專(zhuān)利名稱(chēng)：吡唑、異噁唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物，具體涉及吡唑、異噁唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用。尤其涉及5-(4-取代芳基酰胺)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯類(lèi)和5-(4-取代芳基酰胺)_異噁唑-3-甲酸乙酯類(lèi)化合物及其合成和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前臨床上常用的避孕方法主要為甾體類(lèi)避孕藥物、避孕器具、外科手術(shù)阻斷輸卵管或輸精管、外用避孕藥具等。多年來(lái)應(yīng)用最多的是女性使用的激素類(lèi)避孕藥，這類(lèi)藥物會(huì)干擾婦女正常的生理機(jī)能，副作用較多，而目前男性可用的避孕方法除避孕套和輸精管結(jié)扎術(shù)外幾乎沒(méi)有其他有效的避孕手段。因此需加快男性抗生育藥物的研發(fā)，以使男性、女性共同承擔(dān)避孕的責(zé)任。頂體酶是頂體反應(yīng)后精子頂體釋放的關(guān)鍵酶之一，不但能間接影響精子活力，促進(jìn)精子運(yùn)動(dòng)，還能水解透明帶，便于精卵結(jié)合受孕。頂體酶在受精過(guò)程中起到分散頂體基質(zhì)以及作為次級(jí)配體維持精子結(jié)合在卵透明帶上進(jìn)行頂體反應(yīng)的作用，因而抑制頂體酶可以達(dá)到避孕的目的。人精子頂體酶是目前公認(rèn)的男性抗生育藥物新作用靶點(diǎn)之一。2005年G. Gupta等在《人類(lèi)生殖學(xué)雜志》上報(bào)道了一種頂體酶抑制劑，但是，該文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的技術(shù)，存在活性較低、特異性不強(qiáng)等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開(kāi)一種吡唑、異噁唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，滿(mǎn)足臨床應(yīng)用的需要。本發(fā)明人通過(guò)同源模建的方法首次構(gòu)建了人頂體酶的三維蛋白結(jié)構(gòu)，又采用多拷貝同時(shí)搜尋(MCSS)方法進(jìn)一步深入分析人頂體酶活性位點(diǎn)的空間特征、關(guān)鍵立場(chǎng)和關(guān)鍵功能殘基的分布，確定重要的藥物結(jié)合位點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上，基于人頂體酶活性位點(diǎn)設(shè)計(jì)合成了吡唑、異噁唑衍生物，具體為5-(4-取代芳基酰胺)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯類(lèi)和5-(4-取代芳基酰胺)_異噁唑-3-甲酸乙酯類(lèi)化合物。本發(fā)明提供的吡唑、異噁唑衍生物，為具有結(jié)構(gòu)通式I所示化合物
X一 N
0⑶曙
H
I其中X 為 NH 或 0;R代表取代的或未取代的C"直鏈烷基、CV4支鏈烷基、CF3、C3_4羧酸基、芐基、苯基、取代苯基權(quán)利要求
1.吡唑、異噁唑衍生物，其特征在于，為具有結(jié)構(gòu)通式I所示化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑、異噁唑衍生物，其特征在于，優(yōu)選的，R代表的取代苯基為4_氟苯基、2，6_ 二氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，4_ 二氯苯基、2，6_ 二氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯甲基苯基、苯乙基、4-甲基苯磺基、2-苯基正丁基， 3-氟苯基、2，5- 二硝基苯基、4-乙基苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、3-氯苯基或3-甲基本基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑、異噁唑衍生物，其特征在于，優(yōu)選的，R代表的取代的CV4直鏈烷基為CF3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡唑、異噁唑衍生物，其特征在于，優(yōu)選的，R代表的取代的 CV4直鏈烷基為CF3。
5.一種吡唑衍生物，為具有結(jié)構(gòu)通式II所示化合物
6.一種異噁唑衍生物，其特征在于，為具有結(jié)構(gòu)通式III所示化合物
7. 一種吡唑、異噁唑衍生物，其特征在于，為 代號(hào)II-I :5-(4-乙酰胺苯基)-IH-吡唑-3"甲酸乙酯、 代號(hào)II-2 :5_(4-丙酰胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)II-3 5-(4- 丁酰胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)II-4 5-(4-戊酰胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)II-5 5-(4-三氟乙酰胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)II-6 5-(4-正丁酸基酰胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)II-7 :5_(4-戊酸基酰胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-8 :5_ (4-苯甲酰胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)II-9 :5_(4-(4-氟苯甲酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)II-IO :5_(4-(2，6-二氟苯甲酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)II-Il :5_(4-(2-氯苯甲酰胺)苯基)-1Η-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-12 5-(4-(4-氯苯甲酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-13 :5_ (4-(2，4-二氯苯甲酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-14 :5_ (4-(2，6-二氯苯甲酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-15 :5_ (4-(2-溴苯甲酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-16 5-(4-(4-甲基苯甲酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-17 5-(4-(4-甲氧基苯甲酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-18 5- (4- (4-氯甲基苯甲酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-19 :5-(4-(苯乙酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-20 :5_ (4-(2-苯基丁酰胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)11-21 5-(4-(4-甲基苯磺酰胺)苯基)-1Η-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)III-I :5_(4-(3-氟苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)III-2 5-(4-(4-氟苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)III-3 5-(4-(2-氯苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)111-4:5-(4-(2，4-二氯苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、代號(hào)III-5 5-(4-(4-甲氧基苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)ΙΙΙ-6 :5-(4-(2，5_ 二硝基苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)ΙΙΙ-7 5-(4-(4-乙基苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)II1-8 5-(4-苯乙酰胺苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)ΙΙΙ-9 5-(4-甲酰胺苯基)_異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)III-IO 5-(4-正丁酰胺苯基)_異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)III-Il :5-(4_苯甲酰胺苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)111-12 5-(4-(4-氯苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)111-13 :5_ (4-(4-氯甲基苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)111-14 5-(4-(3-三氟甲基苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)111-15 :5_ (4-(4-溴苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號(hào)111-16 5-(4-(3-氯苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯或代號(hào)111-17 5-(4-(3-甲基苯甲酰胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯。
8.制備權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的吡唑、異噁唑衍生物的方法，其特征在于，包括如下步驟以4-硝基苯乙酮為起始原料，與草酸二乙酯發(fā)生Claisn酯縮合反應(yīng)得到2，再與水合胼發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到3，經(jīng)氯化亞錫還原得到4，最后與各類(lèi)取代酰氯或酸酐反應(yīng)得到吡唑類(lèi)化合物II ；或?qū)⒌玫降闹虚g體2與鹽酸羥胺發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到3’，經(jīng)氯化亞錫還原得到4’，最后與各類(lèi)取代酰氯或酸酐反應(yīng)得到異噁唑類(lèi)化合物III。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)4-(4-硝基)苯基_2，4-二氧-丁酸乙酯(中間體2)的制備在乙醇鈉溶液中，加入對(duì)硝基苯乙酮，溶解后，加入草酸二乙酯室溫反應(yīng)5 7小時(shí)，力口入醋酸調(diào)ρΗ至5 7，抽濾，得中間體2 ；所述乙醇鈉溶液中，金屬鈉的含量為0. 5 0. 7g/100ml ；對(duì)硝基苯乙酮的含量為2 3g/100ml ；草酸二乙酯與對(duì)硝基苯乙酮的摩爾比1 1;(2)5-(4-硝基苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體3)的制備將等摩爾的中間體2和水合胼加入400 500ml無(wú)水乙醇中，回流反應(yīng)4 5小時(shí)，過(guò)濾收集中間體3 ；無(wú)水乙醇中，中間體2的含量0. 008 0. 01摩爾/IOOml ；(3)5-(4-氨基苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體4)的制備將中間體3、SnCl2. 2H20和無(wú)水乙醇溶于乙酸乙酯中，回流反應(yīng)5 6小時(shí)，在冰浴條件下，于上述反應(yīng)液中加入碳酸鉀水溶液，反應(yīng)1 2小時(shí)，靜置，倒出上清液，濃縮柱層析得中間體4 ；中間體3、SnCl2. 2H20和無(wú)水乙醇的摩爾比為1 4 6; 碳酸鉀水溶液30% -40%，碳酸鉀與SnCl2. 2H20的質(zhì)量比為2 3 ；(4)目標(biāo)化合物的制備將中間體4加入乙酸乙酯中，溶解，加入三乙胺，于冰浴條件下，滴加酰氯反應(yīng)5 6小時(shí)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)化合物；乙酸乙酯中，中間體4 的含量為0. 02 0. 04g/ml ； 三乙胺與中間體4的摩爾比為1.5 1 ； 酰氯與中間體的摩爾比為1 1;所述的酰氯包括正丁酰氯、正戊酰氯、苯甲酰氯、對(duì)氟苯甲酰氯、2，6_ 二氟苯甲酰氯、 2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2，4_ 二氯苯甲酰氯、2，6_ 二氯苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、 4-甲基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氯甲基苯甲酰氯、苯乙酰氯、2-苯基丁酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋换虬ㄈ缦虏襟E(1)4-(4-硝基)苯基_2，4-二氧-丁酸乙酯(中間體2)的制備在乙醇鈉溶液中加入，加入對(duì)硝基苯乙酮，溶解后，加入草酸二乙酯室溫反應(yīng)5 7小時(shí)，加入醋酸調(diào)pH至5 7，抽濾，得中間體2 ；所述乙醇鈉溶液中，金屬鈉的含量為0. 5 0. 7g/100mL ；對(duì)硝基苯乙酮的含量為2 3g/100ml ；草酸二乙酯與對(duì)硝基苯乙酮的摩爾比1 1;(2)5-(4-硝基苯基)_異噁唑-3-甲酸乙酯(中間體3’ )的合成將等摩爾的中間體2和鹽酸羥胺加入無(wú)水乙醇中，回流反應(yīng)6 7小時(shí)，過(guò)濾收集中間體3，；無(wú)水乙醇中，中間體2的含量0. 008 0. 01摩爾/IOOml ；(3)5-(4-氨基苯基)_異噁唑-3-甲酸乙酯(中間體4’ )的合成將中間體3’、SnCl2. 2H20和無(wú)水乙醇溶于乙酸乙酯中，回流反應(yīng)6 8小時(shí)，在冰浴條件下，于上述反應(yīng)液中加入碳酸鉀水溶液反應(yīng)1 2小時(shí)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集中間體 4，；中間體3’、SnCl2. 2H20和無(wú)水乙醇的摩爾比為1 4 6;碳酸鉀水溶液30% -40% g/mL，碳酸鉀與SnCl2. 2H20的質(zhì)量比為2 3 ；(4)目標(biāo)化合物5-(4_取代芳基酰胺)_異噁唑-3-甲酸乙酯類(lèi)化合物的合成將化合物4’加入到乙酸乙酯溶液中，室溫溶解，加入三乙胺，于冰浴條件下，滴加酰氯反應(yīng)5 6小時(shí)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)化合物； 乙酸乙酯中，中間體4的含量0. 02 0. 04g/ml ； 三乙胺與中間體4的摩爾比為1.5 1 ； 酰氯與中間體的摩爾比為1 1;所述的酰氯包括正丁酰氯、正戊酰氯、苯甲酰氯、對(duì)氟苯甲酰氯、2，6_ 二氟苯甲酰氯、 2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2，4_ 二氯苯甲酰氯、2，6_ 二氯苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、 4-甲基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氯甲基苯甲酰氯、苯乙酰氯、2-苯基丁酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 10.權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的吡唑、異噁唑衍生物在制備抗生育藥物中的應(yīng)用。
11.一種組合物，包括抗生育有效量的權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的吡唑、異噁唑衍生物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種吡唑、異噁唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明公開(kāi)的吡唑、異噁唑衍生物，存活性較高、特異性較強(qiáng)，為臨床提供新的男性避孕后選藥物，有較大的應(yīng)用價(jià)值。所述吡唑、異噁唑衍生物，為具有結(jié)構(gòu)通式I所示化合物。
文檔編號(hào)C07D261/18GK102382054SQ20111026295
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月7日
發(fā)明者丁莉莉, 劉雪飛, 呂加國(guó), 周有駿, 宋云龍, 朱駒, 田巍, 盛春泉, 祁晶晶, 章玲, 趙軍濤, 鄭燦輝, 陳倩倩, 韓廣乾 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)