專利名稱：：吡唑并異喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列新的吡唑并異喹啉衍生物、制備它們的方法、包含這些化合物的藥物組合物及它們在治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：激酶是參與對外部信號(hào)產(chǎn)生不同細(xì)胞應(yīng)答的蛋白。九十年代發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的激酶家族，稱為MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)。MAPK由絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化來激活其底物。MAPK由響應(yīng)寬范圍信號(hào)的其他激酶激活，寬范圍信號(hào)包括生長因子、促炎細(xì)胞因子、UV輻射、內(nèi)毒素和滲透壓。一旦MAPK被激活，MAPK便通過磷酸化激活其他激酶或蛋白，例如轉(zhuǎn)錄因子，其最終誘導(dǎo)特定基因或基因組表達(dá)的增加或減少。MAPK家族包括激酶，例如p38、ERK(細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶)和JNK(c-Jun氨基端激酶)。p38激酶在細(xì)胞應(yīng)答壓力和在合成許多細(xì)胞因子、特別是腫瘤壞死因子(TNF-a)、白介素-l(IL-1)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)的激活途徑中起著關(guān)鍵的作用。IL-1和TNF-a由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，并涉及免疫調(diào)節(jié)過程的介導(dǎo)和其他生理病理情況。例如，提高水平的TNF-a與炎性和自身免疫疾病以及引發(fā)結(jié)締組織和骨組織退化(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病、炎性腸病和膿毒癥)的過程有關(guān)。因此，認(rèn)為p38激酶抑制劑可用于治療或預(yù)防由細(xì)胞因子(例如IL-1和TNF-a)介導(dǎo)的疾病，如上面提到的疾病。另一方面，還發(fā)現(xiàn)p38抑制劑抑制其他促炎蛋白，例如IL-6、IL-8、干擾素-y和GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)。此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)p38抑制劑不僅阻斷細(xì)胞因子合成，而且阻斷這些誘導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)，例如，環(huán)加氧酶-2(COX-2)的誘導(dǎo)。因此，需要提供能夠抑制p38的新化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通式I的化合物R2其中W表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Ra、鹵素、-CN、-OH和-or的取代基取代的苯基；R2表示H、囟素、-0Rb'、-N02、-CN、-COr、-C02Rb'、-CONRb'Rc'、-NRb'Rd、-NRe'CORb'、-NRc'CONRb'Rc'、-NRc'C02Rb、-NRe'S02Rb、Cy1、-(d—4烷基)-Cy1或任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、-0Re'、-N02、-CN、-CORe'、-C02Re'、-CONRc'Re'、-NRdRe'、-NRc'CORe'、-NRc'CONRc'Re'、-NRc'C02Re和-NIT'S02r的取代基取代的Cw烷基；R3表示卣素、-ORf'、-N02、-CN、-CORf'、-C02Rf'、-CONRc'Rf'、-NRdRf'、-NRc'CORf'、-NRe'CONRe'Rf'、-NR。'C02Rf、-NR。'S02Rf、Cy2、-(d—4烷基)-Cy工或-(Cw烷基)-NIT'Rf';CyJ表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自r和W的取代基取代的Cy;Cy2表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代的Cy;各個(gè)IT獨(dú)立地表示CH烷基或卣代Cw烷基；各個(gè)r獨(dú)立地表示Cy1、—(Cw烷基)-〔71或任選被一個(gè)或多個(gè)Rg取代基取代的Cw烷基；各個(gè)Rb'獨(dú)立地表示H或Rb;各個(gè)r獨(dú)立地表示Cw烷基、卣代CH烷基或羥基Cw烷基；各個(gè)r'獨(dú)立地表示h或r"各個(gè)Rd獨(dú)立地表示r'或-cor;各個(gè)r獨(dú)立地表示r或Cy1;各個(gè)r'獨(dú)立地表示h或r;各個(gè)Rf獨(dú)立地表示r或-(CH烷基)-Cy1;各個(gè)Rf'獨(dú)立地表示H或Rf;各個(gè)Rg獨(dú)立地表示囟素、-ORc'、-N02、-CN、-Cor、-C02Rc、-conrc'r'、-Nr'r'、-NIT'COr'、-NRe'CONRc'Rc'、-NRC'C02Rc、-NRC'S02Rc、-Sr、-SORc、一S02r或—S02NRc'Rc';各個(gè)Rh獨(dú)立地表示囟素、-0Rb'、-跳、-CN、-CORb'、-C02Rb'、—CONRb'Rc'、-NRb'Rd、—NRc'CORb'、—NRc'CONRb'Rc'、-NRc'C02Rb、-NRc'S02Rb;-SRb'、-SORb、-S02Rb或-S02NRb'Re';且上述定義中的Cy表示飽和的、部分不飽和的或芳香3-至7-元單環(huán)或8-至12-元雙環(huán)的碳環(huán)，其任選地含有1至4個(gè)選自N、S和0的雜原子，其中一個(gè)或多個(gè)C、N或S可以分別任選地氧化形成CO、N+0—、SO或SO"且其中所述一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以通過碳或氮原子與分子的其余部分連接。本發(fā)明還涉及式I化合物的鹽和溶劑化物。一些式I化合物可以具有產(chǎn)生各種立體異構(gòu)體的手性中心。本發(fā)明涉及這些立體異構(gòu)體的每一個(gè)及其混合物。式I化合物為p38激酶抑制劑并且還抑制細(xì)胞因子(如TNF-a)的產(chǎn)生。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及用于療法的通式I的化合物。其中f表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Ra、卣素、-CN、-OH和-or的取代基取代的苯基；112表示H、卣素、-0Rb'、-N02、-CN、-COR11'、-C02Rb'、-CONRb'Rc'、-NRb'Rd、-NRc'CORb'、-NRe'C0NRb'Re'、-NRe'C02Rb、-NRc'S02Rb、Cy1、-(Cw烷基)-Cy〗或任選被一個(gè)或多個(gè)選自面素、-0r'、-N02、-CN、-COr'、-C02Re'、-CONRC'r'、-NRdRe'、-NRc'CORe'、-NR°'CONRe'Re'、-NRc'C02Re和-Nr'so2ir的取代基取代的c卜4烷基；R3表示囟素、-ORf'、-亂、-CN、-CORf'、-C02Rf'、-CONRc'Rf'、-NRdRf'、-NRC'CORf'、-NR。'CONIT'Rf'、-NRe'C02Rf、-NRc'S02Rf、Cy2、-(d—4烷基)-Cyi或-(d—烷基)-NRe'Rf';01表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自r和Rg的取代基取代的Cy;Cy2表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代的Cy;各個(gè)IT獨(dú)立地表示dn烷基或卣代d—4烷基；各個(gè)r獨(dú)立地表示Cy1、-(Cw烷基)-Cyi或任選被一個(gè)或多個(gè)r取代基取代的CH烷基；各個(gè)IT獨(dú)立地表示H或Rb;各個(gè)IT獨(dú)立地表示Cw烷基、卣代d-4烷基或羥基CH烷基；各個(gè)r'獨(dú)立地表示H或r;各個(gè)r獨(dú)立地表示r'或-cor;各個(gè)Re獨(dú)立地表示r或Cy1;各個(gè)r'獨(dú)立地表示H或r;各個(gè)Rf獨(dú)立地表示IT或-(Cw烷基)-Cy1;ii各個(gè)Rf'獨(dú)立地表示H或R"各個(gè)Rg獨(dú)立地表示卣素、-Or'、-N02、-CN、-C0r、-C02Rc'、-C0NRC'r'、-NRc'IT'、-NR。'CORc'、-NRCCONRc'Rc'、-NRC'C02Rc、-NRC'S02Rc、-SRc'、-SORc、-S02m-S02NRc'Rc';各個(gè)Rh獨(dú)立地表示卣素、-0Rb'、-N02、-CN、-CORb'、-C02Rb、-CONRb'Rc'、-NRb'Rd、-NRc'CORb'、-NRc'CONRb'Rc'、—NRc'C02Rb、-NRc'S02Rb;-SRb'、-SORb、-S02Rb或-S02NRb'IT';且上述定義中的Cy表示飽和的、部分不飽和的或芳香3-至7-元單環(huán)或8-至12-元雙環(huán)的碳環(huán)，其任選地含有1至4個(gè)選自N、S和0的雜原子，其中一個(gè)或多個(gè)c、N或S可以分別任選地氧化形成CO、N+0—、S0或S02，且其中所述一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以通過碳或氮原子與分子的其余部分連接；本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防由p38介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防由TNF-a、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述疾病選自免疫，自身免疫和炎性疾病、心血管病、傳染病、骨吸收障礙、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2誘導(dǎo)相關(guān)的過程。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在治療或預(yù)防由p38介導(dǎo)的疾病中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在治療或預(yù)防由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在治療或預(yù)防由TNF-a、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在治療或預(yù)防疾病中的用途，所述疾病選自免疫，自身免疫和炎性疾病、心血管病、感染性疾病、骨吸收障礙、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2誘導(dǎo)相關(guān)的過程。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在有此需要的受試者(特別是人)中治療或預(yù)防由p38介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給所述受試者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在有此需要的受試者(特別是人)中治療或預(yù)防由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給所述受試者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在有此需要的受試者(特別是人)中治療或預(yù)防TNF-a、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給所述受試者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在有此需要的受試者(特別是人)中治療或預(yù)防疾病的方法，其包括給所述受試者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述疾病選自免疫，自身免疫和炎性疾病、心血管病、感染性疾病、骨吸收障礙、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2誘導(dǎo)相關(guān)的過程。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如上定義的式I化合物的制備方法，其包括(a)當(dāng)式I化合物中f表示卣素時(shí)，使式IV化合物與合適的囟化劑反應(yīng)，其中W和R2的定義如上所述；或(b)當(dāng)式I化合物中W表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自纊和W的取代基取代的芳基或雜芳基時(shí)，使其中R3表示鹵素的式I化合物(Ia)其中f和W的定義如上所述，且X表示卣素，優(yōu)選氯或溴，與式Cy2-B(OR1)2(II)的硼衍生物或式IIa的衍生物反應(yīng)，其中n表示0或1，Cy2表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代的芳基或雜芳基，且其中各個(gè)Ri獨(dú)立地表示H或Cw烷基；或(c)當(dāng)式I化合物中R3表示-NRflT'時(shí)，使式Ia化合物與式HNRfRe'(III)的胺反應(yīng)；或(d)當(dāng)式I化合物中R3表示通過N原子與中心環(huán)連接的C/時(shí)，使式Ia化合物與相應(yīng)的環(huán)狀胺反應(yīng)；或(e)在一個(gè)或多個(gè)步驟中，將式I化合物轉(zhuǎn)化成另一個(gè)式I化合物。在上述定義中，作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語Cw烷基，指含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。卣代Cw烷基指用一個(gè)或多個(gè)相同或不同的囟原子(即，氟、氯、溴或碘)取代CH烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子所得的基團(tuán)。實(shí)例包括三氟曱基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基等。羥基CH烷基指用一個(gè)或多個(gè)-0H替代Cw烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子所得的基團(tuán)。實(shí)例包括羥曱基、l-羥乙基、2-羥乙基、1，2-二羥乙基、3-羥丙基和4-羥丁基等。-(Ch烷基)-Cy1基團(tuán)指用一個(gè)Cy1基團(tuán)替代Cw烷基的一個(gè)氫原子所得的基團(tuán)。實(shí)例包括芐基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-l-基甲基、l-苯乙基、2-苯乙基、2-嗎啉-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基和4-吡啶-4-基丁基等。-(CH烷基)-NRe'Rf'基團(tuán)指用一個(gè)-NRe'Rf'基團(tuán)替代CH烷基的一個(gè)氫原子所得的基團(tuán)。實(shí)例包括氨基曱基、(l-苯乙基)氨甲基、節(jié)基氨基曱基、(二甲基氨基)甲基、(苯基氨基)曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和4-氨基丁基等卣素基團(tuán)指氟、氯、溴或碘。Cyt和Cy2定義中的術(shù)語Cy表示部分不飽和的、飽和的或芳香3-至7-元單環(huán)碳環(huán)或8-至12-元雙環(huán)碳環(huán)，其任選地含有1至4個(gè)選自N、S和0的雜原子。Cy基團(tuán)可以通過任何可利用的碳或氮原子與分子的其余部分連接。當(dāng)Cy是飽和的或部分不飽和的，一個(gè)或多個(gè)C或S原子可以任選地氧化形成CO、S0或S02。當(dāng)Cy基團(tuán)是芳香性的，一個(gè)或多個(gè)N原子可以任選地氧化形成N+0-。如在0乂1和Cy2定義中所公開的，Cy基團(tuán)可以任選地被取代；如果被取代，取代基可以相同或不同且可以位于任何可利用的位置上。Cy基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丙基、環(huán)氧乙基、氧雜環(huán)丁基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異喁唑烷基、喁唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、噻唑垸基、二喁烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)庚烯基(azepinyl)、喁嗪基、喁唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、異喁唑啉基、異噻唑啉基、苯基、萘基、1，2，4-喁二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，3，4-喁二唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基、咪唑基、異p惡唑基、異噻唑基、喁唑基、吡唑基、吡咯基、嚷唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡噪基、噠溱基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異全啉基、四氬異壹啉基、萘啶基、吡唑并吡P秦基、吡唑并吡-定基、吡唑并嘧咬基、嘌呤基、喹唑啉基、壹啉基、會(huì)喔啉基、2-氧代-環(huán)丁基、2-氧代環(huán)戊基、2-氧代環(huán)己基、2-氧代環(huán)庚基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代-哌嗪基、2(1#)-吡啶酮基、2(1〃)-吡喚酮基、2(1#)-嘧啶酮基、2(1^0-噠溱酮基和鄰苯二甲酰亞氨基等。當(dāng)使用術(shù)語芳基時(shí)，其指苯基或萘基且如公開所述任選地被取代，所述取代基可置于芳基任何可利用的位置上。術(shù)語雜芳基指芳香5-或6-元單環(huán)或8-至12-元雙環(huán)，其含有1至4選自N、S和0的雜原子，其中一個(gè)或多N原子可以任選地氧化形成N+0—。當(dāng)使用術(shù)語雜芳基時(shí)，其可以如公開所述任選地被取代，所述取代基可位于任何可利用的位置上。雜芳基可以通過任何可利用的碳或氮原子與分子的其余部分連接。雜芳基的實(shí)例包括1，2，4-喁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-唾二唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基、咪唑基、異喁唑基、異噢唑基、喁唑基、吡哇基、吡p各基、瘞哇基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡，秦基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并吡"秦基、咪唑并歧嗪基、咪唑并吡咬基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲咮基、異吲咮基、異壹啉基、萘咬基、吡哇并吡嚷基、吡唑并吡咬基、p比峻并嘧淀基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基和喹喔啉基。在雜芳基和Cy的上述定義中，通常來說當(dāng)具體的實(shí)例涉及雙環(huán)時(shí)，包括原子的所有可能布置。例如，將術(shù)語吡唑并吡啶基理解為包括例如，1^~吡唑并[3，4-6]吡啶基，吡唑并[l，5-s]吡啶基，li^吡唑并[3，4-c]吡啶基，1)9"吡唑并[4，3-c]吡啶基和li^吡唑并[4，3-6]吡啶基的基團(tuán)；將術(shù)語咪唑并吡嗪基理解為包括例如，l&咪唑并[4，5-6]吡嗪基，咪唑并[l，2-a]吡嗪基和咪唑并[l，5-a]吡嗪基的基團(tuán)，以及將術(shù)語吡唑并嘧啶基理解為包括例如，1^吡唑并[3，4-d嘧啶基，吡唑并[4，3-d嘧咬基，吡唑并[1，5-a]嘧"定基和p比哇并[1，5-c]嘧咬基的基團(tuán)。表達(dá)"任選被一個(gè)或多個(gè)取代的"指被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1、2、3或4個(gè)取代基、更優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代的基團(tuán)，只要所述基團(tuán)具有足夠易被取代的位置。當(dāng)存在時(shí)，所述取代基可以相同或不同，且可位于任何可利用的位置上。當(dāng)在定義取代基時(shí)，顯示具有相同編號(hào)的兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，-NIT'C0r、-nrc'r'、-NrC0NRvrc'等)并不意味著它們必須一致。它們中的每一個(gè)獨(dú)立地選自為那個(gè)基團(tuán)提供的可能定義的列表，因此它們可以相同或不同。因此本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示任選被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)選自卣素和卣代Cw烷基的取代基取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)選自卣素和卣代d-4烷基的取代基取代的苯基在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)卣原子、優(yōu)選氟原子取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中r2表示H、卣素、-Cod-NRb'Rd、Cyi或任選被一個(gè)或多個(gè)選自-ORe'和-NRdRe'的取代基取代的Cw烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示H、-coMb'r'、-NRb'Rd、cyi或被一個(gè)或多個(gè)選自-oir'和-Nrr'的取代基取代的Cw烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示H、-NRb'Rd、Cy'或被一個(gè)或多個(gè)選自-Or'和-NRV的取代基取代的Ch烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2表示H。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3表示卣素、-CN、-C0NR。'Rf'、-NRdRf'、Cy'或-(Ch坑基)-NRe'Rf'。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中^表示-NRdRf'或Cy2。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示Cy2。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Cy2表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自CH烷基、卣代CH烷基、羥基Cw烷基、囟素、-0Rb'、-N02、-CN、-CORb'、-C02Rb'、-C0NRb'Re'、-NRb'Rd、一NR。'C0Rb'、-NRc'CONRb'Rc'、-NRc'C02Rb、-NRc'S02Rb;-SRb'、—S0Rb、-S02Rb和-S02NRb'IT'的取代基取代的Cy。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中r表示飽和的、部分不飽和的或芳香3-至7-元單環(huán)碳環(huán)或8-至12-元雙環(huán)碳環(huán)，其任選地含有1至4個(gè)選自N、S和0的雜原子，且其可以任選地j皮一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中r表示飽和的、部分不飽和的或芳香6-元單環(huán)碳環(huán)，其任選地含有1至4個(gè)選自N、S和O的雜原子，且其可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示飽和的、部分不飽和的或芳香6-元單環(huán)碳環(huán)，其任選地含有1或2個(gè)選自N、S和O的雜原子，且其中一個(gè)或多個(gè)C、N或S原子可以分別任選地氧化形成CO、N+0—、S0或S02，其中R'可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示(i)任選含有1或2個(gè)N原子的芳香6-元碳環(huán)，或(n)含有1或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的飽和6-元雜環(huán)，且其中一個(gè)或多個(gè)C或S原子可以分別任選地氧化形成CO、SO或S02,其中W可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代。18在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示U)任選含有1或2個(gè)N原子的芳香6-元碳環(huán)，或(ii)含有1或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的飽和6-元雜環(huán)，且其中一個(gè)或多個(gè)C或S原子可以分別任選地氧化形成CO、SO或S02，其中R3可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自CH烷基、卣代Cw烷基、羥基CH烷基、卣素、-0r、-N02、-CN、-C0r,、-C02Rb'、-CONRb'IT、-NRb'Rd、-NRc'CORb、-NRCCONRbRc、-NReC02Rb、-NRc'S02Rb;-SRb'、-SORb、-S0Jlb和-S02NRb'r'的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中113表示嗎啉基、哌溱基、4-氧代-哌啶基、苯基或吡啶基、其中R3可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中W表示Cy2且W表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)選自鹵素和卣代Cw烷基的取代基取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中f表示Cy2且W表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)卣原子、優(yōu)選氟原子取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物其中，R3表示Cy2;W表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)卣原子、優(yōu)選氟原子取代的苯基；且W表示H、-C0NRb'R。'、-NRb'Rd、Cy1或被一個(gè)或多個(gè)選自-0Re>-NRdRe'的取代基取代的Cw烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3表示飽和的、部分不飽和的或芳香6-元單環(huán)碳環(huán)，其任選地含有1或2個(gè)選自N、S和0的雜原子，且其中一個(gè)或多個(gè)C、N或S原子可以分別任選地氧化形成C0、N+0—、S0或S02,其中R'可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代；W表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)卣原子、優(yōu)選氟原子取代的苯基；和112表示H、-C0NRb'Rc'、-NRb'Rd、Cy1或被一個(gè)或多個(gè)選自-Or'和-NRdr'的取代基取代的Cw烷基。此外，上述實(shí)施方式的所有可能組合也形成了本發(fā)明的一部分。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)上述式I的化合物，其在10faM，更優(yōu)選在1和還更優(yōu)選在0.1時(shí)，在p38測定(如在測試3中所描述的測定)中提供了超過50%的p38活性抑制。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自下述的式I的化合物5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉；l-(4-氟苯基)-5-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]吡唑并[3，4-/1異喹啉；l-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉；l-(4-氟苯基)-5-苯基-吡唑并[3，4-/1異喹啉；5-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉；l-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)-吡唑并[3，4-Zl異喹啉;5-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-"異喹啉；[1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-基〗曱醇；甲醇；5-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-Z]異喹啉；3-溴-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3,4-Zl異喹啉；3-氨基甲基-l-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-"異喹啉；4-[1-(4-氟苯基)，，比唑并[3，4-Z1異喹啉-5-基]苯曱酸;3-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉；1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-"異喹啉-5-腈；5-氨基曱基-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉；(1"-l-(4-氟苯基)-5-[(l-苯乙基)氨基]吡唑并[3，4-"異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-(苯基氨基)-吡唑并[3，4-"異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-(嗎啉-4-基)吡唑并[3，4-/1異喹啉；5-(4-乙?；咪?l-基)-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-(4-曱基哌嗪-1-基)吡唑并[3，4-/1異喹啉；哌啶-4-酮；l-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-5-甲酰胺；l-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-曱酰胺；1-(4-氟苯基)-3-[(4-曱基亞磺酰基芐基)氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-門異喹啉；l-(4-氟苯基)-3-(4-曱基亞磺酰基苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3,4-Z]異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-(哌噪-l-基)吡唑并[3，4-"異喹啉；1-(4-氟苯基)-3-[(4-哌啶甲基)氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Z]異喹啉；l-(4-氟苯基)-5-苯基-3-[(4-哌啶基)氨基甲基]吡唑并[3，4-/1異喹啉；1-[4-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-5-基]哌嗪-l-基]-2-羥基乙酮；4-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-Zl異喹啉-5-基]苯酚；[4-[1-(4-氟苯基)p比唑并[3，4-Zl異喹啉-5-基]苯基]甲醇;3-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異會(huì)啉；l-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基氨基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉；5-[4-乙酰基哌嚷-l-基]-l-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-/1異會(huì)啉；和5-[4-甲基哌嗪-l-基]-l-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉。本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)堿性氮，因此可以與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成鹽。這些鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸(例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)形成的鹽；和與有機(jī)酸(例如，曱磺酸、三氟曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、草酸、乙酸、馬來酸、抗壞血酸、種檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等)形成的鹽。本發(fā)明的一些化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)酸質(zhì)子，因此它們也可以與堿形成鹽。這些鹽的實(shí)例包括與無機(jī)陽離子(例如，鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁、鋅等)形成的鹽；及與藥學(xué)可接受的胺(例如，氨、烷基胺、羥烷基胺、賴氨酸、精氨酸、薩曱基葡糖胺、普魯卡因等)形成的鹽。對可使用的鹽的類型沒有限制，只要當(dāng)這些鹽用于治療目的時(shí)它們是藥學(xué)可接受的。術(shù)語藥學(xué)可接受的鹽表示根據(jù)醫(yī)學(xué)判斷適合用于與人及其它哺乳動(dòng)物的組織接觸而沒有過度毒性、疼痛、過敏反應(yīng)等的那些鹽。藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域所熟知的。式I化合物的鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中獲得，或可以通過以常規(guī)方式用足夠量所需的酸或堿處理式I化合物得到所述鹽來制備?？梢酝ㄟ^離子交換樹脂進(jìn)行離子交換將式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成式I化合物的其它鹽。式I化合物及其鹽在一些物理性質(zhì)上有區(qū)別，但是它們對于本發(fā)明的目的來說是等同的。所有式I化合物的鹽都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以與溶劑形成復(fù)合物，它們在溶劑中反應(yīng)或從溶劑中沉淀或結(jié)晶。已知這些復(fù)合物為溶劑化合物。如本文所使用的，術(shù)語溶劑化物指由溶質(zhì)(式I化合物或其鹽)和溶劑形成的各種化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。溶劑的實(shí)例包括藥學(xué)可接受的溶劑例如，水、乙醇等。已知與水的復(fù)合物為水合物。本發(fā)明的化合物(或其鹽)的溶劑化物(包括水合物)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。一些本發(fā)明的化合物可以以幾種非對映異構(gòu)體和/或幾種光學(xué)異構(gòu)體存在。非對映異構(gòu)體可以通過常規(guī)的技術(shù)(例如色i普或分級(jí)結(jié)晶)分離。光學(xué)異構(gòu)體可以通過光學(xué)拆分的常規(guī)技術(shù)拆分得到光學(xué)純的異構(gòu)體。這些拆分可以對任何手性合成中間體或通式i的產(chǎn)物進(jìn)行。也可以采用對映體特異性合成單獨(dú)獲得光學(xué)純異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有的異構(gòu)體及其混合物(例如，外消旋混合物)，無論是通過合成獲得的還是通過物理混合它們獲得的混合物。式I化合物可以通過下面描述的方法獲得。如對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見的，用于制備給定化合物的確切方法可以根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)而變化。此外，在下面描述的一些方法中，可能需要或建議采用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)反應(yīng)性或不穩(wěn)定的基團(tuán)。這些保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)和引入或除去它們的程序是本領(lǐng)域熟知的(參見例如GreeneT.W.和WutsP.G.M，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWiley&Sons,第三版，1999)。例如，可以采用叔丁氧羰基(Boc)或節(jié)基(Bn)作為氨基官能團(tuán)的保護(hù)基。羧基例如可以以Cw烷基酯或芳烷基酯(例如千基)的形式被保護(hù)，而羥基例如可以用四氫吡喃基(THP)或節(jié)基(Bn)保護(hù)。只要存在保護(hù)基團(tuán)，則需要隨后的去保護(hù)步驟，其可以在有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn)條件(例如在上述參考文獻(xiàn)中提到的那些)下進(jìn)行。大多數(shù)式I化合物可以由式I化合物(其中R3表示卣素)(la)獲得，如下面圖示中顯示的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R1、W和R3的定義如上所述，與通式I化合物相關(guān)，且X表示卣素，優(yōu)選氯或溴。因此，例如，其中R3表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代的芳基或雜芳基的式I化合物(化合物lb)可以通過使式Ia化合物與式Cy2-B(ORi)2(II)的硼衍生物或與IIa的衍生物反應(yīng)來制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中n表示0或1，Cy2表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代的芳基或雜芳基，且其中各個(gè)Ri獨(dú)立地表示H或Ch坑基。在堿例如K2C03、Na2C。3或LP04和鈀催化劑例如Pd(PPh3)4存在下，在溶劑例如二甲氧基乙烷、二喁烷、二甘醇二甲醚或二曱基曱酰胺中，并力口熱、優(yōu)選在回^危下進(jìn)4亍^玄反應(yīng)。同樣，其中R3表示-NRfr'的式I化合物(化合物Ic)，其中IT'和Rf的定義如通式I中所述，可以通過使式Ia化合物與式HNRfRe'(III)的胺反應(yīng)來方便地制備。在堿例如Cs2C03或叔丁醇鈉存在下，在鈀催化劑例如醋酸鈀(II)和膦例如2，2'-雙(二苯基膦)-l，r-聯(lián)萘存在下，在溶劑例如甲苯中進(jìn)行該反應(yīng)。其中f表示通過N原子與中心環(huán)連接的Cy'的式I化合物(化合物Id)，可以通過使式Ia化合物與相應(yīng)的環(huán)狀胺反應(yīng)(即Cy2，其中與中心環(huán)連接的N原子以NH存在)來方便制備。在上述將化合物Ia轉(zhuǎn)變成化合物Ic的相同條件下進(jìn)行該反應(yīng)。式Ia化合物可以由式IV化合物起始來獲得，如下圖顯示的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ri和r的定義如上所述，且X表示卣素，優(yōu)選氯或溴?？梢栽诤线m的卣化劑例如Br2存在下，在合適的溶劑例如三甲基磷酸鹽，或^溴代琥珀酰亞胺中，任選在自由基引發(fā)劑例如2，2'-偶氮雙(2-甲基丁腈)或過氧化苯曱酰存在下，在CCl廣CHCl3混合物中，并在合適的溫度下(包含由室溫至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度)進(jìn)行該反應(yīng)。式IV化合物可以通過使式V化合物與式VI化合物反應(yīng)來獲得,如下圖顯示的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Ri和R2的定義如通式I所述。優(yōu)選在催化量的無機(jī)酸例如H2S(^存在下，在合適的溶劑例如2，2，2-三氟乙醇或乙醇中，并加熱、優(yōu)選在回流下進(jìn)行該反應(yīng)；或備選地，可以在有機(jī)酸例如乙酸中進(jìn)行該反應(yīng)。式VI化合物可以通過用式VII化合物?；絍III的酮來制備，如下圖顯示的V川VIIVI其中RJ表示-O-CH烷基、-N(CH3)0CH3或鹵素，優(yōu)選氯，且R2的定義如通式I所述。在堿例如曱醇鈉、雙(三曱基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三曱基甲硅烷基)氨基鈉、二異丙基氨基鋰存在下，在合適的溶劑例如二曱氧基乙烷、四氫呋喃或二乙基醚中，優(yōu)選在包含-78。C和室溫之間的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。在文獻(xiàn)中描述了式VIII化合物，其中可以通過J.Epsztajn，/.C力e邁.化c.尸erir//2fra/2s./1985，213-220等中所示的合成路徑獲3曰付。式II、IIa、III、V和VII的化合物可商購獲得或通過文獻(xiàn)中廣泛描述的方法制備，且可以方便地進(jìn)行保護(hù)。此外，也可由其它式I化合物通過一步或幾步的官能團(tuán)的適當(dāng)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，在已報(bào)導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下采用有機(jī)化學(xué)中熟知的反應(yīng)來獲得本發(fā)明的一些化合物。除非另有說明，各種取代基的定義如通式I所述。因此，可以將基團(tuán)f或W轉(zhuǎn)變成其他W或f基團(tuán)，得到新的式I化合物。例如，在與上述制備化合物Ia的相同條件下，通過與合適的囟化劑反應(yīng)可將R2=H轉(zhuǎn)變成R2-卣素、優(yōu)選溴；或R、卣素，優(yōu)選溴，可以被轉(zhuǎn)變成R2-任選被一個(gè)或多個(gè)選自r和r的取代基取代的芳基或雜芳基，在與上述制備化合物Ib的相同條件下通過與硼衍生物反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)；或R2=卣素，優(yōu)選溴，可以被轉(zhuǎn)變成R2=NRb'Re，在與上述的制備化合物Ic的相同條件下通過與式HNirr的胺反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)；或R2=卣素，優(yōu)選溴，可以被轉(zhuǎn)變成R2=通過N原子與中心環(huán)連接的Cy1，通過與對應(yīng)的環(huán)狀胺反應(yīng)(即Cy1，其中與中心環(huán)連接的N原子以NH存在)來實(shí)現(xiàn)。在與上述制備化合物Ic的相同條件下進(jìn)行該反應(yīng)；或112或113=鹵素可以被轉(zhuǎn)變成W或R3==CN，在合適的溶劑例如iV-甲基吡咯烷酮，并加熱、優(yōu)選在回流下，通過與氰化物鹽例如CuCN反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)；或R'或R、NHir'可以被轉(zhuǎn)變成W或R3=NCyRe',通過與式Cy-Y化合物(其中Y表示卣素、優(yōu)選溴)或-0S02CF3反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，且其中在R2中Cy表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自r和r的取代基取代的芳基或雜芳基；且在W中Cy表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代的芳基或雜芳基。在與上述制備化合物Ic的相同條件下進(jìn)行該反應(yīng)。在R'和f以及在W取代基上可以進(jìn)行其他相互轉(zhuǎn)化，以生成其他式I化合物包括，例如在合適的溶劑例如叔丁醇中，并加熱、優(yōu)選在回流下，通過與堿26例如KOH水解將CN轉(zhuǎn)變成CONH2;在合適的溶劑例如二乙基醚或四氫呋喃中，通過與還原試劑例如LiAlH4反應(yīng)將CN轉(zhuǎn)變成CH萬;在活化劑例如^yr-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑存在下，在合適的溶劑例如二曱基甲酰胺中通過分別與醇或胺反應(yīng)將羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)變成酯或酰胺；或備選地，通過采用有機(jī)合成中的標(biāo)準(zhǔn)條件，將羧酸轉(zhuǎn)變成酰氯，然后在堿例如三乙胺存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，冷卻，優(yōu)選在(TC下，通過分別與醇或胺反應(yīng)將酰氯轉(zhuǎn)變成酯或酰胺；例如在堿例如KOH存在下，在合適的溶劑例如乙醇中，通過水解將酯基轉(zhuǎn)變成羧酸；在堿例如三乙胺、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或氫化鈉存在下，在合適的溶劑例如二氯甲炕、氯仿、二甲基甲酰胺或甲苯中，在包含室溫和溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，通過與相應(yīng)的烷基化試劑例如卣化物、優(yōu)選氯化物或溴化物反應(yīng)，將醇、疏醇或胺烷基化；在合適的縮合劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或^(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下，在f甲基嗎啉存在下，任選在l-羥基苯并三唑存在下，在合適的溶劑例如二曱基曱酰胺中，通過與羧酸反應(yīng)將氨轉(zhuǎn)變成酰胺；或備選地，在與上述將羧酸轉(zhuǎn)變成酰胺的相同條件下，通過與酰氯反應(yīng)可將胺轉(zhuǎn)變成酰胺；通過兩步順序?qū)忿D(zhuǎn)變成脲或氨基曱酸酯包括用三光氣在堿例如二異丙基乙胺、三乙胺或A^甲基嗎啉存在下，在合適的溶劑例如乙腈或卣化烴例如氯仿或二氯甲烷中，將胺轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的異氰酸酯；然后在合適的溶劑例如在第一步中所使用的溶劑中，將所得的異氰酸酯與仲胺反應(yīng)(在脲的情況下)或與醇反應(yīng)(在氨基甲酸酯情況下)；備選地，在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺中，和在合適的溫度，優(yōu)選室溫下，通過分別與異氰酸酯或氯曱酸酯反應(yīng)可將胺轉(zhuǎn)變成脲或氨基甲酸酯；任選地在催化量的堿例如4-二曱基氨基吡啶存在下，在合適的溶劑例如二P惡烷、氯仿、二氯甲烷或吡啶中，通過與磺酰卣化物例如磺酰氯反應(yīng)將氨轉(zhuǎn)變成磺酰胺；在合適的溶劑例如二氯甲烷中，通過分別與1或2當(dāng)量的合適的氧化劑，例如間氯過苯甲酸反應(yīng)，將硫烷基團(tuán)(sulfanyl)轉(zhuǎn)變成亞磺?；蚧酋；?；將伯羥基和仲羥基團(tuán)轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，例如烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽例如甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，或由素例如C1、Br或I，在堿例如吡啶或三乙胺存在下，在合適的溶劑例如二氯曱烷或氯仿中，通過與磺酰囟化物例如曱基磺酰氯反應(yīng)，或在合適的溶劑例如四氫呋喃中，通過與卣化試劑例如S0CL反應(yīng)；然后，任選在堿例如K2C03、NaH或KOH的存在下，和在合適的溶劑例如二甲基曱酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或乙腈中，通過與醇、氨或硫醇反應(yīng)來取代所述的離去基團(tuán)；在還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下，在合適的溶劑例如例如1，2-二氯乙烷中，通過與胺反應(yīng)將CHO基轉(zhuǎn)化成胺；在上述將CH0基團(tuán)轉(zhuǎn)變成胺的相同條件下，通過與式R'COR'的化合物(其中R'表示H、d"烷基或Cy)反應(yīng)將仰2轉(zhuǎn)變成NHCHR'R';在酸例如H3P0,存在下，并優(yōu)選加熱下，通過與乙烯基砜(vinylsulfone)反應(yīng)將NH2基轉(zhuǎn)變成1，1-二氧代硫代嗎啉；在合適的溶劑例如四氫呋喃或二乙基醚中，通過與還原劑例如LiAlH4反應(yīng)將酯基轉(zhuǎn)變成醇；在合適的溶劑例如四氫呋喃或甲醇中，和在合適的溫度，優(yōu)選室溫下，通過與還原劑例如硼氬化鈉反應(yīng)將CHO基團(tuán)轉(zhuǎn)變成醇；在合適的溶劑例如二氯甲烷中，優(yōu)選在-50和-60'C之間冷卻，通過與氧化試劑例如草酰氯-二甲亞砜反應(yīng)將醇轉(zhuǎn)變成CHO基團(tuán)；或在堿例如三乙胺存在下，在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺中，在合適的溫度，優(yōu)選IOO'C下，通過與二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)，然后用水處理，將羧酸轉(zhuǎn)變成胺。這些相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的一些在實(shí)施例中更詳細(xì)地得到解釋。如對本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，可以在式I化合物及其任何合適的合成中間體上進(jìn)行這些相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)。如先前提到的，本發(fā)明的化合物用作p38激酶抑制劑，謙導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的減少。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)中p38起作用的疾病。這包括由細(xì)胞因子例如TNF-a、IL-1、IL-6或IL-8的過量生成導(dǎo)致的疾病。這些疾病包括但不限制于免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管病、感染性疾病、骨吸收障礙、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2誘導(dǎo)相關(guān)的過程?？捎帽景l(fā)明化合物治療或預(yù)防的優(yōu)選疾病是免疫、自身免疫和炎性疾病。例如，可用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的免疫、自身免疫和炎性疾病包括風(fēng)濕性疾病(例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、傳染性關(guān)節(jié)炎、進(jìn)行性慢性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、賴特綜合征、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊推炎)、腎小球性腎炎(具有或不具有腎病綜合征)、自身免疫性血液學(xué)病癥(例如，溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少癥和嗜中性白血球減少癥)、自身免疫性胃炎和自身免疫性炎性腸病(例如，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病、宿主抗移植物疾病、同種異體移植物排異反應(yīng)、慢性曱狀腺炎、格雷夫斯病、schleroderma、糖尿病(I型和II型)、活動(dòng)性肝炎(急性和慢性)、原發(fā)性膽汁性肝硬化、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕滲、皮膚曬斑、慢性腎功能不全、史蒂文斯-約翰遜綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、肉樣瘤病、格-巴二氏綜合征、眼色素層炎、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質(zhì)纖維化、哮喘、支氣管炎、鼻炎、竇炎、肺塵癥、肺動(dòng)脈瓣閉鎖不全綜合征、肺氣腫、肺纖維化、硅肺病、慢性炎癥性肺疾病(例如，慢性阻塞性肺疾病)和其他炎癥性或阻塞性導(dǎo)氣管疾病?？芍委熁蝾A(yù)防的心血管病包括心肌梗塞、心肥大、心機(jī)能不全、缺血再灌注病癥、血栓癥、凝血酶誘發(fā)的血小板凝聚、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、動(dòng)脈硬化癥和腦血管意外等?？芍委熁蝾A(yù)防的感染性疾病包括膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、由革蘭氏陰性菌引起的膿毒病、志賀氏菌病、腦膜炎、腦型癡、肺炎、肺結(jié)核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、由巨細(xì)胞病毒引起的視網(wǎng)膜炎、流行性感冒、皰疹、與嚴(yán)重?zé)齻嚓P(guān)的感染的治療、由感染引起的肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質(zhì)、和獸醫(yī)病毒性感染例如慢病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、維斯那-梅迪病毒、貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒等?？芍委熁蝾A(yù)防的骨吸收障礙包括骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、以及與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨障礙、骨折和植骨、通常以及其中所有這些需要誘導(dǎo)造骨細(xì)胞活性及增加骨量的過程。可治療或預(yù)防的神經(jīng)變性疾病包括阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、腦缺血和創(chuàng)傷性神經(jīng)變性疾病等。可治療或預(yù)防的增殖疾病包括子宮內(nèi)膜異位、實(shí)體腫瘤、急性和慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤和血管原性病癥例如眼部新生血管形成和嬰兒血管瘤。p38激酶抑制劑還抑制促炎蛋白例如環(huán)加氧酶-2(C0X-2)的表達(dá)，該酶負(fù)責(zé)前列腺素的產(chǎn)生。因此本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防C0X-2介導(dǎo)的疾病且特別是治療與水腫、發(fā)燒和神經(jīng)肌肉疼痛(例如頭痛、癌癥引起的疼痛、牙痛、關(guān)節(jié)炎痛、痛覺過敏和異常性疼痛)有關(guān)的過程。在體外和體內(nèi)測定中確定化合物抑制p38活性的能力是本領(lǐng)域中眾所周知的。例如，使待測試的化合物與純化的p38酶接觸以確定p38活性的抑制是否發(fā)生。備選地，可采用基于細(xì)胞的試驗(yàn)測量化合物抑制細(xì)胞因子(例如TNFct)例如在刺激的外周血單核細(xì)胞(PBMCs)或其他細(xì)胞類型中產(chǎn)生的能力。可用于測試本發(fā)明化合物作為p38抑制劑的生物活性的試驗(yàn)的詳細(xì)公開可在下文中找到(參見測試l-3)。為了選擇活性化合物，在至少一個(gè)上述的測試中在10nM下的測試必須得到超過50%的抑制活性。更優(yōu)選地，化合物在1^M下應(yīng)該顯示超過50°/。的抑制，和更優(yōu)選地，它們在0.1下應(yīng)該顯示超過50%的抑制。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物(或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物)和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。賦形劑必須是"可接受的"，是指與組合物的其他成份相容并對其接受者無毒。本發(fā)明的化合物可以以任何藥學(xué)制劑形式施用，如眾所周知的，其性質(zhì)將取決于活性化合物的性質(zhì)及其施用途徑。可以采用任何施用途徑，例如口服、腸胃外、鼻腔、直腸和局部施用。用于口服施用的固體組合物包括片劑、顆粒和膠嚢。在任何情況下制備方法基于活性化合物與賦形劑的簡單混合物、干法制?；驖穹ㄖ屏！＿@些賦形劑可以是例如稀釋劑例如乳糖、微晶纖維素、甘露醇或磷酸氬鉤；結(jié)合劑例如，如淀粉、凝膠或聚維酮；崩解劑例如羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧曱基纖維素鈉；和潤滑劑例如，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。此外還可以通過采用已知的技術(shù)用合適的賦形劑包衣片劑，目的在于延遲其在胃腸道中的分解和吸收，從而提供長時(shí)間內(nèi)的持續(xù)作用或僅僅改善其器官感官性或其穩(wěn)定性。也可以采用天然或合成的膜衣試劑通過將活性化合物包衣到惰性小球上將其并入。軟明膠膠囊也是可能的，其中將活性化合物與水或油性介質(zhì)例如椰子油、礦物油或橄欖油混合。通過添加水來制備口服懸浮液的粉末和顆粒可以通過將活性化合物與分散劑或濕潤劑；懸浮劑和防腐劑混合來獲得。還可以添加其他賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑?？诜┯玫囊后w形式包括含有通常使用的惰性稀釋劑(例如純凈水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(macrogol)和丙二醇)的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。所述組合物還含有共輔助劑例如濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑和緩沖溶液。根據(jù)本發(fā)明，用于腸胃外施用的可注射制劑包括在水性或非水性溶劑(例如丙二醇、聚乙二醇或植物油)中的無菌溶液、懸浮液或乳液。這些組合物還可以包含共輔助劑，例如濕潤劑、乳化劑、分散劑和防腐劑。它們可以通過任何已知的方法滅菌或制成使用前可以立刻在水中或任何其他無菌注射介質(zhì)中溶解的無菌固體組合物。也可能從無菌材料開始并使它們在整個(gè)制備過程中保持在這些條件下。對于直腸施用，優(yōu)選可以將活性化合物制成在油基(例如，如植物油或固體半合成甘油酯)上或在親水基例如聚乙二醇上的栓劑。還可將本發(fā)明化合物制成用于治療通過該途徑可到達(dá)的區(qū)域或器官(例如眼睛、皮膚和腸道)內(nèi)發(fā)生的病理的局部應(yīng)用。制劑包括霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠、粉末、溶液和貼劑，其中化合物分散或溶解在合適的賦形劑中。對于鼻腔施用或吸入，可將化合物制成氣溶膠并且它可以采用合適的推進(jìn)劑方便的釋放。劑量和給藥頻率取決于待治療的疾病性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者的年齡、整體情況和體重，以及所施用的具體化合物和施用途徑，及其他因素。合適劑量范圍的代表性實(shí)例為每天約0.01mg/Kg至約100mg/Kg，其可以作為單個(gè)劑量或多個(gè)分開的劑量施用。本發(fā)明化合物的活性采用下面的測試進(jìn)行評估測試1:在人外周血單核細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的TNF-a釋放的抑制獲得單核細(xì)胞用等體積的不含鈣或鎂的磷酸鹽緩沖溶液稀釋肝素化的來自健康志愿者的靜脈血。將等份的30mL的混合物轉(zhuǎn)移至含有15mLFicoll-Hypaque(1.077g/mL)的50mL離心管中。在室溫及1200xg下連續(xù)離心這些管20分鐘。用移液管除去單核細(xì)胞上面約三分之二的血小板帶。將單核細(xì)胞小心的轉(zhuǎn)移到50mL的管中，用磷酸鹽緩沖溶液洗滌兩次，在室溫及300xg下離心IO分鐘，并以2xl06細(xì)胞/mL的細(xì)胞密度重新懸浮于補(bǔ)充有1%失活胎牛血清的RPMI中。TNF-a釋放的抑制在37。C和含有5%0)2的大氣壓下，100單核細(xì)胞(2x106細(xì)胞/mL)與50pL測試產(chǎn)物(終濃度，0.001-10^M)和50nL終濃度為400ng/mL的LPS(大腸桿菌055B5，Sigma)在96-孔板中培育19h。采用商業(yè)ELISA試劑盒(BiosourceInternational)定量上清液中釋放的TNF-a的量。測試2:在人組織細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞U-937中LPS誘導(dǎo)的TNF-a釋放的抑制維持和分化U-937細(xì)胞在補(bǔ)充有10%失活胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基(Gibco)中培育U-937細(xì)胞(ATCCN。CRL-159.2)。在20ng/mLPMA(佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯)存在下培育總共0.5xl06個(gè)細(xì)胞24小時(shí)以獲得完全的單核細(xì)胞分化。所有的培育在37。C含有5%C02的大氣壓下進(jìn)行。離心(200xg5分鐘)細(xì)胞并以2xl06細(xì)胞/mL的密度重新懸浮于補(bǔ)充有2%失活胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中。TNF-a釋放的抑制100細(xì)胞U-937(2xl06細(xì)胞/mL)與100nL測試產(chǎn)物(終濃度，0.001-10pM)在96-孔板中培育30分鐘。產(chǎn)物的母液(10mM于DMSO中)在培養(yǎng)基中稀釋以達(dá)到最終DMSO濃度等于或小于O.1%?？偣布尤?0^iLLPS(大腸桿菌055B5,Sigma)使得終濃度為100ng/mL，培育4小時(shí)后使用商業(yè)ELISA試劑盒(BiosourceInternational)定量上清液中釋放的TNF-ct的量。測試3:p38-a激酶的抑制在25pL的終體積中，培育總共5pL的測試產(chǎn)物(終濃度，0.001-10nM)、5-10mU含有0.33mg/mL髓鞘堿性蛋白的p38-a、Mg2+醋酸鹽(10mM)和[Y"P-ATP](100fiM，特異性活性500cpm/pmol)于Tris25rnMpH7.5，EGTA0.02mM緩沖溶液。通過加入Mg2+[y33P-ATP〗引發(fā)反應(yīng)。室溫下培育40分鐘后，通過加入5nL3%磷酸溶液來淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物(10^L)通過過濾器(P30)并用75mM磷酸溶液洗滌三次共5分鐘，在干燥前用甲醇洗滌一次，并通過液體閃爍計(jì)數(shù)。在至少一個(gè)上述試驗(yàn)中，所有實(shí)施例的化合物在10pM下顯示出超過50％的抑制。當(dāng)在1|LiM下測試時(shí)，在至少一個(gè)上述試驗(yàn)中實(shí)施例1-15和17-36的化合物顯示超過50%的抑制。本發(fā)明通過下面實(shí)施例來舉例說明。實(shí)施例在實(shí)施例中使用了下列縮寫:ACN:乙腈Ac20:乙酸酐'BuONa:^又丁醇鈉DMF:二甲基甲酰胺DMS0:二甲基亞砜EtOAc:乙酸乙酯EtOH:乙醇H0Ac:乙酸MeOH:甲醇NH40Ac:乙酸銨TEA:三乙胺THF:四氫呋喃tR:保留時(shí)間LC-MS:液相色謙-質(zhì)鐠采用下面色譜方法進(jìn)行LC-MS譜方法1:ColumnTracerExcel120，ODSB5|am(10mmx0.21mm)，溫度30°C，流速0.35mL/min，洗脫液A-ACN，B=0.1%HC00H，梯度0min10%A-10min90%A。方法2:ColumnTracerExcel120，ODSB5拜(10mmx0.21mm)，溫度30'C，流速0.40mL/min，洗脫液A-ACN，B-0.1%HC00H，無梯度43%A。方法3:ColumnX-TerraMSC185jam(150mmx2.1mm)，溫度30°C，流速0.40mL/min，洗脫液A=ACN,B=10mMNH40Ac(pH=6.80),梯度0min25%A-6min80%A-7.5min25%A。采用陽極電噴霧離子化模式，在IOO至800amu的掃描范圍內(nèi)獲得MS傳。參考實(shí)施例15，6，7，8-四氫異喹啉^氧化物向5，6，7，8-四氬異奮啉(30.00g，0.22mol)的醒c(135mL)溶液中加入30%的H202(34mL，0.33mol)。在80T下加熱過夜并冷卻到室溫。將溶劑濃縮到初始體積的四分之一并加入水(llOmL)。將溶劑濃縮到初始體積的四分之一并加入CHCh和水。用固體K2C03將pH調(diào)至7并分離各相。用CHCh萃取水相3次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率定量)。^腿(300MHz,CDC13)S(TMS):1.81(m，4H)，2.71(m，4H)，6.98(d，J=6.6Hz，1H),7.97(d,J=6.6Hz，1H)，8.00(s，1H)。參考實(shí)施例25，6，7，8-四氫異喹啉-5-醇將Ac20(76mL)加熱至回流，然后在其上逐滴加入5,6，7，8-四氫異會(huì)啉薩氧化物(56.00g,0.38mol，在參考實(shí)施例l中獲得)于Ac2O(100mL)的溶液。加入完成后，在回流下攪拌90分鐘并冷卻到室溫。蒸發(fā)溶劑。加入CHCh和水并分離各相。用CHCh反萃取水溶液2次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。將12。/。HC1(375mL)加入到所得的殘余物中并在回流下加熱5小時(shí)。冷卻并用2NNaOH將pH調(diào)至7。用CHCl3萃取水相，用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到18.94g所需化合物(產(chǎn)率34%)。!HNMR(300MHz,CDC13)S(TMS):1.79(m，2H)，1.90-2.1635(復(fù)合信號(hào)，2H)，2.76(m，2H)，3.30(寬峰s，1H，0H)，4.74(m，1H)，7.38(d，J=5.1Hz，1H),8.33(s，1H),8.37U，J=5.1Hz，1H)。參考實(shí)施例37，8-二氫-6F異喹啉-5-酮在氬氣下，向先前在-50/-60°(:下冷卻的草酰氯(1.911^，22mmo1)于CH2C12(80mL)的溶液中加入DMS0(3.1mL，44mmol)于CH2C12(10mL)的溶液。在-50/-60°(:下攪拌5分鐘，并加入5，6，7，8-四氫異喹啉-5-醇(3.00g，20mmol，在參考實(shí)施例2中獲得)于CH2C12(20mL)的溶液。在-50/-60'C下攪拌15分鐘后，加入TEA(13.9mL，lOOmmol)。在-50/-60°C下攪拌5分鐘并回溫至室溫。將其傾入水-水混合物。用CH2Ch萃取3次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的己烷-Et0Ac混合物作為洗脫液，得到2.63g橙色液體狀的所需化合物(產(chǎn)率89%)。LC-MS(方法l):tR=2.52分鐘；m/z=148.0[M+H]+。參考實(shí)施例4(5-氧代-5，6，7，8-四氫異喹啉-6-基)氧乙酸(oxoacetate)甲酯在氬氣下，向7，8-二氫-6#-異喹啉-5-酮(1.61g，11mmol，在參考實(shí)施例3獲得)于1,2-二甲氧基乙烷(130mL)的溶液中加入草酸乙酯(3.20g，22mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(12mL)的溶液。然后，逐滴加入曱醇鈉(25%于MeOH中，5.0mL，22mmol)并在室溫下攪拌過夜。將其傾入水-冰混合物。分離各相。用CHCl3萃取水相2次。棄去有機(jī)相。用H0Ac酸化水相至pH5并用CHCl3萃取3次。在Na,S04上干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑，得到2.55g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率定量)。LC一MS(方法l):tR=3.08min;m/z=234.1[M+H]+。參考實(shí)施例55-氧代-5，6，7，8-四氫異喹啉-6-曱醛采用與參考實(shí)施例4中描述的類似的方法，但是起始時(shí)采用曱酸乙酯替代草酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。LC-MS(方法1):tR=3.85min(流速-0.30mL/min);m/z=176.2[M+H]+。參考實(shí)施例66-(2，2-二乙氧基乙?；?-7，8-二氫-6i7-異會(huì)啉-5-酮采用與參考實(shí)施例4中描述的類似的方法，但是起始時(shí)采用二乙氧基乙酸乙酯替代草酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz,CDC13)5(TMS):1.27(m，6H)，1.59(寬峰s，OH+H20),2.84(s，4H),3.63(m,2H)，3.74(m，2H)，5.04(s，1H),7.69(d，J=5.0Hz，1H)，8.54(寬峰s，1H)，8.62(d，J=5.0Hz，1H)。參考實(shí)施例71-(4-氟苯基)-4，5-二氫吡唑并[3，4-/]異喹啉-3-曱酸曱酯向(5-氧代-5，6，7，8-四氫異喹啉-6-基)氧乙酸甲酯(327mg，1.4mmol，在參考實(shí)施例4中獲得)于2，2，2-三氟乙醇(14mL)的溶液中加入4-氟苯肼鹽酸鹽(228mg,1.4mmol)和95-97%H2S04(3滴)。在回流下加熱混合物過夜。冷卻并加入CHCh和飽和的NaHC03溶液。用CHCl3萃取水相3次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑.得到的粗產(chǎn)物用硅膠色語純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到297mg所需化合物(產(chǎn)率65%)。LC-MS(方法l):tR-5.12min;m/z=324.1[M+H]+。參考實(shí)施例8-9采用與參考實(shí)施例7中描述的類似的方法，但是在各個(gè)情況下起始于適當(dāng)?shù)幕衔铮玫较卤碇械幕衔?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>參考實(shí)施例103-二乙氧基甲基-l-(4-氟苯基)-4，5-二氫吡唑并[3，4-/1異喹啉采用與參考實(shí)施例7中描述的類似的方法，但起始于6-(2，2-二乙氧基乙?；?-7,8-二氫-6^異喹啉-5-酮(在參考實(shí)施例6中獲得)和4-氟苯肼鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。'H艦(300MHz，CDC13)5(TMS):1.27(m，6H)，2.97(broads，4H)，3.64(m，2H)，3.76(m,2H)，5.63(s，1H)，6.58(d，J=5.4Hz，1H)，7.19(t，J=8.4Hz，2H)，7.46U，2H)，8.26(d，J-5.4Hz，1H)，8.52(s，1H)。參考實(shí)施例11l-(4-氟苯基)-4，5-二氫吡唑并[3，4-"異喹啉-3-曱醛在80-90X:下加熱3-二乙氧基曱基-1-(4-氟苯基)-4，5-二氬吡唑并[3，4-Zl異喹啉(0.62g，1.7mmol，在參考實(shí)施例IO中獲得)于1NHC1(7mL)的溶液1小時(shí)。使其冷卻并用2NNaOH將pH調(diào)至7。用CH2C12稀釋并加入飽和的NaHC03溶液。分離各相并用CH2Cl2反萃取水相2次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑，得到0.51g黃色固體狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率定量)。力NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):3.01(m，2H)，3.19(m，2H)，6.59(d，J-5.1Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.53(m，2H),8.31(d，J-5.1Hz，1H)，8.57(s，1H)，10.12(s,1H)。實(shí)施例15-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉向1-(4-氟苯基)-4，5-二氫吡唑并[3，4-/1異喹啉(1.45g，5.5mmol,在參考實(shí)施例8中獲得)于CHCl3(30mL)和CC14(50mL)的溶液加入)V-溴代琥珀酰亞胺(4.88g，27.4mmol)和2，2'-偶氮雙(2-曱基丁腈)(60mg)，并在70-75°C下加熱3.5小時(shí)。使其冷卻并蒸發(fā)溶劑。在CHCh中溶解殘余物并用0.5NNaOH洗滌3次。用CHCh反萃取堿性水相2次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到1.1g固體狀所需化合物(產(chǎn)率58%)。LC一MS(方法1):tR=8.96min;m/z=342.0，344.0[M+H〗+。實(shí)施例2l-(4-氟苯基)-5-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]吡唑并[3，4-/1異喹啉在氬氣下，向5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉(0.2g，0.6mmol，在實(shí)施例l中獲得)、[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]硼酸(0.19g，0.9mmol)、無水K2C03(0.16g，1.2mmol)、Pd(PPh3)4(4.7mg)于1，2-二曱氧基乙烷(4mL)的懸浮液中加入水(0.12mL)。在80。C下加熱反應(yīng)混合物過夜。使其冷卻并加入水和CH2C12。分離各相并用CH2Ch反萃取水相3次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到0.25g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。LC一MS(方法l):U=10.10min;m/z=440.1[M+H]+。實(shí)施例3-7采用與實(shí)施例2中描述的類似的方法，但是在各個(gè)情況下起始于適當(dāng)?shù)幕衔铮玫较卤碇械幕衔?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實(shí)施例8曱醇a)5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-"異喹啉-3-曱酸曱酯向1-(4-氟苯基)-4，5-二氫吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-甲酸甲酯(200mg，0.6mmol，在參考實(shí)施例7中獲得)于磷酸三甲酯(2.2mL)的溶液中，依次加入五氧化二磷(474mg，3.3mmol)和逐滴加入溴(0.25mL)于礴酸三甲酯(1mL)的溶液。在60。C下加熱混合物6小時(shí)并冷卻到室溫。加入EtOAc(50mL)、水(50niL)和濃(30%)NH3直到pH8-9。分離各相。用EtOAc反萃取水相3次。用6NHC1萃取合并的有機(jī)相3次。用濃(10%)冊3堿化合并的酸性水相直到pH9和并用EtOAc萃取3次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到150mg所需化合物(產(chǎn)率60%)。LC-MS(方法l):U-9.58min;m/z-399.9，401.9[M+H]+.b)1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-曱酸甲酯采用與實(shí)施例2中描述的類似的方法，但是起始于5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-甲酸曱酯(在部分a中獲得)和(3-吡啶基)硼酸，得到所需化合物。LC一MS(方法l):U=6.61min;m/z=399.1[M+H]+。c)標(biāo)題化合物在氬氣下，向0。C下冷卻的LiAlH,(18mg，0.5mmol)于THF(1.0mL)的懸浮液中逐滴加入1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/]異喹啉-3-甲酸甲酯(100mg，0.2mmol，在b部分中獲得)于THF(2mL)的懸浮液。在0。C下攪拌混合物30分鐘，使其回溫至室溫并在此溫度下攪拌過夜。冷卻到0。C并依次逐滴加入水(0.15mL)和THF(0.30mL)的混合物、4NNaOH(0.15mL)和水(0.35mL)。室溫下攪拌30分鐘。用硅藻土過濾并用CHCh洗涂。然后將CHCl3和水加入到濾液中并分離各相。用CHCl3萃取水相2次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色語純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到47mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率51%)。LC-MS(方法l):tR=4.67min;m/z=371.0[M+H]+。實(shí)施例9異喹啉-3-基]甲醇a)1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-曱酸曱酯采用與實(shí)施例2中描述的類似的方法，但起始于5-溴-1-U-氟苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉-3-曱酸曱酯(在實(shí)施例8部分a中獲得)和苯基硼酸，得到所需化合物。^NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):4.08(s，3H)，7.34-7.40(復(fù)合信號(hào)，3H)，7.55(m，5H)，7.62-7.67(復(fù)合信號(hào)，2H)，8.36(s，1H)，8.53(d，J-6.0Hz，1H)，9.37(s，1H)。b)標(biāo)題化合物在氬氣下，向0。C下冷卻的LiAlH4(90mg，2.3mraol)于THF(3.5mL)的懸浮液中逐滴加入1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/]異喹啉-3-甲酸甲酯(456mg，1.1隨ol，在a部分中獲得)于THF(8mL)的溶液。將混合物溫?zé)嶂潦覝睾筒⒃谠摐囟认聰嚢?小時(shí)45分鐘。冷卻到0。C并依次逐滴加水(0.15mL)和THF(0.30mL)的混合物、4NNaOH(0.15mL)和水(0.35mL)。室溫下攪拌30分鐘，然后用硅藻土過濾并用CHClr洗滌。然后將CHCl3和水加入到濾液中并分離各相。用CHCl3萃取水相2次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到166mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率39%)。LC-MS(方法l):tR=6.83min;m/z-370.1[M+H]+。實(shí)施例105-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉a)5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4_/1異喹啉釆用與實(shí)施例8部分a中描述的類似的方法，但是起始于1-(3-三氟甲基苯基)-4，5-二氫吡唑并[3,4-Z]異喹啉(在參考實(shí)施例9中獲得)，得到所需化合物。LC一MS(方法l):tR=9.86min;m/z-392.0，394.0[M+H]+.b)標(biāo)題化合物采用與實(shí)施例2中描述的類似的方法，但是起始于5-溴-1_(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉(在部分a中獲得)和(3-吡啶基)硼酸，使用二喁烷作為溶劑并在95x:下進(jìn)行該反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC-MS(方法l):tR=6.85min;m/z=391.1[M+H]+。實(shí)施例113-溴-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉采用與實(shí)施例8部分a中描述的類似的方法，但是起始于1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，卄"異喹啉(在實(shí)施例6中獲得)，得到標(biāo)題化合物。LC-MS(方法1):U=8.12min;m/z=419.1，421.1[M+H]+。實(shí)施例123-氨曱基-1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/1異喹啉a)3-氯曱基-1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/1異喹啉鹽酸鹽在氬氣下，向[1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/^異喹啉-3-基]甲醇(123mg，0.3mmol,在實(shí)施例9中獲得)于THF(1.5mL)的懸浮液中加入S0C12(112mg，0.9mmol)于THF(0.5mL)的溶液。在室溫下攪拌混合物6小時(shí)30分鐘。蒸發(fā)溶劑至干并將甲苯加入到所得的固體中。過濾所得的懸浮液。用曱苯洗滌所得的固體并在真空下干燥，得到152mg固體狀的所需化合物(產(chǎn)率定量)。LC-MS(方法1):U=10.22min;m/z=388.0，390.0[M+H]+。b)1-(4-氟苯基)-5-苯基-3-(鄰苯二甲酰亞氨基曱基)吡唑并[3，4-/1異喹啉在氬氣下，向3-氯甲基-1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/]異會(huì)啉鹽酸鹽(150mg，0.3腿ol，在部分a中獲得)于無水DMF(4mL)的懸浮液中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(potassiumphthalimide)(190mg，1.0mmol)，并將所得的混合物在60。C下加熱6h小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并加入CHCh和水。分離各相。用CHCl3反萃取水相2次。用1NNaOH洗滌合并的有機(jī)相2次，用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色鐠純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到85mg所需化合物(產(chǎn)率52%)。LC-MS(方法l):tR=10.08min;m/z=499.1[M+H]+。c)標(biāo)題化合物在氬氣下，向l-(4-氟苯基)-5-苯基-3-(鄰苯二甲酰亞氨基曱基)吡唑并[3，4-i1異喹啉(85mg，0.2mraol，在b部分中獲得)于EtOH(1.5mL)的懸浮液中加入一水合肼(17mg，0.3mmol)于EtOH(1mL)的溶液，并在回流下加熱混合物3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并加入CHCh、水和lNNaOH。分離各相。用CHCl3反萃取水相2次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的EtOAc-MeOH-NH3混合物作為洗脫液，得到42mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67%)。LC-MS(方法l):U=4.90min;m/z=369.1[M+H]+。實(shí)施例134-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-5-基]苯甲酸a)4-[l-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-5-基]苯甲酸甲酯采用與實(shí)施例2中描述的類似的方法，但是起始于5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-"異喹啉(在實(shí)施例l中獲得)和(4-曱氧羰基苯基)硼酸，得到所需化合物。:H醒(300MHz,CDC13)S(TMS):4.00(s，3H)，7.35(t，J=5.9Hz，2H)，7.43(d，J=6.0Hz，1H)，7.60-7.65(complexsignal,4H)，7.81(s，1H)，8.22(d，J=8.4Hz，2H)，8.33(s，1H)，8.49(d，J=5.7Hz，1H)，9.25(s，1H)。b)標(biāo)題化合物向4-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-"異喹啉-5-基]苯曱酸甲酯(97mg，0.2mmol，在部分a中獲得)于EtOH(6mL)的懸浮液中逐滴加入KOH(110mg，1.9mmol)的水(0.8mL)溶液。并在回流下加熱混合物5小時(shí)并冷卻到室溫。蒸發(fā)溶劑，加入EtOAc和水，分離各相。用H0Ac將水相的pH調(diào)至6。通過過濾收集得到的固體，得到72mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率77%)。LC-MS(方法l):tR-7.00min;m/z-384.1[M+H]+。實(shí)施例143-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/]異喹啉a)1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-甲酸采用與實(shí)施例13部分b中描述的類似的方法，但是起始于1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-羧酸曱酯(在實(shí)施例8部分b獲得)，得到所需化合物。LC-MS(方法l):U-4.96min;m/z=385.1[M+H]+b)標(biāo)題化合物在氬氣下，向1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異奮啉-3-甲酸(0.43g，1.1mmol，在部分a中獲得)于DMF(9mL)的懸浮液中依次加入TEA(170mg，1.7mmol)于DMF(2mL)的溶液和二苯基磷?；B氮化物(0.46g，1.7mmol)于DMF(2mL)的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)30分鐘。逐滴加入水(1.1mL)并將反應(yīng)加熱至100。C。在該溫度下攪拌1小時(shí)并冷卻到室溫。蒸發(fā)溶劑并加入CHC13。用飽和的NaHC0r冼滌有機(jī)相3次，用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到120mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30%)。LC-MS(方法l):U=4.48min;m/z=356.2[M+H]+。實(shí)施例151-(4-氟苯基)他唑并[3，4-/1異喹啉-5-腈在氬氣下，在200。C下加熱5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/]異奮啉(210mg，0.6mmol，在實(shí)施例l中獲得)和CuCN(110mg，1.2腿ol)于^-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)的懸浮液2小時(shí)。使混合物冷卻并傾入10。/。的乙二胺溶液中。加入CHCl3和分離各相。用CHC13反萃取水相6次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。在真空下將剩余的iV-甲基-2-吡咯烷酮蒸餾掉。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到131mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74%)。LC一MS(方法l):tR=7.85min;m/z=289.0[M+H〗+。實(shí)施例165-氨基甲基-1_(4-氟苯基)吡唑并[3,4-/l異喹啉在氬氣下，向Or下冷卻的LiAlH4(14rag，0.3mmol)于THF(1mL)的懸浮液中逐滴加入1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-i1異喹啉-5-腈(25mg，0.1mmol，在實(shí)施例15中獲得)于THF(1mL)的溶液。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谠摐囟认聰嚢?小時(shí)。冷卻至0匸并45依次加入水(0.02mL)和THF(0.04mL)的混合物，4NNaOH(0.02mL)和水(0.05mL)。在室溫下攪拌30分鐘并用硅藻土過濾。用CHCh洗滌。將CHCl3和鹽水加入到濾液中并分離各相。用CHCl3萃取水相2次。用Na2S0,干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色語純化，采用極性增加的CHCl3-MeOH混合物作為洗脫液，得到8mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率32%)。LC一MS(方法l):tR=4.18min;m/z-293.0[M+H]+。實(shí)施例17(1H-(4-氟苯基)-5-[(l-苯基乙基)氨基]吡唑并[3，異喹啉在氬氣下，向5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-f]異喹啉(93mg，0.3mmol，在實(shí)施例l中獲得)于曱苯(2mL)的溶液中加入醋酸鈀(II)(5mg，0.02mmo1)、(±)2，-雙(二苯基膦)-1，T-聯(lián)萘(14mg，0.02mmol)和叔丁醇鈉(36mg，0.4mmol)。然后，加入(-1-(苯基)乙胺(36mg，0.3mmol)并在100匸下加熱混合物過夜。使其冷卻并加入CH2Cl2和水。分離各相。用CH2Cl2反萃取水相2次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠色謙純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到65mg橙色固體狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63%)。LC-MS(方法l):tR=7.80min;m/z=383.0[M+H]+。實(shí)施例18-22采用與實(shí)施例17中描述的類似的方法，但是起始于在各個(gè)情況下適當(dāng)?shù)幕衔?，得到下表中的化合?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實(shí)施例231-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-5-甲酰胺向1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉-5-腈(65mg，0.2mmol，在實(shí)施例15中獲得)于叔丁醇(4niL)的懸浮液中加入KOH(mg，2.2mmol)，并在回流下加熱混合物3小時(shí)。4吏其冷卻并加入CHCh和水。分離各相。用CHCh反萃取水相2次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，采用極性增加的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫液，得到38mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56%)。LC-MS(方法l):tR=4.45min;m/z=307.0[M+H]+。實(shí)施例24l-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-"異喹啉-3-甲酰胺a)1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3,4-/1異喹啉-3-腈采用與實(shí)施例15中描述的類似的方法，但是起始于3-溴-l-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉(在實(shí)施例11中獲得)，得到所需化合物。LC一MS(方法l):U=7.49min;m/z=366.0[M+H]+.b)標(biāo)題化合物采用與實(shí)施例23中描述的類似的方法，但是起始于1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-腈(在部分a中獲得)，得到標(biāo)題化合物。LC-MS(方法l):U=4.88min;m/z=384.0[M+H]+。實(shí)施例25l-(4-氟苯基)-3-[(4-甲亞磺酰節(jié)基)氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉a)1-(4-氟苯基)-3-[(4-甲硫基(methylsulfanyl)千基)氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉在氬氣下，向3-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉(100mg，0.3mmol，在實(shí)施例14中獲得)于1，2-二氯乙烷(5mL)的懸浮液中依次加入4-曱硫基苯甲醛(67mg，0.4mmol)于l,2-二氯乙烷(0.5mL)的溶液和三乙酰氧基硼氫化鈉(239mg，1.2mmol)。室溫下攪拌混合物3天。蒸發(fā)溶劑并加入CH2Ch。用飽和的NaHC0r冼滌2次。用0^12反萃取水相2次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，得到73mg所需化合物(產(chǎn)率53%)。LC-MS(方法l):tR=8.68min;m/z=492.0[M+H]+。b)標(biāo)題化合物向1-(4-氟苯基)-3-[(4-甲硫醚千基)氨基]-5-U-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉(0.06g，0.l-mmol，在部分a獲得)于CH2C12(5mL)的溶液中加入間氯過苯甲酸(28mg77%,0.1臓ol)，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)30分鐘。用CH2Ch稀釋并用飽和的NaHCOr洗滌有機(jī)相2次。分離各相。用CH2Ch反萃取水相2次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色鐠純化，采用極性增加的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫液，得到41mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68%)。LC-MS(方法l):tR=5.60min;m/z=508.0[M+H]+。實(shí)施例261-(4-氟苯基)-3-(4-甲基亞磺酰苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-"異喹啉a)1-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉釆用與實(shí)施例2中描述的類似的方法，但是起始于3-溴-l-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-門異喹啉(在實(shí)施例11中獲得)和(4-甲硫基苯基)硼酸，得到所需化合物。LC-MS(方法l):tR=9.80min;m/z=463.0[M+H]+。b)標(biāo)題化合物采用與實(shí)施例25部分b中描述的類似的方法，但是起始于l-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-f]異喹啉(在部分a中獲得)，得到標(biāo)題化合物。LC-MS(方法l):tR=6.09min;m/z=479.0[M+H]+。實(shí)施例271-(4-氟苯基)-5-(哌溱-l-基)吡唑并[3，4-/1異喹啉a)5-[4-(叔丁氧羰基)哌溱-l-基]4-氟苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉采用與實(shí)施例17中描述的類似的方法，但是起始于5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉(在實(shí)施例1中獲得)和1-(叔丁氧羰基)哌嗪并使用CS2C03作為堿，得到所需化合物。LC-MS(方法l):U=8.48min;m/z=448.1[M+H]+。b)標(biāo)題化合物在ox:下，向5-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-i-基]-i-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉(90mg，0.2mmol，在部分a中獲得)于CH2C12(4mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.33mL)，并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。濃縮至干。加入CHCl3并用0.5NNaOH洗滌。分離各相。用CHCl3反萃取水相2次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑，得到70mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率定量)。LC-MS(方法l):tR=3.89min;m/z=348.0[M+H]+。實(shí)施例281-(4-氟苯基)-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-il異喹啉a)1-(4-氟苯基)-3-[[^(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-"異喹啉采用與實(shí)施例25部分a中描述的類似的方法，但起始時(shí)采用1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲醛(/.#ecT.C力e瓜1999，5254-5265)來代替4-曱硫基苯曱醛，得到所需化合物。LC一MS(方法l):tR=8.76min;m/z=553.0[M+H]+。b)標(biāo)題化合物采用與實(shí)施例27部分b中描述的類似的方法，但起始于1-(4-氟苯基)-3-[(叔丁氧羰基)哌啶-4-基曱基]氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉(在部分a中獲得)，得到標(biāo)題化合物。LC一MS(方法l):U=3.97min;m/z=453.0[M+H]+。實(shí)施例291-(4-氟苯基)-5-苯基-3-[(4-哌咬基)氨甲基]吡唑并[3，4-/1異喹啉a)5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-"異喹啉-3-曱醛采用與實(shí)施例8部分a中描述的類似的方法，但起始于1-(4-氟苯基)-4，5-二氫吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-曱醛(在參考實(shí)施例11中獲得)，得到標(biāo)題化合物。^NMR(300MHz，CDC13)S(TMS):7.29(d，J=6.0Hz，1H),7.41(t，J=8.4Hz，2H)，7.60-7.67(復(fù)合信號(hào)，2H)，8.59(d，J=5.7Hz，1H)，8.81(s，1H)，9.80(s，1H)，10.34(s，1H)。b)1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-甲醛采用與實(shí)施例2中描述的類似的方法，但起始于5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-甲醛(在部分a中獲得)和苯基硼酸，得到所需化合物。^NMR(300MHz，CDC13)S(TMS):7.32-7.50(復(fù)合信號(hào)，3H)，7.55(m，2H)，7.62-7.70(復(fù)合信號(hào)，2H)，8.42(s，1H)，8.53(d，J=5.8Hz，1H)，9.34(s，1H)，10.37(s，1H)。c)3-[[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基甲基]-1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-異喹啉采用與實(shí)施例25部分a中描述的類似的方法，但起始于1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-甲醛(在部分b中獲得)和4-氨基-l-(叔丁氧羰基)派咬(J.Med.Chem.2001，4404-4415)，得到所需化合物。力腿(300MHz，CDC13)S(TMS):1.32-1.40(m，2H)，1.45(s,9H)，1.93(m，2H)，2.75-2.90(復(fù)合信號(hào)，3H)，4.03(m，2H)，4.30(s，2H)，7.27-7.71(復(fù)合信號(hào)，10H)，7.83(s，1H)，8.46U，J=6.0Hz，1H)，9.28(s，1H)。d)標(biāo)題化合物采用與實(shí)施例27b部分中描述的類似的方法，但起始于3-[[l-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基曱基]-1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/1異喹啉(在部分c中獲得)，得到標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):U=4.43min;m/z-452.1[M+H]+。實(shí)施例301-[4-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/^異喹啉-5-基]哌嗪-l-基]-2-羥基乙酮向2-羥基乙酸(23mg，0.3mmol)于DMF(2mL)的溶液中加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(69mg，0.3mmol)和1-羥基苯并三唑(45mg，0.3mmol)。在室溫下攪拌混合物45分鐘。加入1-(4-氟苯基)-5-(哌溱-l-基)吡唑并[3，4-f]異喹啉(105mg，0.3mmo1，在實(shí)施例27中獲得)于DMF(0.2mL)的溶液。在室溫下攪拌混合物過夜。過濾掉沉淀的固體并濃縮濾液。將所得殘余物溶于CHC13并用飽和的NaHC(V洗滌。用CHCl3反萃取水相2次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，采用極性增加的EtOAc-MeOH-NH3混合物作為洗脫液，得到51mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率42%)。LC-MS(方法l):U=5.08min;m/z=406.1[M+H]+。實(shí)施例314-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-5-基]苯酚在55。C下加熱1-(4-氟苯基)-5-[4-(四氫吡喃_2-基氧基)苯基]吡唑并[3，4-"異喹啉(0.20g，0.5mmol，在實(shí)施例2中獲得)于HOAc:THF:H20(10mL,4:2:1)混合物的懸浮液過夜。使其冷卻并蒸發(fā)溶劑。加入CHCUMeOH和飽和的NaHC03。分離各相。用CHCh萃取水相3次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。將所得的固體懸浮于EtOAc，過濾，用二乙醚洗滌并干燥，得到124mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率77%)。LC-MS(方法l):tR=6.56min;m/z=356.0[M+H]+。實(shí)施例32異喹啉-5-基]苯基]甲醇a)4-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-/1異喹啉-5-基]苯甲醛采用與實(shí)施例2中描述的類似的方法，但起始于5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉(在實(shí)施例l中獲得)和(4-甲?；交?硼酸，得到所需化合物。^NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):7.36(t，J=8.5Hz，2H)，7.44(d，J=5.7Hz，1H)，7.63(復(fù)合信號(hào)，2H)，7.73U，J=8.1Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.07(d，J-8.1Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.51U，J-6.0Hz，1H)，9.25(s，1H)，10.16(s，1H)。b)標(biāo)題化合物向4-[H4-氟苯基)吡唑并[3，4-"異喹啉-5-基]苯曱醛(86mg，0.2mmol，在部分a中獲得)于EtOH(2mL)和THF(3mL)的溶液中分份加入硼氫化鈉(17mg,0.5mmol)。在室溫下攪拌混合物6小時(shí)。將水(3mL)加入到反應(yīng)中并蒸發(fā)溶劑。加入水和EtOAc。分離各相和用EtOAc萃取水相。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑，得到78mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)。LC-MS(方法l):tR=6.42min;m/z=370.0[M+H]+。實(shí)施例333-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Z]異會(huì)啉向3-氨基-l-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉(100mg，0.3mmol，在實(shí)施例14中獲得)和乙烯基砜(99mg，0.9mmol)的混合物中加入85%H3P04(1mL)，并在140。C下加熱混合物一周。使其冷卻并加入水和30%冊3直到pH=8-9。用CHC13萃取。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠色鐠純化，采用極性增加的EtOAc-MeOH-NH3混合物作為洗脫液，得到6mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率4%)。LC-MS(方法l):tR=5.92min;m/z=474.0[M+H]+。實(shí)施例34l-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基氨基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/]異喹啉a)1-(4-氟苯基)-3-[1-(千氧羰基)哌啶-4-基氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異會(huì)啉采用與實(shí)施例25部分a中描述的類似的方法，但起始于3-氨基-l-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉(在實(shí)施例l4中獲得)和1-芐氧羰基哌啶-4-酮，得到所需化合物。NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):7.36(t，J=8.5Hz，2H)，7.44(d，J=5.7Hz，1H)，7.63(復(fù)合信號(hào)，2H)，7.73U，J-8.1Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.07(d，J=8.1Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.51(d，J=6.0Hz，1H)，9.25(s，1H)，10.16(s,1H)。b)標(biāo)題化合物在氬氣下，向1-(4-氟苯基)-3_[1-(芐氧羰基)哌啶_4-基氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-"異喹啉(50mg，0.1mmol在部分a獲得)于MeOH(1mL)的溶液中加入10%Pd/C(6mg)和曱酰胺(22mg，0.3mmol)的水(0."mL)溶液。在回流下加熱混合物2小時(shí)。使其冷卻并用MeOH稀釋。采用硅藻土過濾并用MeOH洗滌。蒸發(fā)濾液并將殘余物溶解于CHCl廣MeOH和飽和的NaHC03的混合物中。用CHCl3反萃取水相3次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，釆用極性增加的CHCl3-MeOH-NH3混合物作為洗脫液，得到24mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。LC-MS(方法l):tR=3.82min;m/z=439.0[M+H]+。實(shí)施例355-[4-乙酰哌嗪-l-基]-1-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉采用與實(shí)施例17中描述的類似的方法，但起始于5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉(在實(shí)施例10部分a獲得)，l-乙酰基哌溱并用CS2C03代替tBuONa，得到標(biāo)題化合物。LC-MS(方法l):U=6.44min;m/z=440.2[M+H]+。實(shí)施例365-[4-甲基哌溱-l-基]-l-(3-三氟曱基苯基)吡唑并[3，4-/1異喹淋在氬氣下，向5-溴-1-(3-三氟曱基苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉(48rag，0.12mmol，在實(shí)施例10部分a中獲得)于甲苯(2mL)的溶液中，加入三(二亞芐基丙酮)鈀(0)(13mg，0.01mmol)，(±)2，2'-雙(二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘(4.5mg，0.Olmmol)和CS2C03(60mg，0.18mmol)。然后，加入l-甲基哌-秦(15mg，0.15mmol)于甲苯(0.5mL)的溶液并在110。C下加熱混合物過夜。使其冷卻并加入CH2Ch和水。分離各相。用CH2Ch反萃取水相2次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色諳純化，釆用極性增加的EtOAc-匪3混合物作為洗脫液，得到4.7mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率9%)。LC-MS(方法l):U=4.68min;m/z=412.2[M+H]+。權(quán)利要求1.通式i的化合物或其鹽其中r表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Ra、囟素、-CN、-OH和-or的取代基取代的苯基；R2表示H、卣素、-0Rb'、-N02、-CN、-CORb'、-C02Rb'、-C0NRb'R。'、-NRb'Rd、-NRc'C0Rb'、-NRc'C0NRb'Rc'、-NRc'C02Rb、-NRc'S02Rb、Cy1、-(Ch烷基)-c/或任選被一個(gè)或多個(gè)選自自素、-or'、-no2、-cn、-cor'、-C02Re'、-C0NRc'Re'、-NRdRe'、-NRc'C0Re'、-NRc'C0NRc'Re'、-NRc'C02Re和-NRe'S02lT的取代基取代的dn烷基；R3表示卣素、-0Rf'、-N02、-CN、-C0Rf'、-C02Rf'、-C0NRc'Rr、-NRdRf'、-NRc'C0Rf'、-NRe'C0NRe'Rf'、-NRe'C02Rf、-NRe'S02Rf、Cy2、-(d-4烷基)-Cy1或-(d—4烷基)-NIT'Rf';Cy工表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自r和r的取代基取代的Cy;Cy2表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自iT和Rh的取代基取代的Cy;各個(gè)Ra獨(dú)立地表示Ch烷基或卣代4烷基；各個(gè)r獨(dú)立地表示Cy1、-(Cw烷基)-CyJ或任選被一個(gè)或多個(gè)Rg取代基取代的dn烷基；各個(gè)Rb'獨(dú)立地表示H或Rb;各個(gè)Re獨(dú)立地表示烷基、卣代烷基或羥基烷基；各個(gè)r'獨(dú)立地表示H或Re;各個(gè)Rd獨(dú)立地表示r'或-C0ir;各個(gè)r獨(dú)立地表示r或Cy1;各個(gè)r'獨(dú)立地表示H或Re;各個(gè)Rf獨(dú)立地表示IT或-(CH烷基)-Cy;各個(gè)Rf'獨(dú)立地表示H或Rf;各個(gè)Rg獨(dú)立地表示囟素、-Or、-N02、-CN、-COr、-C02Rc'、-CONRc'IT'、-NRC'r、-NIT'CORc'、-NRc'C0NRc'Rc'、-NRC'C02Rc、-NRC'S02Rc、-SRC'、-S0RC、-S02r或-S02NRC'Rc;各個(gè)Rh獨(dú)立地表示卣素、-0Rb'、-N02、-CN、-CORb'、-C02Rb'、-CONRb'r、-NRbRd、-NRc'CORb、-NRc'CONRvRc'、-NRc'C02Rb、-NRc'S02Rb;-SRb'、-SORb、-302111)或-S02NRb'Re';且上述定義中的Cy表示飽和的、部分不飽和的或芳香3-至7-元單環(huán)或8-至12-元雙環(huán)的碳環(huán)，其任選地含有1至4個(gè)選自N、S和0的雜原子，其中一個(gè)或多個(gè)C、N或S可以分別任選地氧化形成CO、N+(T、SO或S02，且其中所述一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以通過碳或氮原子與分子的其余部分連接。2.權(quán)利要求l的化合物，其中W表示被一個(gè)或多個(gè)選自卣素和鹵代Cw烷基的取代基取代的苯基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中W表示被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中t表示被一個(gè)或兩個(gè)氟原子取代的苯基。5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中112表示H、鹵素、-C0NRb'R°'、-NRvRd、C/或任選被一個(gè)或多個(gè)選自-Or'和-NRdRe'的取代基取代的d"烷基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中112表示H、-CONRb'r、-NRb'Rd、Cy1或被一個(gè)或多個(gè)選自-OR6'和-NIT'Rd的取代基取代的Cw烷基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中W表示H。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示鹵素、-CN、-C0NR。'Rr、-NRdRf'、Cy2或-(Cw烷基)-NRC'Rf'。9.權(quán)利要求8的化合物，其中f表示-NRf'Rd或Cy2。10.權(quán)利要求9的化合物，其中f表示Cy2。11.權(quán)利要求10的化合物，其中f表示飽和的、部分不飽和的或芳香6-元單環(huán)碳環(huán)，其任選地含有1或2個(gè)選自N、S和O的雜原子，且其中一個(gè)或多個(gè)C、N或S原子可以分別任選地氧化形成CO、N+(T、SO或S02，其中R3可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自纊和11"的取代基取代。12.權(quán)利要求ll的化合物，其中f表示U)任選含有1或2個(gè)N原子的芳香6-元碳環(huán)，或(ii)含有1或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的飽和6-元雜環(huán)，且其中一個(gè)或多個(gè)C或S原子可以分別任選地氧化形成C0、S0或S02，其中R3可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代。13.權(quán)利要求12的化合物，其中W表示嗎啉基、哌*基、4_氧代-哌啶基、苯基或吡啶基、其中R'可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代。14.權(quán)利要求l的化合物，選自5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-/1異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]吡唑并[3，4-/]異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-("吡啶基)吡唑并[3，4-門異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-苯基-吡唑并[3，4-/1異喹啉；5-(2-氯苯基)+(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)-吡唑并[3，4-/1異喹啉；5-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉；[1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-"異喹啉-3-基]曱醇；[l-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-基]曱醇；5-(3-吡咬基)-1-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉；3-淡-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Z]異喹啉；3-氨基甲基-1-(4-氟苯基)-5-苯基吡唑并[3，4-Zl異喹啉；4-[1-(4-氟苯基)他唑并[3，4-/1異喹啉-5-基]苯甲酸;3-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Z]異喹啉；l-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異會(huì)啉-5-腈；5-氨基甲基-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉；(U)-l-(4-氟苯基)-5-[(l-苯基乙基)氨基]吡唑并[3，4-"異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-(苯基氨基)-吡唑并[3，4-/]異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-(嗎啉-4-基)吡唑并[3，4-"異喹啉；5-(4-乙酰基哌溱-1-基)-1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-"異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基哌嗪-l-基)吡唑并[3，4-/]異喹啉；[l-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉-5-基]哌啶-4-酮；l-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-"異喹啉-5-曱酰胺；l-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-3-甲酰胺；l-(4-氟苯基)-3-[(4-甲基亞磺?；?jié)基)氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉；1-(4-氟苯基)-3-(4-甲基亞磺?；交?-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-/1異喹啉；1-(4-氟苯基)-5-(哌噪-l-基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉；l-(4-氟苯基)-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Zl異喹啉;1-(4-氟苯基)-5-苯基-3-[(4-哌啶基)氨基甲基]吡唑并[3，4-/1異喹啉；l-[4-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-5-基]哌嗪-l-基]-2-羥基乙酮；4-[1-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉-5-基]苯酚；[4-[l-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-/1異喹啉-5-基]苯基]甲醇；3-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-1-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-i1異會(huì)啉；1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基氨基)-5-(3-吡啶基)吡唑并[3，4-Z]異喹啉；5-[4-乙酰基哌。桊-l-基]-l-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-/]異會(huì)啉；和5-[4-甲基哌喚-l-基]-l-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-/]異喹啉。15.權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其包括(a)當(dāng)式I化合物中R3表示卣素時(shí)，使式IV化合物與合適的卣化劑反應(yīng)，其中W和R2的定義如權(quán)利要求1所述；或(b)當(dāng)式I化合物中113表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自r和Rh的取代基取代的芳基或雜芳基時(shí)，使其中^表示鹵素的式I化合物Ua)其中W和R'的定義如權(quán)利要求1所述，且X表示鹵素，優(yōu)選氯或溴，與式Cy'-B(OR1)2(II)的硼衍生物或式IIa的衍生物反應(yīng)，其中n表示0或1,Cy2表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rh的取代基取代的芳基或雜芳基，且其中各個(gè)Ri獨(dú)立地表示H或Cw烷基；或(c)當(dāng)式I化合物中R"表示-NRfr'時(shí)，使式Ia化合物與式HNRfR。'(III)的胺反應(yīng)；或(d)當(dāng)式I化合物中R3表示通過N原子與中心環(huán)連接的Cy2時(shí)，使式Ia化合物與相應(yīng)的環(huán)狀胺反應(yīng)；或(e)在一個(gè)或多個(gè)步驟中，將式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物。16.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。17.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防由p38介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。18.權(quán)利要求17的用途，其中由p38介導(dǎo)的疾病選自免疫，自身免疫和炎性疾病、心血管病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2誘導(dǎo)相關(guān)的過程。全文摘要式I新化合物，其中各種取代基的定義如說明書中所公開的。這些化合物可用作p38激酶抑制劑。文檔編號(hào)C07D471/04GK101312974SQ200680043851公開日2008年11月26日申請日期2006年11月23日優(yōu)先權(quán)日2005年11月25日發(fā)明者C·奧爾曼薩羅薩爾斯,M·弗吉里貝爾納多申請人:帕勞制藥股份有限公司