浸沒式加熱器以充當再沸器。通過針閥將氮氣注入再沸器中以加壓。該塔的頂部具有總的取出管線(take-off line)，該取出管線通往具有接收器的 316 SS管殼式冷凝器。該接收器配備有壓力計和背壓調(diào)節(jié)器。通過針閥借助吹氣自頂部的接收器移除物質(zhì)。借助泵將預熱的進料在填料頂部注入到塔中。將預熱的水也通過泵注入再沸器中。該塔在30psig的壓力下工作，這提供137°C的塔溫度。向塔的頂部以5mL/min 的速率送入合成的10%的DAS的溶液以及以5mL/min的速率將水送入再沸器。頂部餾出物的速率為8mL/min并且殘留物的速率為2mL/min。針對氨的對餾出物的滴定法表明，在餾出物中氨的約47%被移除(S卩至MAS的轉(zhuǎn)化為約94%)。殘留物液體為約20%的MAS，且殘留物的HPLC分析表明，約3%的無效的琥珀酰胺酸。
實施例13
通過分批蒸餾將來自實施例12的殘留物的一部分(800克)濃縮至約59%的MAS 溶液(即蒸餾出530克水)。然后將殘留物邊攪拌邊冷卻至5°C。將產(chǎn)生的漿液過濾，且在真空爐中在75°C下干燥固體I小時，得到52. 5克MAS固體(即約32%的回收率)。HPLC分析指出該固體含有O. 49%的琥珀酰胺酸，不含有琥珀酰亞胺。
實施例14
將來自實施例12的壓力塔殘留物的第二部分(3200克)放置在蒸發(fā)式結(jié)晶器中且通過在真空下且在60°C下蒸餾出2312克水而濃縮至約72%的MAS。離心分離產(chǎn)生的熱漿液，且在真空爐中在75°C下干燥回收的固體I小時，得到130. 7克MAS固體。將來自離心分離步驟的母液進行冷卻至室溫，形成第二批晶體。過濾該漿液，且在75°C下真空干燥回收的固體，得到114. 8克MAS固體。基于提供至結(jié)晶器的琥珀酸鹽的濃度，對于第一批晶體和第二批晶體分別實現(xiàn)20%的回收率和18%的回收率(即38%的總回收率)。對兩批固體的HPLC 分析指出，第一批晶體檢測不到琥珀酰胺酸和琥珀酰亞胺，而第二批晶體具有O. 96%的琥珀酰胺酸和O. 28%的琥珀酰亞胺。
對比實施例I
該實施例闡明了當三乙二醇二甲醚不存在時，MAS水溶液的常壓蒸餾去除了非常少的氨。
使500毫升的圓底燒瓶裝有30克MAS固體和120克水。該燒瓶安裝有頂部具有蒸餾頭的五塔板I”奧爾德肖柱段。含有600克水的加料漏斗也與燒瓶連接。利用磁力攪拌器攪拌燒瓶，且利用加熱套加熱燒瓶。將餾出物收集在冰冷的接收器中。當餾出物開始出現(xiàn)時，將加料漏斗中的水以與餾出物的移出相同的速率添加到燒瓶中?？偣惨谱?06克餾出物。通過滴定法測量確定，餾出物含有O. 15克氨。這意味著MAS的 4%轉(zhuǎn)化成SA。
對比實施例2
該實施例闡明當三乙二醇二甲醚不存在時，對于DAS的氨去除減少。
使500毫升的圓底燒瓶裝有80克36%的DAS水溶液和80克水。該燒瓶安裝有頂部具有蒸餾頭的五塔板I”奧爾德肖柱段。含有1200克水的加料漏斗也與燒瓶連接。利用磁力攪拌器攪拌燒瓶，且利用加熱套加熱燒瓶。將餾出物收集在冰冷的接收器中。當餾出物開始出現(xiàn)時，將加料漏斗中的水以與餾出物的移出相同的速率添加到燒瓶中。總共取走 1290克餾出物。通過滴定法測量確定，餾出物含有2. 2克氨。這意味著DAS的約44%轉(zhuǎn)化成 MAS。
盡管已經(jīng)結(jié)合具體步驟和其形式描述了本發(fā)明的方法，然而，應當理解，大量的等同物可以替代本文描述的指定的元件和步驟，而不脫離所附權(quán)利要求書中描述的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于制備含氮化合物的方法，所述方法包括以下步驟 Ca)提供含琥珀酸二銨DAS的澄清的發(fā)酵液； (b)蒸餾所述發(fā)酵液以形成包含水和氨的頂部餾出物以及包含琥珀酸一銨MAS、至少一些DAS和重量百分比為至少約20%的水的液態(tài)底部殘留物； (c)冷卻和/或蒸發(fā)所述底部殘留物，以及可選地將反溶劑添加到所述底部殘留物中，以得到足以使所述底部殘留物分離成含有DAS的液態(tài)部分和基本上不含有DAS的含有MAS的固態(tài)部分的溫度和組成； Cd)從所述液態(tài)部分中分離出所述固態(tài)部分的至少一部分； Ce) (I)在至少一種氫化催化劑存在下，使所述固態(tài)部分與氫氣和可選地與氨源接觸，以制備二氨基丁烷DAB ;或者 (2)使所述固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備琥珀腈SDN;或者 (3)使所述固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備琥珀酰胺DAM;以及 Cf)回收所述DAB、所述SDN或所述DAM。
2.一種用于制備含氮化合物的方法，所述方法包括以下步驟 Ca)提供含DAS的澄清的發(fā)酵液； (b)蒸餾所述發(fā)酵液以形成包含水和氨的第一頂部餾出物以及包含MAS、至少一些DAS和重量百分比為至少約20%的水的第一液態(tài)底部殘留物； (c)冷卻和/或蒸發(fā)所述底部殘留物，以及可選地將反溶劑添加到所述底部殘留物中，以得到足以使所述底部殘留物分離成含有DAS的液態(tài)部分和基本上不含有DAS的含有MAS的固態(tài)部分的溫度和組成； Cd)從所述液態(tài)部分中分離出所述固態(tài)部分； Ce)回收所述固態(tài)部分； Cf)將所述固態(tài)部分溶解在水中以制備MAS的水溶液； (g)在足以形成包括水和氨的第二頂部餾出物以及包括大部分的琥珀酸(SA)、少部分的MAS和水的第二底部殘留物的溫度和壓力下，蒸餾所述MAS的水溶液； (h)冷卻和/或蒸發(fā)所述第二底部殘留物以使所述第二底部殘留物分離成與第二固態(tài)部分接觸的第二液態(tài)部分，所述第二固態(tài)部分優(yōu)選地主要由SA組成且基本上不含有MAS ； (i)從所述第二液態(tài)部分中分離出所述第二固態(tài)部分的至少一部分； (j) (I)在至少一種氫化催化劑存在下，使所述第二固態(tài)部分與氫氣和氨源接觸，以制備DAB ;或者 (2)使所述第二固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備SDN;或者 (3)使所述第二固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備DAM;以及 (k)回收所述DAB、所述SDN或所述DAM。
3.一種用于制備含氮化合物的方法，所述方法包括以下步驟 Ca)提供含有MAS的澄清的發(fā)酵液； (b)可選地，將MAS、DAS、SA、NH3和/或NH4+添加到所述發(fā)酵液中以優(yōu)選地維持所述發(fā)酵液的pH小于6 ; (c)蒸餾所述發(fā)酵液以形成包括水和可選地包括氨的頂部餾出物以及包括MAS、至少一些DAS和重量百分比為至少約20%的水的液態(tài)底部殘留物；(d)冷卻和/或蒸發(fā)所述底部殘留物，以及可選地將反溶劑添加到所述底部殘留物中，以得到足以使所述底部殘留物分離成含有DAS的液態(tài)部分和基本上不含有DAS的含有MAS的固態(tài)部分的溫度和組成； Ce)從所述液態(tài)部分中分離出所述固態(tài)部分的至少一部分； Cf) (I)在至少一種氫化催化劑存在下，使所述固態(tài)部分與氫氣和可選地與氨源接觸，以制備DAB ;或者 (2)使所述第二固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備SDN;或者 (3)使所述第二固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備DAM;以及 (g)回收所述DAB、所述SDN或所述DAM。
4.一種用于制備含氮化合物的方法，所述方法包括以下步驟 Ca)提供含有MAS的澄清的發(fā)酵液； (b)可選地，將MAS、DAS、SA、NH3和/或NH4+添加到所述發(fā)酵液中以優(yōu)選地維持所述發(fā)酵液的pH小于6 ; (c)蒸餾所述發(fā)酵液以形成包括水和可選地包括氨的頂部餾出物以及包括MAS、至少一些DAS和重量百分比為至少約20%的水的液態(tài)底部殘留物； Cd)冷卻和/或蒸發(fā)所述底部殘留物，以及可選地將反溶劑添加到所述底部殘留物中，以得到足以使所述底部殘留物分離成含有DAS的液態(tài)部分和基本上不含有DAS的含有MAS的固態(tài)部分的溫度和組成； Ce)從所述液態(tài)部分中分離出所述固態(tài)部分； Cf)回收所述固態(tài)部分； (g)將所述固態(tài)部分溶解在水中以制備MAS的水溶液； (h)在足以形成包括水和氨的第二頂部餾出物以及包括大部分的SA、少部分的MAS和水的第二底部殘留物的溫度和壓力下，蒸餾所述MAS的水溶液； (i)冷卻和/或蒸發(fā)所述第二底部餾出物以使所述第二底部殘留物分離成與第二固態(tài)部分接觸的第二液態(tài)部分，所述第二固態(tài)部分優(yōu)選地主要由SA組成且基本上不含有MAS ； (j)從所述第二液態(tài)部分中分離出所述第二固態(tài)部分的至少一部分； (k) (I)在至少一種氫化催化劑存在下，使所述固態(tài)部分與氫氣和氨源接觸，以制備DAB ;或者 (2)使所述固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備SDN;或者 (3)使所述固態(tài)部分的至少一部分脫水以制備DAM;以及 (I)回收所述DAB、所述SDN或所述DAM。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的方法，所述方法還包括使所述DAB與二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的方法，所述方法還包括在氫化催化劑存在下，使所述SDN與氫氣和氨接觸以制備DAB。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所述方法還包括使所述DAB與二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的方法，所述方法還包括在氫化催化劑存在下，使所述SDN與氫氣和氨接觸以制備包含琥珀酸氨基腈SAN的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述方法還包括使SAN聚合以形成聚酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述方法還包括在氫化催化劑存在下，使所述SAN與氫氣和氨接觸以制備DAB。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，所述方法還包括使所述DAB與二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的方法，所述方法還包括使所述DAM脫水以制備SDN。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，所述方法還包括在氫化催化劑存在下，使所述SDN與氫氣和氨接觸以制備DAB。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述方法還包括使所述DAB與二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，所述方法還包括在氫化催化劑存在下，使所述SDN與氫氣和氨接觸以制備含有SAN的組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述方法還包括使SAN聚合以形成聚酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述方法還包括在氫化催化劑存在下，使所述SAN與氫氣和氨接觸以制備DAB。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，所述方法還包括使所述DAB與二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的方法，其中，在氨分離溶劑存在下進行所述蒸餾，所述氨分離溶劑為選自二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、亞砜、酰胺、砜、聚乙二醇(PEG)、丁氧基三乙二醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、醚和甲基乙基酮(MEK)的至少一種；或者，在水共沸劑存在下進行所述蒸餾，所述水共沸劑為選自甲苯、二甲苯、甲基環(huán)己烷、甲基異丁基酮、己烷、環(huán)己烷和庚烷的至少一種。
全文摘要
一種用于制備含氮化合物的方法，所述方法包括將從含有琥珀酸二銨(DAS)的發(fā)酵液或含有琥珀酸一銨(MAS)的發(fā)酵液獲取的琥珀酸(SA)或琥珀酸一銨轉(zhuǎn)化以制備包括二氨基丁烷(DAB)、琥珀腈(SDN)、琥珀酸氨基腈(SAN)、琥珀酰胺(DAM)在內(nèi)的化合物以及相關(guān)的聚合物。
文檔編號C07C51/02GK102939276SQ201180024742
公開日2013年2月20日 申請日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月19日
發(fā)明者奧蘭·S·弗呂謝, 利奧·E·曼策, 迪盧姆·杜努維拉, 布萊恩·T·科恩, 布魯克·A·阿爾賓, 奈·A·克林頓, 伯納德·D·東貝克 申請人:生物琥珀酸有限公司