專利名稱：頭孢他啶中間體及頭孢他啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢他啶中間體高純度氫鹵酸鹽及頭孢他啶的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢菌素類(Cephalosporins)是由冠頭孢菌素培養(yǎng)液中提取的頭孢菌素C，經(jīng)改造側(cè)鏈而得到的一系列半合成抗生素。其優(yōu)點(diǎn)是抗菌譜廣，對(duì)酸及各種細(xì)菌所產(chǎn)生的 β -內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。二十世紀(jì)七十年代以來，多種頭孢菌素廣泛應(yīng)用于臨床，為治療細(xì)菌感染，特別對(duì)青霉素類等抗菌藥耐藥的菌株所致感染、院內(nèi)感染和青霉素過敏者感染提供了良好的抗菌品種。它不僅具有類似青霉素的優(yōu)良藥理特點(diǎn)，而且更適合臨床需要，是當(dāng)前開發(fā)較快的一類抗生素，目前已發(fā)展到第四代。在已上市的幾種頭孢菌素中，鐺鹽類頭孢菌素化合物(頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢
匹羅)占有舉足輕重的地位。頭孢他啶是葛蘭素史克公司創(chuàng)制的第三代頭孢菌素中抗綠膿
桿菌作用最強(qiáng)的抗生素，用于敏感革蘭陰性桿菌所示的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道
感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等。對(duì)于有多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免
疫缺陷者感染、院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單細(xì)胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為
適用。合成頭孢他啶的關(guān)鍵中間體是(6R，7R) -7-氨基-3-吡啶甲基-頭孢-3-烯-4-羧
酸，結(jié)構(gòu)式如下(簡(jiǎn)稱式1化合物) H2N _ ο0式 1 中 HX 為 HCl 或 HI。
權(quán)利要求
1.一種頭孢他啶中間體式1化合物的合成方法，包括如下步驟
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢他啶中間體式1化合物的合成方法，其特征在于步驟(1) 中所述的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，硅烷化反應(yīng)溫度為20 80°C，與三甲基碘硅烷反應(yīng)溫度為 0 30°C，加入吡啶后反應(yīng)溫度為-10 30°C。
3.如權(quán)利要求1所述的頭孢他啶中間體式1化合物的合成方法，其特征在于步驟(1) 中所述的硅烷化試劑為六甲基二硅氨烷、N，0-雙三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；進(jìn)一步優(yōu)選六甲基二硅氨烷、N, 0-雙三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅焼。
4.如權(quán)利要求1所述的頭孢他啶中間體式1化合物的合成方法，其特征在于步驟(1) 中所述的傅酸劑為N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺、乙烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯或環(huán)氧丙烷；進(jìn)一步優(yōu)選N，N- 二甲基苯胺、N, N- 二乙基苯胺、三乙胺或環(huán)己烯。
5.如權(quán)利要求1所述的頭孢他啶中間體式1化合物的合成方法，其特征在于步驟(2) 中所述的氧化劑為硝酸、雙氧水、重鉻酸鉀、次氯酸鈉、高錳酸鉀、過氧乙酸或三價(jià)鐵離子。
6.如權(quán)利要求1所述的頭孢他啶中間體式1化合物的合成方法，其特征在于步驟(2) 中所述的氧化劑為雙氧水、三氯化鐵或過氧乙酸，其用量為步驟(1)反應(yīng)中三甲基碘硅烷的0. 9 2倍摩爾量。
7.如權(quán)利要求1所述的頭孢他啶中間體式1化合物的合成方法，其特征在于步驟(3) 中所述的混合溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)或 N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)與水的混合物；優(yōu)選的，步驟C3)中所述的混合溶劑中有機(jī)溶劑與水的比例為2 5 1體積比。
8.如權(quán)利要求1所述的頭孢他啶中間體式1化合物的合成方法，其特征在于步驟如下(1)7-氨基頭孢烷酸30 32g、二氯甲烷280 320ml、六甲基二硅氨烷；34 36ml置反應(yīng)瓶中，加熱至回流8小時(shí)，冰浴下加入N，N- 二乙基苯胺28 30ml、三甲基硅碘31 33g，室溫反應(yīng):3hr，冰浴下加入吡啶17 19ml，繼續(xù)反應(yīng)Ihr ；(2)滴加甲醇:35ml，加入濃度為45 雙氧水6 Snl、濃度為；35 濃鹽酸80 90ml、水100ml，攪拌至固體全部溶解，靜置分層，水相加入丙酮500ml，加三乙胺調(diào)PH至3. 0，過濾，IOOml丙酮洗滌，真空干燥得淡黃色固體，純度> 98% (HPLC)，即為頭孢他啶中間體(式1，其中HX為HCl)單鹽酸鹽一水合物；或者，(3)常溫下將步驟(1)所得反應(yīng)物料液滴入甲醇100 120ml、水IOOml的混合溶劑中， 加完后攪拌lhr，過濾，濾餅用甲醇IOOml洗滌，真空干燥得黃色產(chǎn)品，純度> 98% (HPLC)， 即為頭孢他啶中間體(式1，其中HX為HI)氫碘酸鹽一水合物。
9.利用權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)方法合成的頭孢他啶中間體式1化合物制備頭孢他啶， 繼續(xù)以下步驟(4)將所制備的頭孢他啶中間體式1化合物投入到二氯甲烷與甲醇的混合液中，冰浴下滴加三乙胺，冰浴反應(yīng)18 24hr，過濾，二氯甲烷洗滌，真空干燥得頭孢他啶叔丁酯；冰浴下將所得頭孢他啶叔丁酯投入濃鹽酸與甲酸的混合液中，15 20°C攪拌!3hr，加入丙酮結(jié)晶，過濾，丙酮洗滌，產(chǎn)品真空干燥得頭孢他啶二鹽酸鹽；冰浴下將頭孢他啶二鹽酸鹽投入水中，加入氫氧化鈉溶液調(diào)pH為5. 8 6. 0，攪拌至全溶，除菌過濾，加入磷酸調(diào)pH為 3. 5 3. 6，冰浴下養(yǎng)晶10hr，過濾，丙酮洗滌，產(chǎn)品真空干燥得頭孢他啶五水合物。
10.如權(quán)利要求9所述的制備頭孢匹羅的方法，其特征在于步驟(4)中所述的濃鹽酸質(zhì)量百分濃度為35 37% ；所述濃鹽酸與甲酸的體積比為30 40 50。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢他啶中間體的合成方法，以7-氨基頭孢烷酸為原料，經(jīng)過硅烷化反應(yīng)、碘代反應(yīng)、與吡啶反應(yīng)，所得到的產(chǎn)物加入氧化劑、鹽酸或者加入到有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中，制得頭孢他啶中間體(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸的氫鹵酸鹽。本發(fā)明還提供利用所得中間體氫鹵酸鹽制備頭孢他啶的方法。本方法制備的頭孢他啶中間體及頭孢他啶收率高，生產(chǎn)成本低，并且操作簡(jiǎn)單、三廢排放少，易于處理回收，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/18GK102391289SQ20111039659
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月3日
發(fā)明者付景龍, 李鳳俠, 王勇進(jìn), 王曉艷, 王立, 賀俊華 申請(qǐng)人:齊魯安替制藥有限公司