專利名稱：硫酸頭孢匹羅制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及硫酸頭孢匹羅的一種制備工藝。
背景技術：
硫酸頭孢匹羅 (CeQ)irome Sulfate )， 分子式為 C22H22N605S2'H2S04，化學名為(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)國2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊基[b]吡啶鑰-l-基甲基)-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基單硫酸鹽，是頭孢匹羅 的硫酸鹽。結構式如下所示
硫酸頭孢匹羅是第4代廣譜頭孢菌素，由德國赫斯特公司和法國 魯塞爾*尤克拉夫公司聯合研制，于1992年在墨西哥和瑞典上市，以 后又在歐洲多國和日本上市，本品的化合物專利為EP64740，由德國 赫斯特公司申請，優(yōu)先權日1981年5月10日。硫酸頭孢匹羅有較廣 的抗菌譜，包括革蘭陽性球菌和陰性球菌，而且對可產生I類e-內 酰胺酶的腸桿菌科有抗菌活性；另外，對包括甲氧西林敏感的金黃色 葡萄球菌的抗菌活性強于第3代頭孢菌素。在所有的第3和第4代頭 孢菌素中，硫酸頭孢匹羅對革蘭陽性細菌活性最強。并且本品對腸桿 菌科有極好的抗菌活性，絕大多數腸桿菌均對硫酸頭孢匹羅高度敏 感，對腸道致病菌如沙門菌屬、志賀菌屬、結腸炎桿菌和霍亂弧菌也 有極好的活性。此外，由于硫酸頭孢匹羅對細菌性腦膜炎致病菌有很 好的殺菌活性，且對血腦屏障有穿透性，所以在治療腦膜炎感染中取
得良好的療效。我國目前第四代頭孢菌素基本為空白，而臨床耐藥菌 在不斷增加，需要更敏感的新抗生素。硫酸頭孢匹羅作為該類藥物中 的優(yōu)秀新品種，抗菌作用強，抗菌譜廣，因而潛在市場很大。
頭孢匹羅原料藥目前有兩條合成路線。路線1是7—氨基頭孢烷 酸(7—ACA)先與2， 3 —環(huán)戊烯并吡啶發(fā)生取代反應或先生成碘代 物再取代得到7—ACA的吡啶取代物(7—ACP)，再和氨噻肟酸或其 活性物質發(fā)生?；磻玫疆a物；線路2是7—ACA先與氨噻躬酸衍 生物反應生成頭孢噻肟，再與2， 3 —環(huán)戊烯并吡啶作用得到產物。 但是，無論通過那條合成路線，最終都需要由粗品純化為可供制作成 制劑的純品。然而，純化工藝的水平會直接影響到硫酸頭孢匹羅純品 的質量和收率，因此選擇一個高水平的純化工藝對于大規(guī)模生產是非 常重要的。
Rudolf Lattrell等人在歐洲專利EP64740中提到，頭孢匹羅粗品 用Merck的C型"Lobar"柱，大約1巴的壓力，以丙酮/水比例為 3: 1的洗脫液洗脫，從而得到頭孢匹羅純品，但是并沒有提及硫酸 頭孢匹羅的純化方法。
魏雪紋等人在中國專利ZL200410069514.9中提到，頭孢匹羅粗 產品用去離子水溶解，活性碳處理，過濾，在100級潔凈條件下，減 壓濃縮，冷卻至5。C，加入1N硫酸，乙醇，析出沉淀，過濾，用冷無 菌水洗滌，抽干，真空干燥得硫酸頭孢匹羅純品，精制收率85% — 88%。
王飛等人在《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2005， 36， (8): 455—456中 介紹，頭孢匹羅反應結束后，水相用甲苯洗滌，加活性炭脫色，抽濾， 5°C，用6mol/L硫酸調至PH1.3，滴加冷乙醇，析晶，抽濾，濾餅用 冷乙醇洗滌，減壓干燥得到硫酸頭孢匹羅晶體。
胡應喜等人在《石油化工高等學校學報》2003, 16， (3): 29 — 33中記載，頭孢匹羅反應液的水相，用活性炭脫色，5°C，用20%硫
酸調節(jié)PH值至1一2，抽濾。濾液中滴加乙醇至出現大量晶體后，冷
卻抽濾，用乙醇淋洗，H2S04常壓干燥，得到硫酸頭孢匹羅白色晶體。 雖然，目前已有專利和文獻報道了硫酸頭孢匹羅的精制工藝，但 是已公開的這些精制方法中，有些需要使用硅膠柱進行分離，有加壓 步驟，操作繁瑣，成本也高，有些還只是實驗室的精制方法，無法放 大到實際生產中，還有些方法即使可以工業(yè)化但收率并不理想。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種高收率、脫色效果好的硫 酸頭孢匹羅制備工藝。
本發(fā)明采用下列技術方案
一種硫酸頭孢匹羅制備工藝，按照下述步驟進行
一、 將硫酸頭孢匹羅粗品加入水中或在頭孢匹羅溶液中，加入適 量醇和堿性溶液，調pH3.0 — 6.0，使固體硫酸頭孢匹羅溶解，同時， 加入脫色劑，攪拌，脫色20—60min，其中，脫色劑的用量與頭孢匹 羅用量的摩爾比為l: 500—1: IO之間的任意數；
二、 加入活性碳，攪拌20—60min，過濾；
三、 濾液用硫酸溶液調pH1.0—4.0，加入丙酮，析晶；
四、 抽濾，丙酮洗晶，濕晶經干燥，得到硫酸頭孢匹羅。 在上述技術方案基礎上，所述的頭孢匹羅溶液為在硫酸頭孢匹羅
合成過程中獲得的頭孢匹羅溶液或硫酸頭孢匹羅溶液。
在上述技術方案基礎上，所述的醇為甲醇、乙醇，丙醇和異丙醇
中的一種，或其中幾種的混合物。
在上述技術方案基礎上，所述的脫色劑是焦亞硫酸鈉、硫代硫酸
鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和亞硫酸中的一種，或其中幾種的混合物。 在上述技術方案基礎上，所述的堿性溶液是無機堿溶液或有機堿溶液。
在上述技術方案基礎上，所述的無機堿溶液為氫氧化鈉溶液、碳 酸鈉溶液和碳酸氫鈉溶液中的一種。
在上述技術方案基礎上，所述的有機堿溶液為三乙胺溶液或正丁 胺溶液。
本發(fā)明產生下列技術效果
一、 本制備工藝的收率高，純度高，晶型好。使用本方法，硫酸
頭孢匹羅的摩爾收率達到90%以上，HPLC檢測含量>95%。
二、 本制備工藝生產的硫酸頭孢匹羅無雜色。在化合物精制的傳 統工藝中，通常使用活性炭作為脫色劑，活性炭的脫色原理是利用活 性炭本身的多孔性以物理方法吸附雜質。然而，由于在硫酸頭孢匹羅 的合成過程中會加入碘化物，導致最終結晶顏色偏黃，即使用活性炭 脫色結晶仍然呈微黃色。但是，在頭孢匹羅精制步驟中加入具有氧化 性，且終產物為硫酸根的脫色劑，例如焦亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉，亞 硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，亞硫酸溶液等，可得到顏色為類白色的硫酸頭 孢匹羅晶體。經檢測，只使用活性炭脫色的硫酸頭孢匹羅溶液顏色大 于黃色或黃綠色6號標準比色液，而加入還原性脫色劑的產品，溶液 顏色小于黃色或黃綠色2號標準比色液。


圖1為本發(fā)明的制備工藝流程圖。
具體實施例 實驗例l
如圖1所示， 一種硫酸頭孢匹羅精制工藝，按照下述步驟進行
一、 在250ml三頸瓶內加入20g硫酸頭孢匹羅粗粉和100ml水以 及10ml甲醇，再滴加3mol/l碳酸鈉溶液，攪拌，調pH3.0—6.0，使 瓶中的固體溶解。
二、 加入活性碳，攪拌30min，過濾。根據需要可以向濾液中繼
續(xù)加入活性碳，攪拌30min，過濾，如此多次反復。
三、 用2mol/l硫酸溶液調濾液PH1.0—4.0，加入丙酮，析晶。
四、 抽濾，丙酮洗晶，濕晶經干燥，得到硫酸頭孢匹羅。 本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率94.3%，晶體略呈黃色，
HPLC檢測含量95.2% ，溶液顏色大于黃色或黃綠色6號標準比色液。 本實施例未加入脫色劑，只使用活性炭脫色的硫酸頭孢匹羅溶液 顏色大于黃色或黃綠色6號標準比色液。
實施例l
如圖1所示， 一種硫酸頭孢匹羅精制工藝，按照下述步驟進行
一、 在250ml三頸瓶內加入20g與實驗例1同批次的硫酸頭孢匹 羅粗粉，100ml水以及10ml甲醇，再滴加3mol/l碳酸鈉溶液，攪拌， 調pH3.0—6.0，使瓶中的固體溶解，向瓶中充氮氣進行保護，然后加 入0.2g焦亞硫酸鈉，攪拌，脫色。
二、 加入活性碳，攪拌30min，過濾。
三、 用2mol/l硫酸溶液調濾液PH1.0—4.0，加入丙酮，析晶。
四、 抽濾，丙酮洗晶，濕晶經干燥，得到硫酸頭孢匹羅。 本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率93.9%，晶體白色，HPLC
檢測含量97.7%，溶液顏色小于黃色1號標準比色液。
與實施例1比較，由于加入了還原性脫色劑，溶液顏色小于黃色 或黃綠色2號標準比色液。
本實施例中，用量分別為20g硫酸頭孢匹羅粗粉，22ml乙醇， 0.16g焦亞硫酸鈉，3mo1/1氫氧化鈉溶液。 其他同實施例l。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率94.5%，晶體白色，HPLC
檢測含量94.3%，溶液顏色小于黃色1號標準比色液。 實施例3
本實施例中，用量分別為20g硫酸頭孢匹羅粗粉，15ml丙醇， 0.24g亞硫酸鈉，三乙胺。 其他同實施例1。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率96.2%，晶體白色，HPLC 檢測含量95.5%,溶液顏色小于黃綠色2號標準比色液。
實施例4
本實施例中，用量分別為20g硫酸頭孢匹羅粗粉，18ml異丙醇， 0.31g亞硫酸氫鈉，正丁胺。 其他同實施例1。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率96.1%，晶體白色，HPLC 檢測含量97.9。乂，溶液顏色小于黃綠色1號標準比色液。
實施例5
本實施例中，用量分別為20g硫酸頭孢匹羅粗粉，25ml甲醇， 10X亞硫酸溶液2ml， 4mol/l氫氧化鈉溶液。 其他同實施例1。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率95.0%，晶體白色，HPLC 檢測含量％.3%，溶液顏色小于黃色1號標準比色液。
實施例6
一種硫酸頭孢匹羅精制工藝，按照下述步驟進行-一、在500ml三頸瓶內加入20%頭孢匹羅溶液100ml、 100ml水、 14ml乙醇，向瓶中充氮氣進行保護，然后加入0.3g硫代硫酸鈉，攪
拌，脫色。
二、 加入活性碳，攪拌30min,過濾。
三、 用2mol/l硫酸溶液調濾液PH1.0—4.0，加入丙酮，析晶。 本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率94.5%，晶體白色，HPLC
檢測含量96.3%，溶液顏色小于黃色2號標準比色液。
實施例7
本實施例中，在500ml三頸瓶內加入20X頭孢匹羅溶液100ml、 100ml水、26ml乙醇，0.36g焦亞硫酸鈉。 其他同實施例6。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率92.4%，晶體白色，HPLC 檢測含量95.7%，溶液顏色小于黃色1號標準比色液。
實施例8
本實施例中，在500ml三頸瓶內加入20X頭孢匹羅溶液100ml、 100ml水、30ml丙醇，0.42g亞硫酸鈉。 其他同實施例6。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率93.9%，晶體白色，HPLC 檢測含量96.5%，溶液顏色小于黃色1號標準比色液。
實施例9
本實施例中，在500ml三頸瓶內加入20X頭孢匹羅溶液100ml， 100ml水，25ml異丙醇，0.18g亞硫酸氫鈉。 其他步驟同實施例6。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率95.3%，晶體白色，HPLC 檢測含量96.0%，溶液顏色小于黃色1號標準比色液。
實施例10
本實施例采用下列步驟
一、 向30L水中加入4kg硫酸頭孢匹羅粗粉，6L甲醇，0.03kg 亞硫酸鈉，加氫氧化鈉0.6kg，攪拌使固體溶解；
二、 加入活性碳，攪拌30min，過濾；
三、 向濾液中加入3mol/l硫酸，調PH至1.0—4.0，加入丙酮， 析晶；
四、 抽濾，丙酮40L—次洗晶，丙酮30L二次洗晶，得濕晶， 真空干燥，得干晶。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率92.8%，晶體白色，HPLC 檢測含量96.3%，溶液顏色小于黃色2號標準比色液。
實施例11
本實施例采用下列步驟
一、 向50L水中加入6kg硫酸頭孢匹羅粗粉，8L丙醇，0.041kg 焦亞硫酸鈉，加碳酸氫鈉2.1kg，攪拌使固體溶解；
二、 加入活性碳，攪拌30min，分別通過0.45Pm， 0.22Wn膜過 濾，用6L注射用水洗碳；
三、 向濾液中加入3mol/l硫酸，調PH至1.0—4.0，加入丙酮， 析晶；
四、 抽濾，75n/。丙酮水溶液18L洗晶，丙酮60L—次洗晶，丙酮 50L二次洗晶，得濕晶，真空干燥，得干晶。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率92.2%，晶體白色，HPLC 檢測含量97.2%，溶液顏色小于黃色1號標準比色液。
實施例12
本實施例中，20X頭孢匹羅溶液25L，水43L，乙醇7L，硫代硫
酸鈉0.032kg，加碳酸鈉1.5kg，攪拌使固體溶解。 其他同實施例10。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率96.1%,晶體白色，HPLC 檢測含量95.8%，溶液顏色小于黃色2號標準比色液。
實施例13
本實施例中，20%頭孢匹羅溶液25L，水43L，異丙醇8L， 10 ^亞硫酸溶液0.12L，加三乙胺1.6L，攪拌使固體溶解。 其他同實施例11。
本實施例制備的硫酸頭孢匹羅摩爾收率91.8%，晶體白色，HPLC 檢測含量96.4%，溶液顏色小于黃綠色2號標準比色液。
權利要求
1.一種硫酸頭孢匹羅制備工藝，按照下述步驟進行一、將硫酸頭孢匹羅粗品加入水中或在頭孢匹羅溶液中，加入適量醇和堿性溶液，攪拌，調pH3.0—6.0，使固體硫酸頭孢匹羅溶解，同時，加入脫色劑，攪拌，脫色，其中，脫色劑的用量與頭孢匹羅用量的摩爾比為1500—110； 二、加入活性碳，攪拌20—60min，過濾； 三、用硫酸溶液調濾液pH1.0—4.0，加入丙酮，析晶； 四、抽濾，丙酮洗晶，濕晶經干燥，得到硫酸頭孢匹羅。
2. 根據權利要求1所述的硫酸頭孢匹羅制備工藝，其特征在于所述的頭孢匹羅溶液為在硫酸頭孢匹羅合成過程中獲得的頭孢匹羅 溶液或硫酸頭孢匹羅溶液。
3. 根據權利要求1所述的硫酸頭孢匹羅制備工藝，其特征在于-所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種，或其中幾種的混合 物。
4. 根據權利要求1所述的硫酸頭孢匹羅制備工藝，其特征在于所述的脫色劑是焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和 亞硫酸中的一種，或其中幾種的混合物。
5. 根據權利要求1所述的硫酸頭孢匹羅制備工藝，其特征在于所述的堿性溶液是無機堿溶液或有機堿溶液。
6. 根據權利要求5所述的硫酸頭孢匹羅制備工藝，其特征在于所述的無機堿溶液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液和碳酸氫鈉溶液中的 一種。
7. 根據權利要求5所述的硫酸頭孢匹羅制備工藝，其特征在于 所述的有機堿溶液為三乙胺溶液或正丁胺溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開一種硫酸頭孢匹羅制備工藝，按照下述步驟進行一、將硫酸頭孢匹羅粗品加入水中或在頭孢匹羅溶液中，加入適量醇和堿性溶液，攪拌，調pH3.0-6.0，使固體硫酸頭孢匹羅溶解，同時，加入脫色劑，攪拌，脫色，其中，脫色劑的用量與頭孢匹羅用量的摩爾比為1∶500-1∶10；二、加入活性炭，攪拌20-60min，過濾；三、用硫酸溶液調濾液pH1.0-4.0，加入丙酮，析晶；四、抽濾，丙酮洗晶，濕晶經干燥，得到硫酸頭孢匹羅。本發(fā)明制備硫酸頭孢匹羅的收率高，純度高，晶型好，并且能得到無雜色的硫酸頭孢匹羅。
文檔編號C07D501/00GK101362770SQ200710044779
公開日2009年2月11日 申請日期2007年8月10日 優(yōu)先權日2007年8月10日
發(fā)明者管海英, 鄭玉林 申請人:上海新先鋒藥業(yè)有限公司;上海新亞藥業(yè)有限公司