專利名稱：黃連素唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，涉及一種新的有機(jī)化合物，還涉及該化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
黃連素是從黃連、黃柏等中藥材中提取得到的一種天然異喹啉生物堿，具有顯著的抑菌作用，常用來治療細(xì)菌性胃腸炎、痢疾等消化道疾病。由于黃連素在水中溶解度小， 直接應(yīng)用于臨床存在吸收差、生物利用度低、患者用藥次數(shù)多、耐受性差、療效差等缺點(diǎn)，因此，科研工作者著力于對黃連素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，一方面增強(qiáng)其水溶性，提高生物利用度；另一方面力求研發(fā)出抗微生物譜更廣、活性更強(qiáng)、毒副作用更小的黃連素類衍生物。在黃連素(結(jié)構(gòu)式如下)結(jié)構(gòu)中，二甲氧基是其發(fā)揮抗菌活性的必需基團(tuán)，季銨結(jié)構(gòu)也是其發(fā)揮抗瘧和抗菌活性的必需基團(tuán)，而8-、9_、13-位等為可修飾位點(diǎn)，如對8-位進(jìn)行烷基修飾，隨著烷基鏈的增長，抗菌活性依次增強(qiáng)；在13-位引入親脂性烷基，抗瘧活性降低，而抗菌活性隨著烷基鏈體積的增大而增強(qiáng)；在9-位引入取代基，親脂性增強(qiáng)則有助于抗菌活性的增強(qiáng)。由于在9-位引入哌嗪環(huán)、吡咯環(huán)、哌啶環(huán)等雜環(huán)后，所得化合物的抗菌活性強(qiáng)于現(xiàn)有的許多黃連素類抗菌藥，顯示出巨大的開發(fā)潛力，因此，目前對黃連素9-位的結(jié)構(gòu)修飾成為研究與開發(fā)的主要方向。
權(quán)利要求
1.通式如I-IV所示的黃連素唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃連素唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述 R 為 2-氟、3-氟、4-氟、2，4- 二氟、3，4- 二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，4- 二氯或 3，4- 二氯；η為6 ；Ar為苯環(huán)；Im為1，2，4-三唑-1-基、苯并三唑-1-基、咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、5-硝基咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基或5，6- 二甲基苯并咪唑-1-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的黃連素唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述R為2，4-二氟、2，4-二氯、3，4-二氯或2-氯；Im為1，2，4-三唑-1-基或5-硝基咪唑-1-基。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的黃連素唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，(1)將通式如VI所示的化合物與唑類化合物HIm反應(yīng)制得通式如VII所示的中間體，再將該中間體與結(jié)構(gòu)式如V所示的化合物反應(yīng)，即制得通式如I所示的黃連素唑類化合物，反應(yīng)式如下
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的黃連素唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，(1)以乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，將通式如VI所示的化合物與唑類化合物Mm在溫度20 60°C、碳酸鉀或氫化鈉堿性條件下反應(yīng)，制得通式如VII 所示的中間體；再以N，N- 二甲基甲酰胺為溶劑，將該中間體與結(jié)構(gòu)式如V所示的化合物在溫度100 120°C反應(yīng)，即制得通式如I所示的黃連素唑類化合物；(2)以乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，將通式如VI所示的化合物與1H-2-巰基苯并咪唑在溫度20 60°C、碳酸鉀或氫化鈉堿性條件下反應(yīng)，制得通式如VIII所示的中間體；再以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，將該中間體與結(jié)構(gòu)式如V所示的化合物在溫度100 120°C反應(yīng)，即制得通式如II所示的黃連素唑類化合物；(3)以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，將結(jié)構(gòu)式如V所示的化合物與通式如IX所示的化合物在溫度70 80°C反應(yīng)，制得通式如X所示的中間體；再以乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜或N，N- 二甲基甲酰胺為溶劑，將該中間體與唑類化合物Mm在溫度20 80°C，碳酸鉀或氫化鈉堿性條件下反應(yīng)，即制得通式如III所示的黃連素唑類化合物；(4)以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，將結(jié)構(gòu)式如V所示的化合物與通式如XI所示的化合物在溫度70 80°C反應(yīng)，制得通式如XII所示的中間體；再以乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜或N，N- 二甲基甲酰胺為溶劑，將該中間體與唑類化合物HLii在溫度20 80°C，碳酸鉀或氫化鈉堿性條件下反應(yīng)，即制得通式如IV所示的黃連素唑類化合物；(5)以乙腈或四氫呋喃為溶劑，將通式如I-IV所示的黃連素唑類化合物與鹽酸溶液或硝酸溶液反應(yīng)，即制得通式如I-IV所示的黃連素唑類化合物的鹽酸鹽或硝酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的黃連素唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，(1)中，通式如VI所示的化合物、唑類化合物HIm與碳酸鉀或氫化鈉的投料摩爾比為 1 0.7 1 1.4 4. 4;通式如VII所示的中間體與結(jié)構(gòu)式如V所示的化合物的投料摩爾比為1 0. 9 1 ；(2)中，通式如VI所示的化合物、1H-2-巰基苯并咪唑與碳酸鉀或氫化鈉的投料摩爾比為1 0. 7 1 1. 4 4. 4 ；通式如VIII所示的中間體與結(jié)構(gòu)式如V所示的化合物的投料摩爾比為1 0. 9 1 ；(3)中，結(jié)構(gòu)式如V所示的化合物與通式如IX所示的化合物的投料摩爾比為1 2 3 ；通式如X所示的中間體、唑類化合物HIm與碳酸鉀或氫化鈉的摩爾比為1 1.2 1. 5 2. 0 2. 4 ；(4)中，結(jié)構(gòu)式如V所示的化合物與通式如XI所示的化合物的投料摩爾比為1 2 3;通式如XII所示的中間體、唑類化合物HIm與碳酸鉀或氫化鈉的摩爾比為1 1. 2 1. 5 2. 0 2. 4 ；(5)中，鹽酸溶液或硝酸溶液的濃度為1 5mol/L。
7.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的黃連素唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗微生物藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗微生物藥物為抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、藤黃微球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、痢疾志賀菌和變形桿菌中的任一種或多種；所述真菌為白色念珠菌和/或假絲酵母菌。
10.含有權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的黃連素唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式如I-IV所示的黃連素唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽；還公開了該類化合物的制備方法，將化合物VI與唑類化合物HIm或1H-2-巰基苯并咪唑反應(yīng)制得中間體VII或VIII，再將所得中間體與化合物V反應(yīng)，即制得通式如I或II所示的黃連素唑類化合物；將化合物V與化合物IX或XI反應(yīng)制得中間體X或XII，再將所得中間體與唑類化合物HIm反應(yīng)，即制得通式如III或IV所示的黃連素唑類化合物；本發(fā)明的黃連素唑類化合物對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌都有一定抑制活性，其中部分化合物的抗細(xì)菌活性與氯霉素或諾氟沙星相當(dāng)甚至更強(qiáng)，部分化合物的抗真菌活性與氟康唑相當(dāng)甚至更強(qiáng)，可用于制備抗微生物藥物。
文檔編號(hào)C07D455/03GK102516242SQ20111035587
公開日2012年6月27日 申請日期2011年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月10日
發(fā)明者周成合, 常娟娟, 張奕奕 申請人:西南大學(xué)