專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備旋光α－氨基腈的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過(guò)亞胺的對(duì)映體選擇性氫氰化制備旋光α-氨基腈的新方法，及由該法制得的旋光α-氨基腈作為中間體在合成旋光性有機(jī)化合物中的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)眾所周知，在有機(jī)合成領(lǐng)域，亞胺氫氰化可制得α-氨基腈。而α-氨基腈水解可得到α-氨基酸也是熟知的。
目前，多數(shù)α-氨基酸包括不對(duì)稱(chēng)中心。不論是直接使用，還是作為合成更復(fù)雜有機(jī)化合物的中間體，獲得這些α-氨基酸(及其相應(yīng)的α-氨基腈前體)的非外消旋形式通常是非常重要的。
在文獻(xiàn)中有很多制備旋光α-氨基酸或α-氨基腈的方法，這些方法主要是基于下列方法用液相色譜法進(jìn)行外消旋混合物的拆分，或用生物堿或酶催化的方法進(jìn)行拆分，例如還未公開(kāi)的法國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)98/06339。
這些拆分方法具有現(xiàn)有方法的那些缺點(diǎn)，很難工業(yè)化并且相當(dāng)昂貴。其原因在于使用的方法很貴，并且拆分原理本身實(shí)際上是進(jìn)行分離，得到兩個(gè)對(duì)映體，而通常想得到的只是對(duì)映體之一。
制備旋光α-氨基酸或α-氨基腈的工業(yè)化方法-術(shù)語(yǔ)“工業(yè)化方法”是指除實(shí)驗(yàn)室制備以外的任何制備方法-需要用對(duì)映體選擇性合成法，即只產(chǎn)生所需對(duì)映體，并且該對(duì)映體純度很高的合成方法。
亞胺氫氰化制備α-氨基腈的方法是已知的。而迄今為止，亞胺的立體選擇性氫氰化方法特別包括化學(xué)計(jì)量的非對(duì)映體選擇性反應(yīng)，該反應(yīng)是通過(guò)在氮上引入手性誘導(dǎo)劑實(shí)現(xiàn)的。用催化劑產(chǎn)生手性的例子很少。在這種情況下，催化劑是堿性的，并且其本身是α-氨基酸的衍生物。用Salen-鋁復(fù)合物作催化劑的例子公開(kāi)于J.Am.Chem.Soc.(1998),120,4901-4902。
H.Ishitani等人的研究(Angew.Chem.Int.Ed.,37(22),(1998),3186-8)，介紹了使用含鋯催化劑，由醛亞胺開(kāi)始的α-氨基腈的對(duì)映體選擇性合成方法。然而，這些研究?jī)H限于醛亞胺的氫氰化，該方法不能得到與氨基和羧基相連的碳上帶兩個(gè)取代基的α-氨基酸。
本發(fā)明的一個(gè)目的，是提出一種通過(guò)亞胺的對(duì)映體選擇性氫氰化制備旋光α-氨基腈的方法，由此可得到旋光α-氨基酸，并且沒(méi)有上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明的一個(gè)目的，是提出一種通過(guò)亞胺，或優(yōu)選的酮亞胺的對(duì)映體選擇性氫氰化制備旋光α-氨基腈的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的，是提出一種通過(guò)亞胺，特別是酮亞胺制備旋光α-氨基腈的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的，是提出一種通過(guò)亞胺，特別是酮亞胺制備旋光α-氨基腈的方法，由該法所得的對(duì)映體純度和產(chǎn)率均很高。
現(xiàn)己發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明的方法，所有這些目的都可以部分或全部實(shí)現(xiàn)，該方法描述如下。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明包括一種通過(guò)酮亞胺的對(duì)映體選擇性氫氰化制備旋光α-氨基腈的新方法，其特征在于，使酮亞胺在作為催化劑的金屬?gòu)?fù)合物存在下與氫氰化試劑接觸。該催化劑可以是單金屬型，即每摩爾催化劑只含有一個(gè)金屬離子，或雙金屬型，即每摩爾催化劑含兩個(gè)金屬離子。
這種方法可制得旋光α-氨基腈，它水解可得到旋光α-氨基酸，α-氨基酯及α-氨基酰胺。在本說(shuō)明書(shū)的其它地方，除了特別指出，術(shù)語(yǔ)“α-氨基酸”不僅包括酸，還包括這些酸的酯及酰胺衍生物。
由此獲得的旋光α-氨基酸可作為制備手性材料的合成中間體，這些手性材料在治療或農(nóng)業(yè)方面特別有用。例如，在專(zhuān)利EP-A-0 629 616中公開(kāi)的，這些旋光α-氨基酸可作為制備一些殺真菌劑如2-咪唑啉-5酮和2-咪唑啉-5-硫酮的中間體。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種制備化學(xué)式(Ⅰ)的旋光α-氨基腈的新方法 該方法是在作為催化劑的金屬?gòu)?fù)合物存在下，使用氫氰化試劑對(duì)化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺進(jìn)行對(duì)映體選擇性氫氰化 在分別代表α-氨基腈和酮亞胺的化學(xué)式(Ⅰ)和(Ⅱ)中·R1和R2是不同的，并選自-在直鏈或支鏈上含1～6個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；-在直鏈或支鏈上含2～6個(gè)碳原子的烷氧烷基，烷基硫代烷基，烷基磺代烷基，單烷基氨基烷基，烯基或炔基；-在直鏈或支鏈上含3～7個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基或環(huán)烷基；-芳基，即苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧基苯基，或者被1～3個(gè)選自R6的基團(tuán)取代的芳基；和-芳烷基，芳氧烷基，芳硫代烷基，芳磺代烷基，術(shù)語(yǔ)“芳基”和“烷基”的定義如上；或可選擇地-R1和R2可以與它們所連接的碳一起形成含有5～7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，這些環(huán)還可以與苯基，或者含1～3個(gè)選自R6的取代基的苯基稠合；· R6代表的基團(tuán)選自-鹵原子；-含1～6個(gè)碳原子的烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基或烷磺基；-含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯氧基，炔氧基，烯硫基或炔硫基；-硝基或氰基；-被含1～6個(gè)碳原子的烷基或?；?，或含2～6個(gè)碳原子的烷氧羰基任意單取代或雙取代的氨基；和-苯基，苯氧基或吡啶氧基，這些基團(tuán)可以被1～3個(gè)選自R7的相同或不同的基團(tuán)所取代；· R7代表的基團(tuán)選自-選自氟，氯，溴和碘的鹵原子；-含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的烷基；-含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的烷氧基或烷硫基；-含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基；-腈基；和-硝基；和· T代表離去基團(tuán)，選自-含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的烷基；和-芳基，如苯基或萘基，或芳烷基，如芐基，苯乙基或苯丙基，這些基團(tuán)可以被取代。
按照本發(fā)明的一種優(yōu)選方式，化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺是這樣的-R1代表芳基，可以被1～3個(gè)如上定義的R6基團(tuán)所取代；-R2代表直鏈或支鏈上含1～6個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基，并且-T代表烷基，優(yōu)選叔烷基，如叔丁基或1,1,2,2-四甲乙基，或苯基，優(yōu)選被吸電子基團(tuán)所取代的，或芐基，二或三苯甲基，4-甲氧基芐基或2,4-甲氧基芐基。
按照本發(fā)明最優(yōu)選的一種方式，化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺是這樣的-R1代表苯基，可以被一個(gè)如上定義的R6基取代；
-R2代表烷基，選自甲基，乙基，線(xiàn)性或支化的丙基，線(xiàn)性或支化的丁基，線(xiàn)性或支化的戊基，和線(xiàn)性或支化的己基；并且-T代表烷基，苯基或芐基，這些基團(tuán)可以被取代。
T最優(yōu)選是代表芐基。
化學(xué)式(Ⅰ)中不對(duì)稱(chēng)碳上的星號(hào)(*)表示氨基腈是旋光性的，即氨基腈實(shí)質(zhì)上是S或R構(gòu)型的。
本發(fā)明的方法可以得到實(shí)質(zhì)上的旋光α-氨基腈。“實(shí)質(zhì)上的旋光α-氨基腈”，是指氨基腈的旋光度值實(shí)質(zhì)上不為0，即對(duì)映體R或S之一比另一對(duì)映體S或R，是以大得多的量存在的?！按蟮枚嗟牧俊笔侵杆鰧?duì)映體的對(duì)映體過(guò)量大于30％，更優(yōu)選大于50％。
“對(duì)映體過(guò)量”這種表述，是指所需對(duì)映體相對(duì)于不需要的對(duì)映體的過(guò)量比例。該比例按下面的等式之一計(jì)算%e.e.(S)=[S]-[R][R]+[S]×100]]>%e.e.(R)=[R]-[S][R]+[S]×100]]>其中-％e.e.(S)代表異構(gòu)體S的對(duì)映體過(guò)量，-％e.e.(R)代表異構(gòu)體R的對(duì)映體過(guò)量，-[S]代表異構(gòu)體S的濃度，和-[R]代表異構(gòu)體R的濃度。
本發(fā)明方法的特征在于，使用氫氰化試劑對(duì)如上定義的化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺進(jìn)行氫氰化。氫氰化試劑是可釋放氰離子CN-的有機(jī)化合物。這些有機(jī)化合物為機(jī)合成專(zhuān)家所知，它們是，例如氰化氫，三丁基氰化錫，?；?，如丙酮腈，三甲基硅氰，堿金屬或堿土金屬氰化物，金屬氰化物，如氰化鋅，氰醇，特別是2-甲基-2-羥基丙腈，氰化氫，三丁基氰化錫，和硅烷基氰醇，例如三烷基硅氧基氰烷。按照本發(fā)明的一種優(yōu)選方式，氰離子是以氰化氫，三丁基氰化錫或三甲基硅氰形式提供的，更優(yōu)選是以氰化氫或三甲基硅氰形式提供。
非常令人驚訝的是，人們已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)加入金屬催化劑的方法，可以對(duì)酮亞胺進(jìn)行對(duì)映體選擇性氫氰化，所用催化劑本身是手性的或手性誘導(dǎo)劑。術(shù)語(yǔ)“手性催化劑”是指一種化合物，其含有至少一個(gè)手性原子和/或至少一個(gè)手性中心，和/或至少一個(gè)手性平面，和/或至少一個(gè)手性軸。術(shù)語(yǔ)“手性誘導(dǎo)催化劑”是指一種化合物，其本身是非手性的，但由于其取代基的空間位阻，可在反應(yīng)產(chǎn)物中誘導(dǎo)產(chǎn)生手性。
本發(fā)明方法中所用的手性或手性誘導(dǎo)金屬催化劑，可以是化學(xué)式(Ml)的單金屬型，或化學(xué)式(M2)的雙金屬型L1n1Metal1L2n2L1n1Metal1Metal2L2n2(M1) (M2)在上述化學(xué)式中-金屬“Metal1”和金屬“Metal2”可相同，也可不同，并選自堿金屬陽(yáng)離子，堿土金屬陽(yáng)離子，過(guò)渡金屬陽(yáng)離子，即元素周期表中第1到第8副族元素的陽(yáng)離子，包括鑭系和錒系，和元素周期表中第8族元素的陽(yáng)離子；-配體L1和L2可相同，也可不同，并選自鹵素，即氟，氯，溴或碘，在直鏈或支鏈上含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的烷氧基，在直鏈或支鏈上含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的全氟烷氧基，在直鏈或支鏈上含2～10個(gè)碳原子的醚，氰化物，環(huán)戊二烯基或金屬茂基，特別是二茂鐵基，胺，例如烷基胺，二烷基胺，三烷基胺和四烷基亞烷二胺，及環(huán)胺，芳香胺，例如吡啶，膦，烷氧化物和硫醇鹽，所有這些基團(tuán)可以帶取代基，和如下列化學(xué)式(ⅰ),(ⅱ)和(ⅲ)的化合物
其中*X選自氧原子，硫原子，含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烷氧基，及含2～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烯丙氧基；*R選自含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烷基，苯基，三氟甲基，萘基，選自氟，氯，溴和碘的鹵原子，硝基，含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烷氧基，及含2～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烯丙基或烯丙氧基；*R8和R9可相同，也可不同，選自含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烷基，苯基和萘基，這些基團(tuán)的每一個(gè)都可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R基所取代；并且*Z代表0,1或2，應(yīng)當(dāng)明白，當(dāng)Z等于2時(shí)，如上定義的兩個(gè)R基可相同，也可不同；并且n1和n2可相同，也可不同，并代表0或整數(shù)，使得在單金屬?gòu)?fù)合物時(shí)，n1+n2的和是絕對(duì)大于0的，并且小于或等于Metal1的化合價(jià)，或在雙金屬?gòu)?fù)合物時(shí)，等于Metal1和Metal2的化合價(jià)之和。
在上述單金屬(M1)和雙金屬(M2)手性或手性誘導(dǎo)復(fù)合物的定義中周期表中第1到第8副族和第8族元素，是指本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，并且公開(kāi)發(fā)表于如“物理和化學(xué)手冊(cè)”，CRC出版社，55版(1974-1975),B-3頁(yè)的元素周期表中第1b～8b列和第8列中的元素；當(dāng)X代表氧并且Z等于0時(shí)，化學(xué)式(ⅰ)的配體為2,2’-聯(lián)苯酚，化學(xué)式(ⅱ)的配體是聯(lián)萘酚(BINOL)，化學(xué)式(ⅲ)的配體統(tǒng)稱(chēng)為T(mén)ADDOL。本發(fā)明方法特別優(yōu)選的一種TADDOL，是其中R8代表甲基，R9代表苯基的化學(xué)式(ⅲ)的配體。
本發(fā)明方法優(yōu)選的手性或手性誘導(dǎo)單金屬催化劑中，優(yōu)選的化學(xué)式(M1)的復(fù)合物可單獨(dú)地或組合地含有1個(gè)或多個(gè)如下特征· L1為BINOL或TADDOL；· Metal1是鋁Ⅲ，鋯Ⅳ或鈦TV；· L2是鹵素，烷氧基，環(huán)戊二烯基，氰化物，如上定義的化學(xué)式(ⅰ)的配體或化學(xué)式(ⅱ)的配體，乙醚，二甲氧基乙烷，三烷基胺，四甲基乙二胺，砒啶或磷化氫；和· n1+n2的和是嚴(yán)格大于0、并且小于或等于Metal1價(jià)態(tài)的整數(shù)。
本發(fā)明方法優(yōu)選的手性或手性誘導(dǎo)單金屬催化劑中，優(yōu)選的化學(xué)式(M2)的復(fù)合物可單獨(dú)地或組合地含有1個(gè)或多個(gè)如下特征· L1是化學(xué)式(ⅰ)的配體或化學(xué)式(ⅱ)的配體；· Metal1是鋁Ⅲ，鈧Ⅲ，鐵Ⅲ，鐿Ⅲ，鍺Ⅲ，鎵Ⅲ，鋯Ⅲ或鈦Ⅲ；· Metal2是堿金屬，鎂或銅；· L2是化學(xué)式(ⅰ)的配體或化學(xué)式(ⅱ)的配體；并且· n1+n2的和是嚴(yán)格大于0、并且小于或等于Metal1與Metal2價(jià)態(tài)和的整數(shù)。
最優(yōu)選地，在本專(zhuān)利中使用的手性或手性誘導(dǎo)單金屬催化劑中· L1是TADDOL；· Metal1是鋯Ⅳ或鈦Ⅳ；· L2是氯，異丙氧基，環(huán)戊二烯基，氰化物，BINOL，或可帶取代基的2,2’-聯(lián)苯酚；并且· n1等于1,n2等于2；或可選擇地，· L1是BINOL；· Metal1是鋁Ⅲ，或鈦Ⅳ；· L2是氯，異丙氧基，氰化物，BINOL或可在3,3’,5和/或5’位上帶取代基的2,2’-聯(lián)苯酚；和可帶取代基的2,2’-聯(lián)苯硫酚，3,3’-二硫代-2,2’-聯(lián)萘，2,2’-二甲氧基聯(lián)苯，3,3’-二甲氧基-2,2’-聯(lián)萘，2,2’-二烯丙氧基聯(lián)苯，乙醚，二甲氧基乙烷，四甲基乙二胺或吡啶；并且· n1等于1,n2等于3。
最優(yōu)選地，在本專(zhuān)利中使用的手性或手性誘導(dǎo)雙金屬催化劑中· L1是BINOL或3,3’-二硫代-2,2’-聯(lián)萘；· Metal1是鋁Ⅲ，鈧Ⅲ，鐵Ⅲ，鐿Ⅲ，鎵Ⅲ，或鈦Ⅳ；· Metal2是鋰，鎂或銅；· L2是BINOL,3,3’-二硫代-2,2’-聯(lián)萘，或2,2’-聯(lián)苯酚，其可在3,3’,5和/或5’位上帶取代基；并且· n1+n2的和是嚴(yán)格大于0、并且小于或等于Metal1與Metal2價(jià)態(tài)和的整數(shù)。
按照本發(fā)明的方法，酮亞胺的氫氰化可使用的手性或手性誘導(dǎo)催化劑的非限定性例子包括Ti(TADDOL)Cl2,Ti(BINOL)(OiPr)2,Ti(BINOL)(OiPr)2(聯(lián)苯酚H2),Ti(BINOL)(OiPr)2四甲基乙二胺，Al(BINOL)2Li,AlLi(BINOL)(3,5,3’,5’-四-叔丁基-2,2’-聯(lián)苯酚)，AlH(BINOL)2,AlCu(BINOL)2,AlMgBr(BINOL)2,,FeLi(BINOL)2,TiLi(BINOL)2,GeLi(BINOL)2,YLi(BINOL)2和ScLi(BINOL)2。
可用于本發(fā)明的手性或手性誘導(dǎo)金屬催化劑可用非原位法制備，即用其自己的合成方法制備，然后使其與酮亞胺接觸；可選擇地，金屬催化劑可用原位法制備，即在參加本發(fā)明的酮亞胺的氫氰化反應(yīng)前不需進(jìn)行分離。
按照本發(fā)明方法的一種方式，采用如上定義的手性或手性誘導(dǎo)金屬催化劑的酮亞胺的氫氰化反應(yīng)，可在任何適于這種反應(yīng)方式的溶劑中進(jìn)行，例如在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行。術(shù)語(yǔ)“有機(jī)溶劑”優(yōu)選是指非質(zhì)子溶劑，例如烴類(lèi)，優(yōu)選環(huán)己烷，苯，甲苯或二甲苯，乙醚，叔丁基甲基醚，二異丙基醚或四氫呋喃，和/或鹵代溶劑，例如氯代溶劑，如二氯甲烷。
本發(fā)明方法優(yōu)選在甲苯或二氯甲烷中進(jìn)行。
酮亞胺的氫氰化反應(yīng)通常是在低溫下進(jìn)行的，例如-110℃～30℃，優(yōu)選為-80℃～20℃，更優(yōu)選為-60℃～0℃，例如-40℃～-20℃。很明顯，上述溫度范圍是以非限定方式給出的。反應(yīng)溫度取決于酮亞胺的類(lèi)型、氫氰化試劑及反應(yīng)中所用的溶劑，有機(jī)合成專(zhuān)家會(huì)適當(dāng)選擇反應(yīng)溫度。
類(lèi)似地，反應(yīng)時(shí)間與所用的酮亞胺種類(lèi)、氫氰化試劑、催化劑和溶劑有關(guān)。反應(yīng)時(shí)間將取決于反應(yīng)進(jìn)行的程度，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法檢測(cè)反應(yīng)程度，例如薄層、液相或氣相色譜等，NMR，質(zhì)譜或紅外光譜等。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘～兩天，優(yōu)選為10分鐘～24小時(shí)，更優(yōu)選為20分鐘～7小時(shí)。本說(shuō)明書(shū)后面的實(shí)施例將為有機(jī)合成專(zhuān)家給出反應(yīng)時(shí)間的數(shù)量級(jí)。
制備如上定義的化學(xué)式(Ⅰ)的α-氨基腈的方法包括如下步驟a)按照實(shí)質(zhì)上已知的，并且公開(kāi)于如Angew.Chem.Int.Ed.,37(22),(1998),3186-8中的方法，在合適的溶劑中，例如甲苯或二氯甲烷，在室溫下，反應(yīng)幾分鐘～幾小時(shí)，例如10分鐘～1小時(shí)，非原位或原位制備金屬?gòu)?fù)合物；b)加入氫氰化試劑；c)加入化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺。
最后，在反應(yīng)結(jié)束后，按照本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，例如中和、洗滌、重結(jié)晶、蒸餾，干燥等，從反應(yīng)介質(zhì)中分離出所需的化學(xué)式(Ⅰ)的旋光α-氨基腈。在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的操作條件下，可同時(shí)或相繼實(shí)施這些分離方法中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇適合每種情況的試劑和反應(yīng)條件。
在上面詳述的反應(yīng)方案中，步驟b)和c)可同時(shí)或分別進(jìn)行，步驟c)也可在步驟b)之前。
如此獲得的化學(xué)式(Ⅰ)的旋光α-氨基腈，通過(guò)脫除如上定義的化學(xué)式(Ⅰ)或化學(xué)式(Ⅱ)中的離去基團(tuán)T，并將腈水解為化學(xué)式(AA)的酸，酯(AE)或酰胺(AD)，很容易轉(zhuǎn)化成旋光性的化學(xué)式(AA)的α-氨基酸，化學(xué)式(AE)的α-氨基酯或化學(xué)式(AD)的α-氨基酰胺，例如轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(AA)的旋光性α-氨基酸 其中R1和R7的定義如上面對(duì)化學(xué)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的限定，離去基團(tuán)T的脫除步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并包括那些可在文獻(xiàn)、美國(guó)化學(xué)文摘(CA)、專(zhuān)利和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)中了解或獲得的步驟。當(dāng)T代表烷基時(shí)，很容易被脫除，例如在酸性介質(zhì)中。
當(dāng)T代表任意取代的苯基時(shí)，其很容易被脫除，例如在堿性介質(zhì)中。
最后，當(dāng)T代表芐基，二-或三苯基甲基，4-甲氧基芐基或2,4-甲氧基芐基時(shí)，其很容易被脫除，例如在氧化條件下。
例如，當(dāng)離去基團(tuán)T是N-芐基時(shí)，可在氫氣氛下，于酸性介質(zhì)中，在鈀-碳催化劑作用下，于20℃氫解脫除。
腈基轉(zhuǎn)化為酸，酯或酰胺官能團(tuán)后，進(jìn)行離去基團(tuán)T的脫除反應(yīng)也是有利的。
將腈基轉(zhuǎn)化為酸，酯或酰胺官能團(tuán)的反應(yīng)，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并包括那些可在文獻(xiàn)、CA、專(zhuān)利和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)中了解或獲得的步驟。
這些反應(yīng)公開(kāi)于例如J.Am.Chem.Soc.,78,(1956),5416中。
如上定義的化學(xué)式(AA)的旋光α-氨基酸，其最有利的應(yīng)用是作為合成中間體，用于制備特別在治療或農(nóng)業(yè)中有用的手性材料。
例如，專(zhuān)利EP-A-0 629 616中公開(kāi)的，化學(xué)式(AA)的旋光α-氨基酸作為中間體，用于制備某些殺真菌劑，如化學(xué)式(A)2-咪唑啉-5酮和2-咪唑啉-5-硫酮 其中R1和R2的定義如前面對(duì)化學(xué)式(1)的α-氨基酸的定義，并且· W代表氧原子或硫原子或S=O基團(tuán)；· M代表氧原子或硫原子或亞甲基，亞甲基可鹵代；· P為等于0或1的整數(shù)；· R3代表-當(dāng)P等于0或(M)p為CH2基時(shí)，為氫原子或可鹵代的C1-C2烷基，-當(dāng)(M)p代表氧原子或硫原子時(shí)，為可鹵代的C1-C2烷基；·R4代表
-氫原子，或-含1～6個(gè)碳原子的烷基，或-含2～6個(gè)碳原子的烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷基，氰烷基，氰硫基烷基，烯基或炔基，或-含3～6個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基，烷氧羰基烷基或N-烷基氨基甲酰基烷基，或-含4～8個(gè)碳原子的N,N-二烷基氨基甲酰基烷基，或-芳基，包括苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，這些基團(tuán)可被1-3個(gè)選自R6的基團(tuán)取代，或-芳烷基，芳氧烷基，芳硫烷基或芳磺代烷基，術(shù)語(yǔ)“芳基”和“烷基”的定義如上；·R5代表-氫或含1～6個(gè)碳原子的烷基，鹵代烷基，烷磺基或鹵代烷磺基，或-含2～6個(gè)碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，?；┗?，炔基，鹵代?；?，烷氧羰基，鹵代烷氧羰基，烷氧烷磺基或氰基烷磺基，或-含3～6個(gè)碳原子的烷氧基烷氧羰基，烷硫代烷氧羰基或氰基烷氧羰基，或-甲酰基或含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷氧?；?，烷硫代?；?，氰?；?，烯羰基或炔羰基，或-含4～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基羰基，或-苯基，芳烷基羰基，特別是苯乙酰基和苯丙?；?，芳羰基，特別是可被1～3個(gè)選自R6的基團(tuán)取代的苯甲?；?，噻吩羰基，呋喃羰基，吡啶羰基，芐氧基羰基，糠氧基羰基，四氫糠氧基羰基，噻吩甲氧羰基，吡啶甲氧羰基，苯氧羰基或苯硫代羰基，苯基本身可被1～3個(gè)選自R6的基團(tuán)取代，烷基硫代羰基，鹵代烷基硫代羰基，烷氧基烷基硫代羰基，氰烷基硫代羰基，芐基硫代羰基，糠基硫代羰基，四氫糠基硫代羰基，噻吩甲基硫代羰基，吡啶甲基硫代羰基或芳磺基，或-可被下列基團(tuán)單取代或雙取代的氨基甲?；?br> -含1～6個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基，-含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基或炔基，-含2～6個(gè)碳原子的烷氧烷基，烷基硫代烷基或氰烷基，或-可被1～3個(gè)R6基取代的苯基；-可被下列基團(tuán)單取代或雙取代的氨磺?；?含1～6個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基，-含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基或炔基，-含2～6個(gè)碳原子的烷氧烷基，烷基硫代烷基或氰烷基，或-可被1～3個(gè)R6基取代的苯基；-含3～8個(gè)碳原子的烷基硫代烷磺基或含3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基磺基；-R4和R5連在一起，也可與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷酮基，哌啶子基，嗎啉基或哌嗪基，這些基團(tuán)可被含1～3個(gè)碳原子的烷基取代。
·R6代表-鹵原子，或-含1～6個(gè)碳原子的烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基或烷磺基，或-含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯氧基，炔氧基，烯硫基或炔硫基，或-硝基或氰基，或-可被含1～6個(gè)碳原子的烷基或酰基，或含2～6個(gè)碳原子的烷氧羰基單取代或雙取代的氨基，或-苯基，苯氧基或吡啶氧基，這些基團(tuán)可被1～3個(gè)選自R7的相同或不同的基團(tuán)取代，·R7代表-選自氟，氯，溴和碘的鹵原子，或-含1～6個(gè)碳原子的烷基，或-含1～6個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，或
-含1～6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或-腈基或硝基。
化學(xué)式(A)的化合物的制備方法可用下圖表示 圖中基團(tuán)R1,R2,R3,R4,R5,M,P和W的定義如上，R10代表羥基，含1～6個(gè)碳原子的烷氧基，芐氧基，氨基，烷氨基或二烷基氨基，或含1～6個(gè)碳原子的烷氨基，并且Y代表離去集團(tuán)，如選自氯，溴和碘的鹵原子，或硫酸根，烷基磺氧基或芳基磺氧基。
在上圖中-步驟(1)涉及本發(fā)明的方法，并且在下文中舉例說(shuō)明；-步驟(2)～(5)公開(kāi)于專(zhuān)利WO 98/03490中，其內(nèi)容結(jié)合在此處作為參考；-步驟(6)公開(kāi)于EP-A-0 629 616中，其內(nèi)容結(jié)合在此處作為參考。
由化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺經(jīng)過(guò)化學(xué)式(Ⅰ)的中間體，合成化學(xué)式(A)的化合物的整個(gè)方法是新的，并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
下面的實(shí)施例，將有助于更清楚地說(shuō)明和認(rèn)識(shí)本發(fā)明方法的目的及優(yōu)點(diǎn)，但決不是限定其范圍。非原位制備金屬?gòu)?fù)合物的一般實(shí)施例實(shí)施例1:M3+Li(BINOL)2(M=Fe,Ti,Ge,Y,Sc)在0℃,將nBuLi(0.4ml,1.5M的己烷溶液)加入到BINOL(29mg,0.1mmol)的乙醚溶液中。室溫反應(yīng)0.5h后，加入MCl3(0.5mmol)的THF(4ml)溶液，該混合物回流一夜。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到室溫后，加入甲苯(15ml)，并將溶劑蒸發(fā)掉。再次加入甲苯，并再次將溶劑蒸發(fā)掉，以獲得極性溶劑含量極低的催化劑。加入5ml甲苯，催化劑備用。使用原位法制備的金屬?gòu)?fù)合物的氫氰化實(shí)施例實(shí)施例2:Ti(TADDOL)Cl2在二氯甲烷中，用等摩爾的TiCl4和Ti(OiPr)4混合物制備出TiCl2(OiPr)2溶液。將該溶液(1ml,0.1M)加入到4S,5S-TADDOL(47mg,0.1mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在浴中冷卻到-40℃，加入N-芐基-甲基-苯亞胺(210mg,1mmol)，得到深橙色的溶液，然后加入TMSCN(0.26ml,2mmol)。-40℃下反應(yīng)6小時(shí)后，用飽和的Na2CO3溶液進(jìn)行水解。經(jīng)過(guò)常用的分離凈化程序后，亞胺到氨基腈的轉(zhuǎn)化率為60％，對(duì)映體過(guò)量為24％(用固-液色譜在Chiralcel AD狀態(tài)下檢測(cè))。實(shí)施例3:Ti(BINOL)(OiPr)2將四異丙氧基鈦(0.5ml,0.1M甲苯溶液)加入到BINOL(14mg,0.05mmol)的甲苯(4.5ml)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。將溶液冷卻到-20℃，隨后依次加入TMSCN(0.13ml)和N-芐基-甲基-苯亞胺(105mg,0.5mmol)。在-20℃反應(yīng)1小時(shí)后，用NaHCO3水解。轉(zhuǎn)化率為80％，對(duì)映體過(guò)量為20％。實(shí)施例4:Ti(BINOL)(OiPr)2(聯(lián)苯酚H2)將四異丙氧基鈦(0.5ml,0.1M甲苯溶液)加入到BINOL(14mg,0.05mmol)的甲苯(4.5ml)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后加入3,3’,5,5’-四叔丁基聯(lián)苯酚(0.05mmol)，溶液變成紅色。立刻將溶液冷卻到-20℃，隨后依次加入TMSCN(0.13ml)和N-芐基-甲基-苯亞胺(105mg,0.5mmol)。反應(yīng)1小時(shí)后，用NaHCO3水解。經(jīng)過(guò)常用的分離凈化程序后，轉(zhuǎn)化率為87％，對(duì)映體過(guò)量為48％。實(shí)施例5:Ti(BINOL)(OiPr)2TMEDAn將四異丙氧基鈦(0.5ml,0.1M甲苯溶液)加入到BINOL(14mg,0.05mmol)的甲苯(4.5ml)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后加入四甲基乙烯基二胺(0.1mmol)。立刻將溶液冷卻到-20℃，隨后依次加入TMSCN(O.13ml)和N-芐基-甲基-苯亞胺(105mg,0.5mmol)。反應(yīng)1小時(shí)后，用NaHCO3水解。經(jīng)過(guò)常用的分離凈化程序后，轉(zhuǎn)化率為80％，對(duì)映體過(guò)量為56％。實(shí)施例6:Al(BINOL)2Li在0℃將nBuLi(0.5ml,0.1M的甲苯/己烷混合溶液)和Et3Al(0.5ml,0.1M的甲苯/己烷混合溶液)加入到BINOL(29mg,0.1mmol)的甲苯(4ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌0.5h，然后冷卻到-20℃，隨后依次加入三甲基硅氰(0.13ml)和N-芐基-甲基-苯亞胺(0.5mmol)。
當(dāng)用HCN代替TMSCN時(shí)，于甲苯中制備的催化劑可升至適當(dāng)?shù)臏囟取啺吩贖CN之前加入到反應(yīng)混合物中。實(shí)施例7:AlLi(BINOL)(3,5,3’,5’-四叔丁基-2,2’-聯(lián)苯酚)
在0℃將nBuLi(0.5ml,0.1M的甲苯/己烷混合溶液)和Et3Al(0.5ml,0.1M的甲苯/己烷混合溶液)，加入到BINOL(14mg,0.05mmol)和3,5,3’,5’-四叔丁基-2,2’-聯(lián)苯酚(18mg,0.05mmol)的甲苯(4ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌0.5h，然后冷卻到-20℃。然后依次加入TMSCN(0.13ml)和亞胺(0.5mmol)。實(shí)施例8:AlH(BINOL)2在0℃，將Et3Al(0.5ml,0.1M的甲苯/己烷混合溶液)加入到BINOL(29mg,0.1mmol)的甲苯(4.5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌0.5h，并冷卻到-20℃。然后依次加入TMSCN(0.13ml)和亞胺(0.5mmol)。實(shí)施例9:AlCu(BINOL)2在0℃，將Et3Al(0.5ml,0.1M的甲苯/己烷混合溶液)和(CuI)(0.33ml,0.15M的甲苯溶液，該溶液含有合成2,4,6-三甲基苯銅過(guò)程中的二氧雜環(huán)己烷)加入到BINOL(29mg,0.1mmol)的甲苯(4ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌0.5h，并冷卻到-20℃。然后依次加入TMSCN(0.13ml)和亞胺(0.5mmol)。實(shí)施例10:AlMgBr(BINOL)2在0℃，將Et3Al(0.5ml,0.1M的甲苯/己烷混合溶液)和MeMgBr(0.016ml,3M的乙醚溶液)加入到BINOL(29mg,0.1mmol)的甲苯(4.5 ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌0.5h，隨后冷卻到-20℃。然后依次加入TMSCN(0.13ml)和亞胺(0.5mmol)。將腈轉(zhuǎn)化為酰胺的實(shí)施例實(shí)施例11氨基腈的水合在0℃，將氨基腈(1-芐基氨基-1-氰乙基苯；4.0mmol)與1.8g硫酸(95％)混合。將混合物在90℃恒溫1.5h。冷卻后，反應(yīng)介質(zhì)用3ml水稀釋?zhuān)儆?0ml二氯甲烷洗滌3次。加入0.5g固體氫氧化鈉后，用二氯甲烷萃取氨基酰胺(2-芐基氨基-2-苯基丙酰胺)。經(jīng)過(guò)常用的分離凈化程序后，產(chǎn)率為43％。脫除離去基團(tuán)的實(shí)施例實(shí)施例12N-芐基化氨基酰胺的氫解將氨基酰胺(0.35mmol)溶于5ml甲醇中。加入0.2ml乙酸，然后加入52mg催化劑(10％的負(fù)載在活性炭上的氫氧化鈀)。反應(yīng)介質(zhì)在1個(gè)大氣壓的氫氣氣氛下，于20℃攪拌18h。經(jīng)過(guò)常用的分離凈化和提純后，得到脫芐基化酰胺(2-氨基-2-苯基丙酰胺)，產(chǎn)率為95％。
權(quán)利要求
1．一種制備化學(xué)式(Ⅰ)的旋光α-氨基腈的方法 該方法是在作為催化劑的手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物存在下，使用氫氰化試劑對(duì)化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺進(jìn)行氫氰化 在分別代表α-氨基腈和酮亞胺的化學(xué)式(Ⅰ)和(Ⅱ)中·R1和R2是不同的，并選自-在直鏈或支鏈上含1～6個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；-在直鏈或支鏈上含2～6個(gè)碳原子的烷氧烷基，烷基硫代烷基，烷基磺代烷基，單烷基氨基烷基，烯基或炔基；-在直鏈或支鏈上含3～7個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基或環(huán)烷基；-芳基，即苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧基苯基，這些基團(tuán)可任選地被1～3個(gè)選自R6的基團(tuán)取代；和-芳烷基，芳氧烷基，芳硫代烷基，芳磺代烷基，術(shù)語(yǔ)“芳基”和“烷基”的定義如上；或可選擇地-R1和R2可以與它們所連接的碳一起形成含有5～7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，這些環(huán)還可以與苯基，或者具有1～3個(gè)選自R6的取代基的任選取代的苯基稠合；·R6代表的基團(tuán)選自-鹵原子；-含1～6個(gè)碳原子的烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基或烷磺基；-含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯氧基，炔氧基，烯硫基或炔硫基；-硝基或氰基；-可被含1～6個(gè)碳原子的烷基或?；?，或含2～6個(gè)碳原子的烷氧羰基任選地單取代或雙取代的氨基；和-苯基，苯氧基或吡啶氧基，這些基團(tuán)可以任選地被1～3個(gè)選自R7的相同或不同的基團(tuán)取代；·R7代表的基團(tuán)選自-選自氟，氯，溴和碘的鹵原子；-含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的烷基；-含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的烷氧基或烷硫基；-含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基；-腈基；和-硝基；和·T代表離去基團(tuán)，選自-含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的烷基；和-芳基，如苯基或萘基，或芳烷基，如芐基，苯乙基或苯丙基，這些基團(tuán)可以被任選取代。
2．按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺是這樣的-R1代表芳基，可以被1～3個(gè)如上定義的R6基團(tuán)任選取代；-R2代表直鏈或支鏈上含1～6個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基，并且-T代表烷基，優(yōu)選叔烷基，如叔丁基或1,1,2,2-四甲乙基，或苯基，優(yōu)選被吸電子基團(tuán)取代的，或芐基，二或三苯甲基，4-甲氧基芐基或2,4-甲氧基芐基。
3．按照前述任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺是這樣的-R1代表苯基，可以被一個(gè)如上定義的R6基任選取代；-R2代表烷基，選自甲基，乙基，線(xiàn)性或支化的丙基，線(xiàn)性或支化的丁基，線(xiàn)性或支化的戊基，和線(xiàn)性或支化的己基；并且-T代表烷基，苯基或芐基，這些基團(tuán)可以被任選取代。
4．按照前述任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，離去基團(tuán)T為芐基。
5．按照前述任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，它包括如下步驟a)非原位或原位制備手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物；b)加入氫氰化試劑；c)加入化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺；步驟b)和c)可同時(shí)或分別進(jìn)行，步驟c)也可在步驟b)之前。
6．按照前述任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，反應(yīng)是在低溫下進(jìn)行的，例如-110℃～30℃，優(yōu)選為-80℃～20℃，更優(yōu)選為-60℃～0℃。
7．按照權(quán)利要求1～6之一的方法，其特征在于，氫氰化試劑選自氰化氫，三丁基氰化錫，三甲基硅氰，堿金屬或堿土金屬氰化物，金屬氰化物，氰醇，和硅烷基氰醇。
8．按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于，氫氰化試劑選自氰化氫，三丁基氰化錫或三甲基硅氰。
9．按照權(quán)利要求1～6之一的方法，其特征在于，手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物，可以是化學(xué)式(M1)的單金屬型，或是化學(xué)式(M2)的雙金屬型L1n1Metal1L2n2L1n1Metal1Metal2L2n2(M1) (M2)在化學(xué)式(M1)和(M2)中-金屬“Metal1”和金屬“Metal2”可相同，也可不同，并選自堿金屬陽(yáng)離子，堿土金屬陽(yáng)離子，過(guò)渡金屬陽(yáng)離子，即元素周期表中第1到第8副族元素的陽(yáng)離子，包括鑭系和錒系，和元素周期表中第8族元素的陽(yáng)離子；-配體L1和L2可相同，也可不同，并選自鹵素，即氟，氯，溴或碘，在直鏈或支鏈上含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的烷氧基，在直鏈或支鏈上含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化的全氟烷氧基，在直鏈或支鏈上含2～10個(gè)碳原子的醚，氰化物，環(huán)戊二烯基或金屬茂基，特別是二茂鐵基，胺，環(huán)胺，芳香胺，膦，烷氧化物和硫醇鹽，所有這些基團(tuán)可以任選地帶取代基，和如下化學(xué)式(ⅰ),(ⅱ)和(ⅲ)的化合物 其中*X選自氧原子，硫原子，含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烷氧基，及含2～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烯丙氧基；*R選自含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烷基，苯基，三氟甲基，萘基，選自氟，氯，溴和碘的鹵原子，硝基，含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烷氧基，及含2～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烯丙基或烯丙氧基；*R8和R9可相同，也可不同，選自含1～6個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支化烷基，苯基和萘基，這些基團(tuán)的每一個(gè)都可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的R基取代；并且*Z代表0,1或2，應(yīng)當(dāng)明白，當(dāng)Z等于2時(shí)，如上定義的兩個(gè)R基可相同，也可不同；并且n1和n2可相同，也可不同，并代表0或整數(shù)，使得在單金屬?gòu)?fù)合物時(shí)，n1+n2的和是絕對(duì)大于0的，并且小于或等于Metal1的化合價(jià)，或在雙金屬?gòu)?fù)合物時(shí)，等于Metal1和Metal2的化合價(jià)之和。
10．按照權(quán)利要求9的方法，其中，手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物為化學(xué)式(M1)的單金屬?gòu)?fù)合物，可單獨(dú)地或組合地含有1個(gè)或多個(gè)如下特征· L1為BINOL或TADDOL；· Metal1是鋁Ⅲ，鋯Ⅳ或鈦Ⅳ；· L2是鹵素，烷氧基，環(huán)戊二烯基，氰化物，如權(quán)利要求9中定義的化學(xué)式(ⅰ)的配體或分子式(ⅱ)的配體，乙醚，二甲氧基乙烷，三烷基胺，四甲基乙二胺，砒啶或膦；和· n1+n2的和是嚴(yán)格大于0、并且小于或等于Metal1價(jià)態(tài)的整數(shù)。
11．按照權(quán)利要求9和10之一的方法，其中，手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物為化學(xué)式(M1)的單金屬?gòu)?fù)合物，其中· L1是TADDOL；· Metal1是鋯Ⅳ或鈦Ⅳ；· L2是氯，異丙氧基，環(huán)戊二烯基，氰化物，BINOL，或帶或不帶取代基的2,2’-聯(lián)苯酚；并且· n1等于1,n2等于2；
12．按照權(quán)利要求9～11之一的方法，其中，手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物為化學(xué)式(M1)的單金屬?gòu)?fù)合物，其中· L1是BINOL；· Metal1是鋁Ⅲ，或鈦Ⅳ；· L2是氯，異丙氧基，氰化物，BINOL或可在3,3’,5和/或5’位上帶取代基的2,2’-聯(lián)苯酚，可帶取代基的2,2’-聯(lián)苯硫酚，3,3’-二硫代-2,2’-聯(lián)萘，2,2’-二甲氧基聯(lián)苯，3,3’-二甲氧基-2,2’-聯(lián)萘，2,2’-二烯丙氧基聯(lián)苯，乙醚，二甲氧基乙烷，四甲基乙二胺或吡啶；并且· n1等于1,n2等于3。
13．按照權(quán)利要求9的方法,其中，手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物為化學(xué)式(M2)的雙金屬?gòu)?fù)合物，可單獨(dú)地或組合地含有1個(gè)或多個(gè)如下特征· L1是化學(xué)式(ⅰ)的配體或化學(xué)式(ⅱ)的配體；· Metal1是鋁Ⅲ，鈧Ⅲ，鐵Ⅲ，鐿Ⅲ，鍺Ⅲ，鎵Ⅲ，鋯Ⅲ或鈦Ⅲ；· Metal2是堿金屬，鎂或銅；· L2是化學(xué)式(ⅰ)的配體或化學(xué)式(ⅱ)的配體；并且n1+n2的和是嚴(yán)格大于0、并且小于或等于Metal1與Metal2價(jià)態(tài)和的整數(shù)。
14．按照權(quán)利要求9和13之一的方法，其中，手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物為化學(xué)式(M2)的雙金屬?gòu)?fù)合物，其中· L1是BINOL或3,3’-二硫代-2,2’-聯(lián)萘；· Metal1是鋁Ⅲ，鈧Ⅲ，鐵Ⅲ，鐿Ⅲ，鎵Ⅲ，或鈦Ⅳ；· Metal2是鋰，鎂或銅；· L2是BINOL,3,3’-二硫代-2,2’-聯(lián)萘，或2,2’-聯(lián)苯酚，其可在3,3’,5和/或5’位上帶或不帶取代基；并且n1+n2的和是嚴(yán)格大于0、并且小于或等于Metal1與Metal2價(jià)態(tài)和的整數(shù)。
15．按照權(quán)利要求9,10,11,12,13和14中任何一個(gè)的方法，其中，手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物選自Ti(TADDOL)Cl2,Ti(BINOL)(OiPr)2，Ti(BINOL)(OiPr)2(聯(lián)苯酚H2),Ti(BINOL)(OiPr)2四甲基乙二胺，Al(BINOL)2Li,AlLi(BINOL)(3,5,3’,5’-四-叔丁基-2,2’-聯(lián)苯酚)，AlH(BINOL)2,AlCu(BINOL)2,AlMgBr(BINOL)2,FeLi(BINOL)2,TiLi(BINOL)2,GeLi(BINOL)2,YLi(BINOL)2和ScLi(BINOL)2。
16．權(quán)利要求9～16之一中的手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物在權(quán)利要求1～8之一的化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺的氫氰化中的應(yīng)用。
17．按照權(quán)利要求1～15之一的方法得到的化學(xué)式(Ⅰ)的旋光α-氨基腈。
18．按照下面的反應(yīng)流程式制備化學(xué)式(AA),(AD)和(AE)的化合物的方法 其中，R1,R2和T基團(tuán)的定義如權(quán)利要求1～4之一中的定義，并且該流程的特征在于，步驟(1)是按照權(quán)利要求1～15之一的方法，將化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺氫氰化轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(Ⅰ)的旋光α-氨基腈的過(guò)程。
19．按照前一權(quán)利要求的方法獲得的化學(xué)式(AA),(AD)和(AE)的化合物。
20．按照下面的反應(yīng)流程圖制備化學(xué)式(A)的方法 其中，R1,R2和T基團(tuán)的定義如權(quán)利要求1～4之一中的定義，并且·W代表氧原子或硫原子或S=O基團(tuán)；·M代表氧原子或硫原子或亞甲基，亞甲基可鹵代或者沒(méi)有鹵代；·P為等于0或1的整數(shù)；·R3代表-當(dāng)P等于0或(M)p為CH2基時(shí)，為氫原子或鹵代或沒(méi)有鹵代的C1-C2烷基，-當(dāng)(M)p代表氧原子或硫原子時(shí)，為鹵代或沒(méi)有鹵代的C1-C2烷基；·R4代表-氫原子，或-含1～6個(gè)碳原子的烷基，或-含2～6個(gè)碳原子的烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷基，氰烷基，硫氰基烷基，烯基或炔基，或-含3～6個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基，烷氧羰基烷基或N-烷基氨基甲酰基烷基，或-含4～8個(gè)碳原子的N,N-二烷基氨基甲?；榛?，或-芳基，包括苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，這些基團(tuán)可被1-3個(gè)選自R6的基團(tuán)任選地取代，或-芳烷基，芳氧烷基，芳硫烷基或芳磺代烷基，術(shù)語(yǔ)“芳基”和“烷基”的定義如上；·R5代表-氫或含1～6個(gè)碳原子的烷基，鹵代烷基，烷磺基或鹵代烷磺基，或-含2～6個(gè)碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，酰基，烯基，炔基，鹵代酰基，烷氧羰基，鹵代烷氧羰基，烷氧烷磺基或氰基烷磺基，或-含3～6個(gè)碳原子的烷氧基烷氧羰基，烷硫代烷氧羰基或氰基烷氧羰基，或-甲酰基或含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷氧?；?，烷硫代酰基，氰?；?，烯羰基或炔羰基，或-含4～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基羰基，或-苯基，芳烷基羰基，特別是苯乙?；捅奖；?，芳羰基，特別是可被1～3個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代的苯甲?；?，噻吩羰基，呋喃羰基，吡啶羰基，芐氧基羰基，糠氧基羰基，四氫糠氧基羰基，噻吩甲氧羰基，吡啶甲氧羰基，苯氧羰基或苯硫代羰基，苯基本身可被1～3個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代，烷基硫代羰基，鹵代烷基硫代羰基，烷氧基烷基硫代羰基，氰烷基硫代羰基，芐基硫代羰基，糠基硫代羰基，四氫糠基硫代羰基，噻吩甲基硫代羰基，吡啶甲基硫代羰基或芳磺基，或-可被下列基團(tuán)任選單取代或雙取代的氨基甲?；?含1～6個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基，-含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基或炔基，-含2～6個(gè)碳原子的烷氧烷基，烷基硫代烷基或氰烷基，或-可被1～3個(gè)R6基任選取代的苯基；-可被下列基團(tuán)任選單取代或雙取代的氨磺?；?含1～6個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基，-含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烯基或炔基，-含2～6個(gè)碳原子的烷氧烷基，烷基硫代烷基或氰烷基，或-可被1～3個(gè)R6基任選取代的苯基；-含3～8個(gè)碳原子的烷基硫代烷磺基或含3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基磺基；-R4和R5連在一起，與它們所連接的氮原子一起可構(gòu)成吡咯烷酮基，哌啶子基，嗎啉基或哌嗪基，這些基團(tuán)可被含1～3個(gè)碳原子的烷基任選取代；·R6代表-鹵原子，或-含1～6個(gè)碳原子的烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基或烷磺基，或-含3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯氧基，炔氧基，烯硫基或炔硫基，或-硝基或氰基，或-可被含1～6個(gè)碳原子的烷基或?；?，或含2～6個(gè)碳原子的烷氧羰基任選單取代或雙取代的氨基，或-苯基，苯氧基或砒啶氧基，這些基團(tuán)可被1～3個(gè)選自R7的相同或不同的基團(tuán)任選取代；·R7代表-選自氟，氯，溴和碘的鹵原子，或-含1～6個(gè)碳原子的烷基，或-含1～6個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，或-含1～6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或-腈基或硝基；該流程的特征在于，步驟(1)是按照權(quán)利要求1～15之一的方法，將化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺氫氰化轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(Ⅰ)的旋光α-氨基腈的過(guò)程。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備化學(xué)式(Ⅰ)的旋光α－氨基腈的新方法,該方法是在作為催化劑的手性或手性誘導(dǎo)金屬?gòu)?fù)合物存在下,使用氫氰化試劑對(duì)化學(xué)式(Ⅱ)的酮亞胺進(jìn)行對(duì)映體選擇性氫氰化,其中R
文檔編號(hào)B01J31/02GK1314880SQ0080117
公開(kāi)日2001年9月26日 申請(qǐng)日期2000年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月9日
發(fā)明者賈尼絲·伯恩, 米里耶勒·沙瓦羅, 皮埃爾·伊夫·沙旺, 揚(yáng)妮克·瓦利, 維維安·昂里翁 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特作物科學(xué)公司