一種頭孢匹羅的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢匹羅的合成方法，包括以下步驟：1）以7-氨基頭孢烷酸為原料，經(jīng)過(guò)硅烷化反應(yīng)、碘代反應(yīng)、吡啶反應(yīng)，得到的產(chǎn)物中滴加甲醇、鹽酸調(diào)劑pH，靜置分層，加入丙酮，乙胺調(diào)pH，抽濾，洗滌，干燥，得到中間體7-CPCA；2）得到的中間體與AE活性酯反應(yīng)，洗滌，過(guò)濾，濾液用20%硫酸調(diào)節(jié)pH，乙醇抽濾，洗滌，干燥得到目標(biāo)產(chǎn)品，本發(fā)明合成的頭孢匹羅收率高，生產(chǎn)成本低，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種頭孢匹羅的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種頭孢匹羅的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢匹羅作為第四代頭孢菌素其特點(diǎn)為:1、抗菌譜更廣:頭孢匹羅對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性要強(qiáng)于頭孢他啶和頭孢氨噻肟，對(duì)銅綠假單孢菌的抗菌活性要優(yōu)于頭孢氨噻肟但略低于頭孢他啶。但值得注意的是，第四代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬特別是其中的耐青霉素肺炎鏈球菌的殺菌活性較第三代頭孢菌素明顯增強(qiáng)。從目前已有的資料來(lái)看，在第四代頭孢菌素中以頭孢匹羅對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的抑菌作用最強(qiáng)。2、對(duì)內(nèi)酰胺酶有更好的穩(wěn)定性:與第三代頭孢菌素相比，第四代頭孢菌素對(duì)Richmond-Sykes分類(lèi)I型由染色體介導(dǎo)的β -內(nèi)酰胺酶有很好的的穩(wěn)定性〔6~8〕。值得注意的是，它們對(duì)其中由AmpC基因介導(dǎo)的β_內(nèi)酰胺酶也有很好的穩(wěn)定性。由于第四代頭孢菌素對(duì)AmpC基因介導(dǎo)的β -內(nèi)酰胺酶具有穩(wěn)定性，所以在革蘭陰性桿菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥時(shí)可以試用第四代頭孢菌素。3、在藥代動(dòng)力學(xué)上的特點(diǎn):第四代頭孢菌素雖然半衰期較短，但血清藥物峰濃度高。一次靜脈注射2克頭孢匹羅在4小時(shí)后對(duì)銅綠假單孢菌，8小時(shí)后對(duì)金葡菌，腸桿菌科細(xì)菌，鏈球菌仍有殺菌作用。有報(bào)道頭孢匹羅等可以有效地透過(guò)血腦屏障，在氣管粘膜、肺組織的藥物濃度分別為其血藥濃度的56%、36%。
[0003]臨床應(yīng)用前景:已上市的頭孢匹羅已經(jīng)成功地應(yīng)用于呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染。但第四代頭孢菌素更適用于嚴(yán)重的醫(yī)院和社會(huì)獲得性感染。目前第四代頭孢菌素適應(yīng)癥和非適應(yīng)癥主要有肺炎、厭氧菌感染、醫(yī)院獲得性、嚴(yán)重社會(huì)獲得性甲氧西林耐藥金葡/表葡菌(MRSA/MRSE)感染、粒細(xì)胞缺少合并感染超廣譜酶產(chǎn)生菌株(ESBLs)感染、醫(yī)院感染性敗血癥、細(xì)菌性腦膜炎。
[0004]綜上所述，第四代頭孢菌素有區(qū)別第一、二、三代頭孢菌素的某些特點(diǎn)，如抗菌譜更廣、對(duì)內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定、血藥濃度高、可透過(guò)血腦屏障等。初步的臨床應(yīng)用結(jié)果也證明了此類(lèi)藥物的某些優(yōu)越性。預(yù)計(jì)該類(lèi)藥物很快在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有很大的需求量。
[0005]第四代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，與以往的第三代品種相比，增強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很強(qiáng)的活性，頭孢匹羅和頭孢唑蘭對(duì)一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌亦有較強(qiáng)作用。這些品種對(duì)弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌有較強(qiáng)活性，抗銅綠假單胞菌作用均可與頭孢他啶匹敵。
[0006]傳統(tǒng)方法合成頭孢匹羅的方法中用到的碘最終一碘離子的形式分散存在于各步廢液中，生產(chǎn)中的廢液難于處理回收，不僅造成浪費(fèi)，提高了生產(chǎn)成本，還對(duì)環(huán)境造成污染，此外反應(yīng)物在脫保護(hù)、溶解、萃取結(jié)晶等后處理操作繁瑣，并且強(qiáng)酸處理造成收率損失，結(jié)晶是需大量溶解，成本增加。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種適純度高，收率高，廢液少的頭孢匹羅的合成方法。
[0008]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
一種頭孢匹羅的合成方法，其合成路線如下:
1、氨基和羧基的硅保護(hù)
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述頭孢匹羅的合成方法包括如下步驟: (1)式(I)化合物的制備: a.以7-氨基頭孢烷酸為原料，溶于二氯甲烷中，滴加六甲基二硅氮烷，回流反應(yīng)； b.降溫，滴加三甲基碘硅烷，升溫反應(yīng)； c.降溫，滴加環(huán)戊烯吡啶，升溫反應(yīng)； d.降溫，滴加甲醇，攪拌，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH至0.4~0.6，攪拌，靜置分層，取水層，加入丙酮，用三乙胺調(diào)PH至4.0-4.1，抽濾、洗滌、干燥得到式(I )化合物7-CPCA;

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述頭孢匹羅的合成方法具體包括如下步驟: (I)式(I )化合物的制備: a.以7-氨基頭孢烷酸為原料，溶于二氯甲烷中，升溫至38-42°C，控溫38-44 °C，50-70min，滴加六甲基二硅氮烷，滴加結(jié)束，控溫38-44°C回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為6_8h ； b.降溫至-3~-1°C，滴加三甲基碘硅烷，滴加結(jié)束，升溫至5-10°C，在此溫度范圍內(nèi)反應(yīng) 10-12h ； c.反應(yīng)完畢降溫至-7~_3°C，滴加環(huán)戊烯吡啶，滴加結(jié)束，升溫至15-20°C，并在此溫度范圍內(nèi)反應(yīng)7~9h ； d.反應(yīng)結(jié)束，降溫至O~1°C，控溫O~5°C滴加甲醇，滴完，O~5°C攪拌l_2h，控溫O~5°C，滴加16%鹽酸至體系ρΗ=0.4~0.6，繼續(xù)攪拌10~20min，靜置25~35min，分層，取水層，加入丙酮，控溫O~5°C，用三乙胺調(diào)pH=4.0~4.1，O~5°C養(yǎng)晶I~2h，抽濾，適量丙酮洗滌，35~38°C真空干燥得式(I )化合物7-CPCA ； (2)式(II )化合物的制備: a.將7-CPCA、AE活性酯、二氯甲烷和甲醇混合攪拌，降溫至_7~_5°C，-5°C以下滴加三乙胺，控溫O~5°C反應(yīng)3~5h; b.反應(yīng)結(jié)束，控溫5~10°C加入純化水，攪拌20~40min，過(guò)濾，再用純化水洗滌濾餅與濾液合并，將濾液靜置20~40min，分層，取水層，加入乙酸丁酯，控溫5~10°C，快速攪拌10~20min，靜置20~40min，分層，取水層加入進(jìn)口活性炭，5~10°C脫色20~40min，過(guò)濾，用純化水洗滌活性炭，與濾液合并，控溫15~20°C用20%硫酸調(diào)pH=l.5，加入無(wú)水乙醇，晶種，靜置20~40min，開(kāi)啟攪拌，緩慢滴加無(wú)水乙醇，滴加結(jié)束，繼續(xù)攪拌I~2h，降溫至1_3°C，控溫0-2°C，緩慢攪拌1.5-2.5h，抽濾，適量無(wú)水乙醇洗滌，抽干，35~38°C真空干燥得式(II )化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述步驟(1)中所述原料7-氨基頭孢烷酸和六甲基二硅氮烷的質(zhì)量比為1:0.8~0.9。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述步驟(1)中所述原料7-氨基頭孢烷酸和三甲基碘硅烷的質(zhì)量比為1:1.1~1.3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述步驟(1)中所述原料7-氨基頭孢烷酸和環(huán)戊烯吡啶的質(zhì)量比為1: 1.25~1.36。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述步驟(l)a中所述原料7-氨基頭孢烷酸和二氯甲烷的質(zhì)量比為1:7.5~9。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述步驟(l)d中靜置分層后水層和丙酮的體積比為1:8~9。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述步驟(2)a中7-CPCA、AE活性酯、二氯甲烷和甲醇的質(zhì)量比為1:1.22~1.45:9~13:1.65~1.71。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述步驟(2)a中7-CPCA和三乙胺的質(zhì)量比為1:0.25。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述步驟(2)b中7-CPCA和活性炭的質(zhì)量比為1:0.41~0.45。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于:所述步驟(2)b中靜置分層后水層和無(wú)水乙醇的體積比為1:2~2.2。
【文檔編號(hào)】C07D501/06GK103694256SQ201310729604
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月26日
【發(fā)明者】唐子安, 趙志炎 申請(qǐng)人:南通康鑫藥業(yè)有限公司