專利名稱：頭孢匹羅中間體及頭孢匹羅的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢匹羅中間體高純度氫鹵酸鹽及頭孢匹羅的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.一種頭孢匹羅中間體式1化合物的制備方法，
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢匹羅中間體式1化合物的制備方法，其特征在于步驟(1) 中，所述的硅烷化試劑選自六甲基二硅氨烷、N，0-雙三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；所述的傅酸劑選自N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、 三丁胺、乙烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯或環(huán)氧丙烷。 如權(quán)利要求1所述的頭孢匹羅中間體式1化合物的制備方法，其特征在于步驟(2) 中，所述的氧化劑選自硝酸、雙氧水、重鉻酸鉀、次氯酸鈉、高錳酸鉀、過氧乙酸或三價(jià)鐵離子，氧化劑用量為步驟(1)反應(yīng)中TMSI的0. 8 5倍摩爾量。
3.如權(quán)利要求1所述的頭孢匹羅中間體式1化合物的制備方法，其特征在于步驟(1) 中，所述硅烷化試劑選自六甲基二硅氨烷、N, 0-雙三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷；所述傅酸劑選自N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或環(huán)己烯。
4.如權(quán)利要求1所述的頭孢匹羅中間體式1化合物的制備方法，其特征在于步驟(2) 中，所述氧化劑選自雙氧水、三氯化鐵或過氧乙酸，氧化劑用量為步驟(1)中TMSI用量的·0.9 2倍摩爾量。
5.如權(quán)利要求1所述的頭孢匹羅中間體式1化合物的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述氧化劑為濃度50wt%的雙氧水；所用的鹽酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)35 37%的濃鹽酸。
6.如權(quán)利要求1所述的頭孢匹羅中間體式1化合物的制備方法，其特征在于步驟(3) 所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAC)，混合溶劑中有機(jī)溶劑與水的體積比優(yōu)選為(1.5 幻1。
7.如權(quán)利要求1所述的頭孢匹羅中間體式1化合物的制備方法，其特征在于步驟如下(1)7-氨基頭孢烷酸(式4)40 50g、二氯甲烷150 200ml、六甲基二硅氨烷40 50ml置反應(yīng)瓶中，加熱至回流8小時(shí)，冰浴下加入N，N-二乙基苯胺28 35ml、三甲基碘硅烷(TMSI) 40 50g，室溫反應(yīng)3hr，降溫至0 5°C，加入2，3-環(huán)戊烯并吡啶M 30ml，控溫5 10°C攪拌證！·，得到式5化合物的溶液；(2)向步驟(1)制備的式5化合物的溶液滴加甲醇40 50ml，反應(yīng)lOmins，加入濃度 40 雙氧水10 13ml、濃鹽酸120 150ml、水120 150ml，攪拌至固體全部溶解，靜置分層，水相加入丙酮550 700ml，加三乙胺調(diào)pH至3. 0，過濾，100 120ml丙酮洗滌，真空干燥得頭孢匹羅中間體的單鹽酸鹽一水合物(式1，其中HX為HCl)；或者，(3)向步驟(1)制備的式5化合物的溶液滴入甲醇120 150ml、水90 120ml中，加完后攪拌》ir，過濾，濾餅用甲醇150 170ml洗滌，真空干燥得頭孢匹羅中間體氫碘酸鹽一水合物(式1，其中HX為HI)。
8.利用頭孢匹羅中間體式1化合物制備頭孢匹羅，繼續(xù)以下步驟(4)將所制備的頭孢匹羅中間體式1化合物(HX為HCl或HI)加入N，N-二甲基甲酰胺和水的混合液中，加入2-順式甲氧亞胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)乙酸活性酯(MAEM)降溫至O 5°C，滴加三乙胺，保溫?cái)嚢?-4hr，加入二氯甲烷攪拌，靜置分層，水相加入活性炭脫色，濾液用40wt%硫酸調(diào)pH = 1. 2 1. 5，常溫下加入丙酮，降溫至O 5°C攪拌1_1. 5hr， 過濾，丙酮洗滌濾餅，真空干燥得頭孢匹羅硫酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢匹羅中間體及頭孢匹羅的制備方法，以7-氨基頭孢烷酸為原料，經(jīng)過硅烷化反應(yīng)、碘代反應(yīng)、與吡啶反應(yīng)，所得到的產(chǎn)物加入氧化劑、鹽酸或者加入到有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中，制得頭孢匹羅中間體(6R，7R)-7-氨基3-{(2，3-環(huán)戊烯-吡啶)甲基}頭孢-3-烯-4-羧酸的氫鹵酸鹽。本發(fā)明還提供利用所得中間體氫鹵酸鹽制備頭孢匹羅硫酸鹽的方法。本方法制備的頭孢匹羅中間體及頭孢匹羅收率高，生產(chǎn)成本低，并且操作簡單、三廢排放少，易于處理回收，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/04GK102391288SQ20111039616
公開日2012年3月28日 申請日期2011年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月3日
發(fā)明者徐暢言, 時(shí)米超, 李鳳俠, 王勇進(jìn), 王曉艷, 翟長均 申請人:齊魯安替制藥有限公司