專利名稱：鈉鹽沉淀法制備高純度硫酸頭孢匹羅的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢菌素類化合物的制備方法，特別涉及一種鈉鹽沉淀法制備高純度 硫酸頭孢匹羅的方法。頭孢匹羅(cdi)irome，式I)是第四代頭孢類注射用抗生素，由聯(lián)邦德國(guó)Hoechst公司 研制(DE 3118732)，是已知第三和第四代頭孢菌素中對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌抗菌活性最強(qiáng)的抗生 素。頭孢匹羅是帶有季銨陽(yáng)離子和羧基陰離子的水溶性內(nèi)鹽，臨床上使用其硫酸鹽作為靜 脈注射劑。頭孢匹羅不是自然界中天然存在的物質(zhì)，通常通過(guò)半合成的方法制備。美國(guó)專利US 5071979的Example 50中，通過(guò)季銨化反應(yīng)得到頭孢匹羅，用硅膠層析分離出游離的頭孢 匹羅。美國(guó)專利US 4609653的Example 8中，游離的頭孢匹羅與硫酸反應(yīng)成鹽，得到硫酸 頭孢匹羅。硫酸頭孢匹羅的制備方法還可以通過(guò)轉(zhuǎn)鹽的方式實(shí)現(xiàn)。美國(guó)專利US 4609653的 Example 9中，以硝酸頭孢匹羅為原料，使用液體離子交換樹(shù)脂Amberlite LA-2吸收硝酸 分子，得到游離的頭孢匹羅的水溶液，然后加入過(guò)量的稀硫酸成鹽，用有機(jī)溶劑析出硫酸 頭孢匹羅晶體。類似地，中國(guó)專利CN 1267436C依次用液體離子交換樹(shù)脂和大孔樹(shù)脂處理 氫碘酸頭孢匹羅，然后濃縮溶液、硫酸成鹽、有機(jī)溶劑析晶得到硫酸頭孢匹羅。中國(guó)專利CN 1267436C還提供了一種重結(jié)晶的方法精制硫酸頭孢匹羅。用100倍以上 的水溶解粗品，脫色，過(guò)濾。濾液減壓濃縮剩下10分之一體積。再加入稀硫酸和有機(jī)溶劑 析出硫酸頭孢匹羅。該方法的能耗較大。
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明利用硫酸鈉及其水合物的溶解度在含水有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、 丙酮、四氫呋喃、乙腈)中均很小的特點(diǎn)，采用鈉鹽沉淀法制備出高純度的硫酸頭孢匹羅。本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn) 一種鈉鹽沉淀法制備高純度硫酸頭孢匹羅的方法，其 特征在于包括1) 含水的溶劑體系中，將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉或堿性鈉鹽反應(yīng)，其中，硫酸頭孢 匹羅與氫氧化鈉反應(yīng)時(shí)，調(diào)節(jié)pH6 7;硫酸頭孢匹羅與堿性鈉鹽的鈉離子摩爾比為1:1 1:2。2) 加入水溶性有機(jī)溶劑析出鈉鹽固體；當(dāng)步驟l)中將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應(yīng)時(shí) 所述鈉鹽固體為硫酸鈉或硫酸鈉水合物；3) 將步驟2)中產(chǎn)生的鈉鹽固體通過(guò)固液分離去除；4) 將步驟3)中獲得的頭孢匹羅濾液用硫酸溶液調(diào)節(jié)pH0.5 1.5，再加入水溶性有機(jī)溶 劑析出硫酸頭孢匹羅結(jié)晶。所述步驟l)中的含水的溶劑體系是指只有水一種溶劑或含水的能夠與水混溶的有機(jī)溶劑，所述的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或乙腈等中的一種或一種以上以任意比例混合的混合溶劑(如甲醇+丙酮的混合溶劑、乙醇+甲醇的混合溶劑、乙醇+丙酮+四氫呋喃的混合溶劑等)。這種"含水的溶劑體系"的含水量可以是50 100% (體 積百分含量)，優(yōu)選80~100%，進(jìn)一步優(yōu)選90 100%。所述步驟l)中的堿性鈉鹽是指醋酸鈉(乙酸鈉)、乳酸鈉、異辛酸鈉(2-乙基己酸鈉)、 碳酸氫鈉或碳酸鈉等中的一種或一種以上以任意比例混合的混合物(如醋酸鈉+乳酸鈉的混 合物、異辛酸鈉+碳酸鈉的混合物、碳酸鈉+醋酸鈉+異辛酸鈉的混合物等)。本發(fā)明使用堿 性鈉鹽時(shí)可以直接加入反應(yīng)，或者預(yù)先配制成溶液；使用氫氧化鈉時(shí)適宜預(yù)先配制成溶液。所述步驟l)中硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉的摩爾比為1:1 1:2。所述步驟l)中優(yōu)選硫酸頭孢匹羅與堿性鈉鹽的鈉離子摩爾比為1:1.5 1:2，更優(yōu)選硫酸 頭孢匹羅與堿性鈉鹽的鈉離子摩爾比為1:1.8 1:2，上述反應(yīng)完成后體系的pH為弱酸性至 中性。硫酸頭孢匹羅與堿性鈉鹽的反應(yīng)溫度可以是-10 3(TC，優(yōu)選15 25°C。 所述步驟2)和4)中的水溶性有機(jī)溶劑是指甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或乙 腈等中的一種或一種以上以任意比例混合的混合溶劑(如甲醇+丙酮的混合溶劑、乙醇+甲醇的混合溶劑、乙醇+丙酮+四氫呋喃的混合溶劑等)。優(yōu)選異丙醇、乙醇或丙酮中的一種
或一種以上以任意比例混合的混合溶劑。最優(yōu)選丙酮。所述步驟2)與步驟4)中的水溶性有 機(jī)溶劑可以相同也可以不同。當(dāng)硫酸頭孢匹羅與堿性鈉鹽反應(yīng)時(shí)，所述步驟2)中所產(chǎn)生的鈉鹽固體是指硫酸鈉、硫 酸鈉水合物、硫酸氫鈉或硫酸氫鈉水合物或上述物質(zhì)的混合物。所述的固液分離的方法是 指過(guò)濾或離心等本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法。必要時(shí)還可以包括對(duì)濾餅進(jìn)行洗滌。本發(fā)明步驟2)中加入水溶性有機(jī)溶劑是為了使反應(yīng)生成的硫酸鈉、硫酸氫鈉及其水合 物完全沉淀出來(lái)。所述步驟2)中加入的水溶性有機(jī)溶劑的體積是體系中水的體積的2 4 倍，優(yōu)選2 3倍。本發(fā)明步驟4)中加入水溶性有機(jī)溶劑是為了降低硫酸頭孢匹羅在體系中的溶解度。所 述步驟4)中加入的水溶性有機(jī)溶劑的體積是體系中水的體積的3 20倍，優(yōu)選4 10倍。優(yōu)選步驟4)中將步驟3)中獲得的頭孢匹羅濾液用硫酸溶液調(diào)節(jié)pH 1 1.5。本發(fā)明在具體操作時(shí)可以在步驟l)反應(yīng)的后期加入活性炭脫色，沉淀的鈉鹽與炭渣一 并過(guò)濾。必要時(shí)也可以在本發(fā)明步驟3)所得的濾液中加入活性炭脫色和吸附熱原。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)及有益效果本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)時(shí)間短，單位體積設(shè)備產(chǎn)量大，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值，尤 其是適合于無(wú)菌硫酸頭孢匹羅的生產(chǎn)。申請(qǐng)人在中試研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用氫氧化鈉與硫酸頭孢匹羅反應(yīng)時(shí)，得到的料液顏色 比小試時(shí)要深，需要使用更多的活性炭脫色和更嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)操作(如大大降低加料速度、 大幅加強(qiáng)攪拌效果)以獲得與小試一樣的淺色產(chǎn)品。申請(qǐng)人意外的發(fā)現(xiàn)，采用堿性鈉鹽代 替氫氧化鈉與硫酸頭孢匹羅反應(yīng)，上述料液顏色在放大過(guò)程中加深的現(xiàn)象不再出現(xiàn)，而且 精制的硫酸頭孢匹羅的質(zhì)量的其他參數(shù)和產(chǎn)率與采用氫氧化鈉的情況相比基本一致。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。 實(shí)施例1常溫下(15 25'C)把300g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol，重量按無(wú)水物計(jì))加到1500 mL水中，劇烈攪拌下滴加約20X的氫氧化鈉水溶液至體系pH6.5 7.0之間(氫氧化鈉用 量約39g， 0.98 mol)。然后加入3000 mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾 分離出固體。用丙酮-水2: 1 (v/v)混合溶液800mL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液 中加入30XH2SO4至pH1.0 1.5。然后加入9L丙酮。析出晶體后體系再降溫至5 1(TC，
繼續(xù)攪拌l小時(shí)。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，4(TC下真空干燥，得約270g白色結(jié)晶性粉末。 純度99%以上，含水量為3 4%。產(chǎn)品是硫酸頭孢匹羅硫酸鹽一水合物。實(shí)施例2常溫下(15 25'C)把300g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol，重量按無(wú)水物計(jì))加到1500 mL水中，然后加入丙酮150 ml。攪拌下分批加入NaHC0382.3 g (0.98 mol)。攪拌20分 鐘。然后加入2850mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用丙酮 -水2: 1 (v/v)混合溶液600 mL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入50%H2SO4 至pH1.0 L5。然后加入9L丙酮。析出晶體后體系再降溫至5 1(TC，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。 抽濾。濾餅用丙酮洗滌，4(TC下真空干燥，得約270g白色結(jié)晶性粉末。結(jié)果同實(shí)施例l。實(shí)施例3常溫下(15 25°C)把300 g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol，重量按無(wú)水物計(jì))加到1500 mL水中，然后加入丙酮100ml。攪拌下分批加入Na2C03 48 g (0.45 mol)。攪拌20分鐘。 然后加入3000 mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用丙酮-水 2: 1 (v/v)混合溶液600mL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入40%^804至pH 1.0 1.5。然后加入9L丙酮。析出晶體后體系再降溫至5 10'C，繼續(xù)攪拌l小時(shí)。抽濾。 濾餅用丙酮洗滌，4CTC下真空干燥，得約270g白色結(jié)晶性粉末。結(jié)果同實(shí)施例l。實(shí)施例415 20'C下把300 g硫酸頭孢匹羅與碳酸鈉的粉末混合物(含碳酸鈉的重量百分比約 16%)攪拌下分批加到1200 mL水中。用20X硫酸或者碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液pH 5.0 6.5。攪 拌20分鐘。然后加入2500mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。 用丙酮-水2: 1 (v/v)混合溶液400 mL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入40% H2SCU至pH1.0 1.5。然后加入7L丙酮。析出晶體后體系再降溫至5 1(TC,繼續(xù)攪拌1 小時(shí)。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，4(TC下真空干燥，得約270 g白色結(jié)晶性粉末。結(jié)果同實(shí) 施例1。實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例2的操作，把丙酮改為乙醇。得到約80%的收率和相同的產(chǎn)品質(zhì)量。
實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例3的操作，把丙酮改為乙醇。得到約80%的收率和相同的產(chǎn)品質(zhì)量。 實(shí)施例7根據(jù)實(shí)施例4的操作，把丙酮改為乙醇。得到約190g產(chǎn)品和相同的產(chǎn)品質(zhì)量。 實(shí)施例8常溫下(15 25°C)把300 g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol,重量按無(wú)水物計(jì))加到1200 mL水中，然后加入等體積的異丙醇與乙醇混合溶劑100 ml。攪拌下分批加入醋酸鈉與乳 酸鈉的等物質(zhì)的量的混合物0.75mo1。攪拌20分鐘。然后加入3500 mL等體積的異丙醇與 乙醇的混合溶劑和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用等體積的異丙醇 與乙醇的混合溶劑-水3: 1 (v/v)混合溶液600mL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中 加入40XH2SO4至pH 1.0 1.5。然后加入IO L等體積的異丙醇與乙醇的混合溶劑。析出 晶體后體系再降溫至5 1CTC，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40'C下真空干 燥，得約220g白色結(jié)晶性粉末。結(jié)果同實(shí)施例l。實(shí)施例9常溫下(15 25。C)把300g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol，重量按無(wú)水物計(jì))加到1200mL 水中，然后加入等體積的甲醇+乙醇+丙酮的混合溶劑100 ml。攪拌下分批加入碳酸鈉+ 醋酸鈉+異辛酸鈉等物質(zhì)的量的混合物0.5mo1。攪拌20分鐘。然后加入2300mL等體積的 甲醇+乙醇+丙酮的混合溶劑和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用等 體積的甲醇+乙醇+丙酮的混合溶劑-水2: 1 (v/v)混合溶液600mL洗滌濾餅，合并濾液。 攪拌下往濾液中加入40XH2SO4至pH 1.0 1.5。然后加入25 1^等體積的異丙醇+乙醇+ 丙酮的混合溶劑。析出晶體后體系再降溫至5 1(TC，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。抽濾。濾餅用丙 酮洗滌，4(TC下真空干燥，得約200g白色結(jié)晶性粉末。結(jié)果同實(shí)施例l。實(shí)施例10常溫下(15 25。C)把300g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49mol，重量按無(wú)水物計(jì))加到1800 mL水中，攪拌下分批加入碳酸氫鈉0.95 mol。攪拌10分鐘。然后加入7200 mL等體積的
甲醇與乙醇的混合溶劑和適量活性炭，攪拌20分鐘。離心或抽濾分離出固體。用等體積的 甲醇與乙醇的混合溶劑-水4: 1 (v/v)混合溶液600mL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾 液中加入40XH2SO4至pH 1.0 1.5。然后加入15L丙酮。析出晶體后體系再降溫至5 10 'C，繼續(xù)攪拌l小時(shí)。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，4(TC下真空千燥，得約240 g白色結(jié)晶性 粉末。結(jié)果同實(shí)施例l。上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制， 其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均 應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種鈉鹽沉淀法制備高純度硫酸頭孢匹羅的方法，其特征在于包括1)含水的溶劑體系中，將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉或堿性鈉鹽反應(yīng)，其中，硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應(yīng)時(shí)，調(diào)節(jié)pH6～7；硫酸頭孢匹羅與堿性鈉鹽的鈉離子摩爾比為1∶1～1∶2。2)加入水溶性有機(jī)溶劑析出鈉鹽固體；當(dāng)步驟1)中將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應(yīng)時(shí)所述鈉鹽固體為硫酸鈉或硫酸鈉水合物；3)將步驟2)中產(chǎn)生的鈉鹽固體通過(guò)固液分離去除；4)將步驟3)中獲得的頭孢匹羅濾液用硫酸溶液調(diào)節(jié)pH0.5～1.5，再加入水溶性有機(jī)溶劑析出硫酸頭孢匹羅結(jié)晶。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述步驟l)中的含水的溶劑體系是水或含水 的能夠與水混溶的有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或乙 腈中的一種或一種以上以任意比例混合的混合溶劑；所述含水的溶劑體系中水的體積百分含 量是50 100%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述步驟l)中硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉的摩 爾比為1:1 1:2。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述步驟l)中的堿性鈉鹽是醋酸鈉、乳酸鈉、 異辛酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上以任意比例混合的混合物；所述步驟l)硫 酸頭孢匹羅與堿性鈉鹽的鈉離子的摩爾比為1: 1.5 1: 2。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是所述步驟l)中含水的溶劑體系中水的體積百 分含量是80 100%;所述步驟l)中硫酸頭孢匹羅與堿性鈉鹽的鈉離子的摩爾比為1: 1.8 1: 2。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述步驟l)中堿性鈉鹽為碳酸氫鈉或碳酸鈉。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述步驟2)和4)中水溶性有機(jī)溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或乙腈中的一種或一種以上以任意比例混合的混合溶劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述步驟2)中水溶性有機(jī)溶劑的體積是體系 中水的體積的2 4倍；所述步驟4)中水溶性有機(jī)溶劑的體積是體系中水的體積的3 20倍。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述步驟2)中水溶性有機(jī)溶劑的體積是體系 中水的體積的2 3倍；所述步驟4)中水溶性有機(jī)溶劑的體積是體系中水的體積的4 10倍。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟4)中將步驟3)中獲得的頭孢匹 羅濾液用硫酸溶液調(diào)節(jié)pH 1 1.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鈉鹽沉淀法制備高純度硫酸頭孢匹羅的方法。該方法用鈉鹽與硫酸頭孢匹羅反應(yīng)生成硫酸鈉和游離的頭孢匹羅，加入有機(jī)溶劑沉淀出生成的硫酸鈉或其水合物。脫色后的濾液重新加入硫酸成鹽得到硫酸頭孢匹羅。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101397304SQ20081009901
公開(kāi)日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2008年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月8日
發(fā)明者葉澄海, 剛 李, 譚端明 申請(qǐng)人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司;濟(jì)南一通錦泓科技有限公司